专利名称：自大分子共轭物的控释的制作方法
技术领域：
本发明涉及大分子载体 和药物之间的大分子共轭物，这些共轭物包含通过受控的 β-消除反应来释放药物的接头。发明背景
药物分子与大分子载体共价结合以增强药学特性，诸如半衰期、稳定性、溶解性、 耐受性和安全性。在一种方法中，药物部分通过永久性接头而偶联到大分子，但是这种方法受至少两个因素限制1)接头必须在不抑制生物活性的位点附接到该药物部分上，并且2) 永久性共轭物通常不能穿过细胞膜，因此，该方法仅对于细胞外药物靶标可行。
在一种第二方法中，共价结合的药物-大分子共轭物采用了在医药中有用的药物或生长因子的控释。例如，已经描述了针对共价偶联到聚乙二醇(PEG)的药物的控释的组合物和方法。该方法不要求细胞外药物靶标，并且连接位点优选地是抑制药物活性使其在从载体中释放之前受到一定掩蔽的连接位点。典型地，对于含醇或酚的药物，该药物通过经常可利用一种血清酯酶水解的酯键或碳酸酯键而附接到该载体上。例子有PEG-喜树碱、 PEG-SN38、PEG-依立替康和PEG-多烯紫杉醇。已经进行了调整来适应含胺药物，由此利用可裂解的酯将PEG部分连接到一种自我牺牲型(self-1mmolating)氨基甲酸酯上。这种技术已应用于肽和蛋白质以及柔红霉素、两性霉素、Ara-C和其他小分子。然而，在这些情况下的药物释放速率是不可预测的且难以调节的，因为酯酶活性在各物种和个体之间变化并且某些区室是缺乏酯酶的(例如，局部区、眼内区、间质区)。
在本文中，说明了一种允许通过速率受控的消除机理释放药物的药物共轭物体系。
魏兹曼研究所(Weizmann Institute)开发出了一种体系,其中将一种蛋白质或聚合物载体附接到接头(例如荷甲氧羰基(Fmoc)或其2-磺基衍生物(Fms))上。这些在美国专利7，585，837中进行了说明。这些接头通过非酶促β -消除机理而释放药物；然而，对释放速率的可调控制仍然是这个体系的一个问题。
PCT公布W02009/158668说明了与大分子共轭的可释放的药物共轭物，其中β -消除的速率是由独立于该大分子自身的触发基所控制。这解决了现有技术中遗留的未解决的问题。‘668PCT公布提供了最直接地可适用于碱性含胺药物的接头，因为这些接头经由氨基甲酸酯键或硫代氨基甲酸酯键而附接到药物上。因此，存在着一种对于新的可裂解接头的未满足的需求，这些接头对于允许含醇、含酚、含硫醇、含苯硫酚及某些含氮的药物与大分子载体的共轭并且允许这些药物随后在生理条件下以受控速率释放。值得注意的是，超过50%的分子量为1200以下的FDA批准药物具有伯或仲脂肪族羟基、酚或硫醇的基团，并且约8%包含磺酰胺、吡咯或吲哚氮(参见DrugBank)。本发明通过提供经由N-氧甲基、N-(杂环氨基)甲基和N-硫代甲基氨基甲酸酯而连接的药物-大分子共轭物而满足了这一需要，这些共轭物通过消除而以受控的速率可裂解，以提供游离药物。此外，本文所述的接头在不依赖于生理酶的活性或存在的情况下释放游离药物分子。
虽然简单的N-烷氧基甲基、N-酰氧基甲基和N-硫代甲基氨基甲酸酯此前已作为前药而报道[参见例如Majumdar和Sloan描述的N-酰氧基甲基氨基甲酸酯,Bioorg. Med. Chem. Lett.[生物有机化学与医药化学通迅](2007) 17 =1447-1450]或作为纺织品的改性剂[参见例如美国专利4，539，008,4, 200, 564 ;和3，758，554]，但这样的化合物不具有通过速率受控的消除来释放游离药物分子的能力。发明概述
本发明提供了药物与大分子载体的共轭物，该共轭物包含允许随后在生理条件下以受控速率释放药物的可裂解的接头、连同可裂解的接头、包含可裂解的接头的接头-药物分子、包含可裂解的接头的大分子载体，连同上述各项的制备方法和用途。
总体上，本发明涉及一种下式的化合物
权利要求
1.一种下式的化合物
2.如权利要求1所述的化合物,其中R1和R2之一是CN。
3.如权利要求1所述的化合物,其中R1和R2中的至少一个包含苯基或亚苯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2之一是SO2R3,并且另一个是H、烷基或苯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中m是O。
6.如权利要求1所述的化合物，该化合物为具有下式的一种药物共轭物
7.如权利要求6所述的药物共轭物，其中该大分子是聚乙二醇(PEG)。
8.如权利要求6所述的药物共轭物，其中该药物是一种肽、核酸或小分子。
9.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有下式
10.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有下式
11.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有下式
12.—种制备如权利要求6所述的式(I)化合物的方法，该方法包括使下式的化合物
13.—种制备如权利要求10所述的式(III)化合物的方法，该方法包括使下式的化合
14.一种制备如权利要求6所述的式(I)化合物的方法，该方法包括使下式的化合物
15.—种制备如权利要求11所述的式(IV)化合物的方法，该方法包括使下式的化合物
16.如权利要求1所述的化合物，其中Z是一种SN-38分子的残基。
17.一种式(XX)的化合物
18.如权利要求17所述的化合物，其中m是O。
19.如权利要求17所述的化合物，其中m是O是苯磺酰基、取代的苯磺酰基、甲磺酰基、(R9)2N-SO2或CN, R2是H ;—个R5是N3(CH2)5,并且另一个R5是H ;并且B是苯基或取代的苯基。
20.如权利要求17所述的化合物，其中m是O是苯磺酰基、取代的苯磺酰基、甲磺酰基、R2N-SO2或CN ;R2是H ;—个R5是任选取代的烷基，而另一个R5是H ;并且B是苯基或取代的苯基，并且其中R1、R5和B之一进一步包含一种与大分子的连接。
21.一种药物-大分子共轭物，其中该药物是通过一个接头连接至该大分子的；该药物分子通过O、S或非碱性N附接到该接头上；并且该药物通过β -消除反应在生理条件下被从该共轭物释放。
全文摘要
本发明涉及包含通过速率受控的β-消除来释放药物或前药的接头的大分子载体和药物的共轭物以及制备和使用该共轭物的方法。
文档编号A01N57/00GK103025165SQ201180022347
公开日2013年4月3日 申请日期2011年5月5日 优先权日2010年5月5日
发明者G·阿什利, D·V·桑蒂 申请人:普罗林科斯有限责任公司