专利名称：从固体支撑物中药物的控制释放的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过共价接头共价结合至多种药物分子上的医学装置以及其他药理学上有用的固体支撑物，它们通过受控的β -消除反应释放药物。
背景技术：
存在过多的用于从固体支撑物中控制释放药物或医学中有用的生长因子的安排方法。例如，用包含药物并随时间的推移释放它们的聚合物包覆的支架披露于美国专利 7，229，473，代表了大量的这种方法的披露。以一种可受控的速率释放药物的装置描述于美国7，647，099中。大体上，但是，用于这些方法中的药物或生长因子非共价地被包含于聚合物基质内。
更近地，已经描述了用于共价偶联至大分子(例如聚乙二醇(PEG))的药物的控释的组合物以及方法，来增强药学特性，诸如半衰期、稳定性、溶解性、耐受性和安全性的。在一种方法中，药物部分通过永久性接头而偶联到大分子上，但是这种方法受至少两个因素限制1)接头必须在不抑制生物活性的位点附接到该药物部分上，并且2)永久性共轭物通常不能穿过细胞膜，因此，该方法仅对于细胞外药物靶标可行。在一种第二方法中，共价结合的药物-大分子共轭物采用了 PEG作为药物或前药的可释放载体。典型地，药物通过经常可利用酯酶-催化的水解作用裂解的酯键或碳酸酯键附接到载体上。例子有PEG-喜树碱、 PEG-SN38、PEG-依立替康和PEG-多烯紫杉醇。已经进行了附加的调整来适应含胺药物，由此利用可裂解的酯将PEG部分连接到一种自我牺牲型(self-1mmolating)氨基甲酸酯上。 这种技术已应用于肽和蛋白质以及柔红霉素、两性霉素、Ara-C和其他小分子。然而,在这些情况下的药物释放速率是不可预测的且难以调节的，因为酯酶活性在各物种和个体之间变化并且某些区室是缺乏酯酶的(例如，局部区、眼内区、间质区)。
在魏兹曼研究所(Weizmann Institute)的研究开发了一种系统,其中一种蛋白质或聚合物载体附接至诸如荷甲氧羰基(Fmoc)或其2-磺酸基衍生物(Fms)的接头上。这些描述于美国专利号7，585，837中。这些接头通过一种非酶的β消除机理释放药物，但是， 对释放速率的可调控制仍然是这个系统中的问题。
PCT公开W02009/158668说明了药物-大分子共轭物，其中药物是通过β消除机理释放，其中β-消除的速率是由独立于大分子自身的触发基所控制的。这解决了现有技术中遗留的未解决的问题。在‘668PCT公开中提出的释放机理已经应用于实例，其中多种药物共价但可释放地偶联至固体支撑物的表面或间隙。
本发明提供了药物-固体支撑物共轭物，其中药物以控制的速率从固体支撑物中释放。除了提供一种从固体支撑物 本身中药物可控速率的释放，该方法还提供了一种手段(means)由此在固体支撑物的表面或间隙的不同位点上偶联的药物在一种保护性聚合物 (例如PEG)存在下受到保护以免于水解。发明的披露
本发明提供了药物、生长因子、或其他生物试剂(例如病毒递送剂)与固体支撑物的共轭物，它们在生理学和医学中是有用的，这些共轭物包括允许随后药物在生理学条件下以控制的速率释放的可裂解的连接，并且提供了固体支撑物(这些固体支撑物包括可剪切的接头、合成的中间体)以及以上各项的制备方法和用途。大体上，一个接头被共价结合到该固体支撑物的多个位点，并且各个接头进而与一种合适的药物或前药偶联。然后该药物或前药在生理学PH下通过一种β-消除反应以所希望的速率释放。此外，药物在支撑物上的位点可以包含于一种与固体支撑物上的邻近位点相结合的保护性聚合物层中。
因此，一方面，本发明是针对一种组合物，该组合物具有化学式
权利要求
1.一种组合物，具有化学式
2.如权利要求1所述的组合物，其中该固体支撑物是一种支架、一种水凝胶、一种导管、一种伤口敷料、一种植入物、一种石膏、一种矫形外科装置、或一种牙科假体。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述的固体支撑物进一步地偶联至一种惰性的保护性聚合物。
4.一种固体支撑物，其偶联至多种取代基，这些取代基具有化学式
5.如权利要求4所述的固体支撑物，它是一种支架、一种水凝胶、一种导管、一种伤口敷料、一种植入物、一种石膏、一种矫形外科装置、或一种牙科假体。
6.如权利要求4所述的固体支撑物，该固体支撑物进一步包括多种偶联的惰性的保护性聚合物。
7.如权利要求6所述的固体支撑物，其中该保护性聚合物是聚乙二醇(PEG)。
8.如权利要求4所述的固体支撑物，其中该药物是一种肽、一种核酸或一种小分子。
9.如权利要求4所述的固体支撑物，其中R1和R2中的一个是CN。
10.如权利要求4所述的固体支撑物，其中R1和R2中的至少一个包括苯基或亚苯基。
11.如权利要求4所述的固体支撑物，其中R1和R2中的一个是SO2R3并且另一个是H、 烷基或苯基。
12.如权利要求4所述的固体支撑物，其中m是O。
13.一种制备如权利要求4所述的固体支撑物的方法，该方法包括使一种具有化学式 ⑶的化合物
14.
15.
16.如权利要求4所述的固体支撑物，其中R1是苯磺酰基、取代的苯磺酰基、甲磺酰基、 (R9)2N-SO2、或CN ;并且R2是H ;或R1和R2与它们所连接的CH 一起形成9-芴基。
17.如权利要求4所述的固体支撑物，其中m是O#是苯磺酰基、取代的苯磺酰基、甲磺酰基、(R9)2N-SO2、或CN ；R2是H ;—个R5是可任选取代的烷基并且另一个R5是H ;并且B 是苯基或取代的苯基；并且其中R1、R5、以及B中的一个进一步地包括一种对该固体支撑物的连接。
18.—种药物-固体支撑的共轭物，其中该药物是通过一种接头连接至该固体支撑物上的；该药物分子通过0、S、或N连接至该接头上；并且该药物在生理条件下通过一种β消除反应从该共轭物中释放。
全文摘要
本发明涉及在医学应用中有用的提供药物(例如肽、核酸以及小分子)控释的固体支撑物。这些药物通过一种键合共价偶联至该固体支撑物上，该支撑物通过控制的β消除反应释放药物或一种前药。
文档编号A01N57/00GK103025164SQ201180022343
公开日2013年4月3日 申请日期2011年5月5日 优先权日2010年5月5日
发明者G·阿什利, D·V·桑蒂 申请人:普罗林科斯有限责任公司