专利名称：化合物及其治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及药物化学领域，具体地，本发明提供了可以抑制磷酸核糖转移酶(Nampt)的化合物。本发明也提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组组合物、以及应用这些化合物治疗疾病的方法，尤其是对抑制Nampt敏感的癌症、系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、以及这些疾病的其它并发症。
背景技术：
磷酸核糖转移酶(Nampt ;也称内脂素和B细胞前体克隆增强因子I (PBEF))催化烟酰胺(NaM) 5-磷酸核糖-I-焦磷酸缩合成烟酰胺单核苷酸。这是细胞制备烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的生物合成途径中的第一步也是限速步骤。NAD+有许多重要的细胞生物学功能，通常，在代谢途径中作为一种关键的辅酶，此时其在氧化形式(MD+)和还原形式(NADH)间不断转换。最近研究表明NAD+参与维护基因组完整性、应激反应、Ca2+信号，其中其被包括聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)、去乙酰化酶和 cADP-核糖合成酶的酶类消耗(综述见 Belenky, P. et al. , NAD+ metabolism in healthand disease. Trends Biochem. Sci. 32，12-19(2007) ·)作为氧化还原反应中的一种关键辅酶，NAD+是糖酵解和柠檬酸循环的必须组分，其可以在其中接受循环途径中产生的高能量电子，然后以NADH的形式将电子转移到电子传递链。NADH介导的高能量电子供应是驱动氧化磷酸化的动力，需氧细胞通过这个途径产生多数ATP。因此，细胞中含有足够量NAD+对维持细胞中适当的ATP水平有关键作用。可以理解为，通过Nampt抑制剂降低细胞内NAD+水平可以导致ATP的消耗，最终导致细胞死亡。据此，Nampt抑制剂被开发为治疗癌症的化疗药物也许并不奇怪。事实上，目前有两种Nampt抑制剂处于临床试验阶段用于癌症治疗(Holen，K. et al. Thepharmacokinetics,toxicities, and biologic effects of FK866, a nicotinamideadenine dinucleotide biosynthesis inhibitor. Invest. New Drugs. 26, 45-51(2008)
;Hovstadius, P. et al.A Phase I study of CHS 828in patients with solid tumormalignancy. Clin. Cancer Res.8,2843-2850(2002);Ravaud, A. et al. , Phase I studyand pharmacokinetic of CHS—828, a guanidino—containing compound, administeredorally as a single dose every 3 weeks in solid tumours:an ECSG/E0RTC study.Eur. J. Cancer. 41，702-707(2005);and von Heideman, A. et al. Safety and efficacy ofNADdepleting cancer drugs:results of a phase I clinical trial of CHS 828 andoverview of published data. Cancer Chemother. Pharmacol. (2009)Sept. 30[Epub aheadof print]).因此，显然需要抑制Nampt的化合物，其不仅可以用于治疗癌症，也可以用于治疗系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其他并发症。发明概述本发明提供了抑制Nampt活性的化合物。这些化合物可以用于治疗癌症、系统性和慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖症、T细胞介导的自身免疫疾病、局部贫血、及这些疾病的其它并发症。确切地，本发明提供了符合通式I的化合物及其药物学上可接受的盐及溶剂化物；其中Y，Y1, Y2,和Ztl如下所述。
权利要求
1.一种基于通式I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
2.权利要求I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ia，其中
3.权利要求I或2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ial，其中
4.权利要求I或2的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ia2，其中
5.权利要求I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ib，其中
6.权利要求I或5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ibl，其中
7.权利要求I或5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ib2，其中
8.权利要求I或5的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ib3，其中
9.权利要求I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ic，其中
10.权利要求I的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Id，其中
11.一种基于通式II的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中 通式II Z是H、卤素、Ci_5烷基、硝基、氰基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三卤代甲基、C-羧基、O-竣基、横酸胺基、氣基、轻基、疏基、烧硫基、横酸基或亚横酸基，其中Cu烧基、C1^烧氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基以及烷硫基各自任选独立的被杂环基、环烷基或氨基取代；或者 Z是碳环、环烷基、环烯基、杂环、杂环酰基、芳基、杂芳基、碳环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或芳基炔基，其中任何前述基团任选的被烧基、亚经基、稀基、亚稀基、块基、亚块基、碳环、环烧基、环稀基、杂环、芳基、杂芳基、齒素、氢、羟基、烷氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳基炔基、齒代烷基、醛基、硫代羰基、杂环酰基、O-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基盐、羧基烷基、羧基亚烯基、羧基烷基盐、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷酰基、氨基、氨基烷基、硝基、C-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基硫代羰基、羟氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰酰基、异氰酰基、硫代氰酰基、异硫代氰酰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、磺酰胺基羰基、烷酰基氨基磺酰基、三卤代甲基磺酰基或三卤代甲基磺酰胺基至少取代一次、 Y是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中任何环碳任选独立的被卤素、CV5烷基、硝基、氰基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、羟基、疏基、烧硫基、横酸基或亚横酸基取代； Y1是二价碳环、二价杂环、二价苯基或二价杂芳基，其中任何环原子任选独立的被卤素、CV5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、Cu烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基横酸基、轻基、疏基、烧硫基、横酸基或亚横酸基取代，或 Y1 是 C2_8 亚经基或 C2_8 亚稀基、任选的被-O-、-S-、-S (=0) -、-S (=0) 2_、-OC (=0)N (R) -、-N (R) C (=0) O-、-C (=0) N(R)-, -N (R) C (=0) -、-N (R) C (=0) N(R)-, -N (R) -、-C (=0) -、-OC(=0) -、-C (=0) O-、-OS (=0) 2N (R) -、-N (R) S (=0) 20_、-SC (=0) -、-C (=0) S-、-OC (=S) N (R) -、-N (R)C (=S) O-、-C (=S) N (R)-、-N (R) C (=S)-, -N (R) C (=S) N (R)-、-C (=S)-, -OC (=S)-, -C (=S)O-、-S (=0) 2N (R) -、-N (R) S (=0) 2_、-S (=0) 2N (R) C (=0)或-C (=0) N (R) S (=0) 2_ 打断一、二或三次Y2 是-0CH2-、-SCH2-, -N(R) CH2-, -N (R) C (=0)-、-C(=0)N(R)-、-S(=0)2CH2-、-S (=0)CH2-, -CH2O-, -CH2CH2O' -CH2S' -CH2N(R)' -CH2S (=0)2_、-CH2S (=0)-、-C (=0)O-、-OC (=0) -、-SO2N (R) -、-N (R) S02-、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、-O-C^4 亚经基 _N (R)C(=0) -、-O-Cn 亚经基 _C(=0)N(R) -、-N(R) C(=0) -C^4 亚经基 _0-、-C(=0)N(R) -C^4 亚经基-O-、-Q_4 亚经基-S (=0) 2_、_〇卜4 亚经基-S (=0) -、_S (=0) 2-(V4 亚经基-、-s (=0) -C^4 亚经基-、-Ch 亚经基-SO2N (R)-、-。卜4 亚经基-N (R) SO2-、-SO2N (R) -C^4 亚经基 _、_N (R) SO2-C^4 亚经基_、_(V4亚经基-O-Ch亚经基-、-O-Ch亚经基-、-Ch亚经基-O-、-S-Ch亚经基-、-Ch亚经基_S_、-Ch亚经基-S-Ch亚经基_、_N (R) -C^4亚经基-、-Ch亚经基-N (R)亚经基 _N (R) -C^4 亚经基 _、-C^4 亚经基 _C (=0) -O-Cn 亚经基 _、亚经基-0-C (=0) -C^4亚烃基 _、-C1^4 亚烃基-C (=0) -N (R) -C1^4 亚烃基 _、-Ch 亚烃基-N (R) -C (=0) -C1^4 亚烃基 _、_C (=0) -N (R) -C^4 亚经基-SO2N (R)-或-N (R) -C (=0) -C^4 亚经基-SO2N (R)-; 其中当定义Y1时，R是氢、齒素、C1^4烷基、Cy烯基或Cy炔基； 其中定义Y2时，R是氢、齒素、CV5烷基、Cu烯基、Cu炔基，或是与Y3的碳原子形成一个五或六元环杂环的亚甲基或亚乙基； Y3是芳基或杂芳基，其中任何环碳任选独立的被卤素、CV5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基、或亚磺酰基取代，其中Cu烷基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代； 任何亚烃基或亚烯基任选独立的被Q_4烷基、卤素、C1^4卤代烷基或C3或C4环烷基取代；并且其中附带条件是化合物不为 I-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[3-(3-甲基苯氧基)丙基]脲； I-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-3_[ (6-甲氧基卩比卩定-3-基)甲基]服； 3_(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(卩比啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸乙酯； 4-({4-[(3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丁酸； 3-苯基-4- ({4-[ (3- {[(卩比唳-3-基甲基)氨基甲酸基]氨基}节基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸； 3-(4-氯-3-氟苯基)-4- [ (4- {[3- {[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基} _5_ (三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸； 3-苯基-4-[(4-{[3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)磺酰基]丁酸； 3_(吡啶-3-基)-4-({4-[(3-{[(卩比啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)丁酸；或 4-({4-[(4_氟-3-{[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氧基]苯基}磺酰基)_3_(卩比唳-3-基)丁酸。
12.权利要求11的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ila，其中
13.权利要求11或12的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ilal，其中
14.权利要求11-13任何一个的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIa3，其中
15.权利要求11或12的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIa2，其中
16.权利要求11、12或15的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIa4，其中
17.权利要求11的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ilb，其中
18.权利要求11或17的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ilbl，其中
19.权利要求11、17或18的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIb4，其中 通式IIb4 Z如上述式II所定义； 任何亚甲基任选独立的被CV4烧基、齒素、C^4齒代烧基、或C3或C4环烧基取代； R1，如果出现一次或多次，独立的选自卤素、CV5烷基、硝基、氰基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、三齒代甲基、C-羧基、O-羧基、磺酰胺基、氨基、氨基烷基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基和亚磺酰基，其中Ci_5烷基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基、氨基烷基和烧硫基各自任选的被杂环基、环烧基或氣基取代； R3和R4各自独立的是H或CV4烷基，或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基或环丁基环；并且 R6和R7如上述式IIb所定义。
20.权利要求11或17的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIb2，其中通式IIb2 Z和Y3如上述式II所定义； 任何亚甲基任选独立的被CV4烧基、齒素、C^4齒代烧基、或C3或C4环烧基取代； R2是H、C1^5烷基、CV5烯基或C^5炔基；并且 R6和R7如上述式IIb所定义。
21.权利要求11、17或20的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIb5，其中
22.权利要求11或17的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIb3，其中
23.权利要求11、17或22的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIb6，其中
24.权利要求11或17的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIb7，其中
25.权利要求11的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式He，其中
26.权利要求11或25的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIcl，其中
27.权利要求11的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ild，其
28.权利要求11或27的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Ildl，其中
29.一种基于通式III的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
30.权利要求29的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Illa，其中
31.权利要求29或30的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Illal，其中
32.权利要求29-31任何一个的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIa3，其中
33.权利要求29-32任何一个的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIa5，其中
34.权利要求29或30的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIa2，其中
35.权利要求29、30或34任何一个的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIa4，其中
36.权利要求29、30、34或35任何一个的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIa6，其中
37.权利要求29的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Illb，其中
38.权利要求29或37的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Illbl，其中
39.权利要求29、37或38的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIb4，其中
40.权利要求29、38或39任何一个的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIb7，
41.权利要求29或37的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIb2，其中
42.权利要求29、37或41的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIb5，其中
43.权利要求29、37、41或42的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIb8，其中
44.权利要求29或37的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIb3，其中
45.权利要求29、37或44的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIb6，其中
46.权利要求29、37、44或45的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIb9，其中
47.权利要求29或37的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IllblO，其中
48.权利要求29或37的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式Illbll，其中
49.权利要求29或37的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IIIc，其中
50.一种基于通式IV的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中
51.权利要求50的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVa，其中
52.权利要求50或51的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVal，其中
53.权利要求50-52任何一个的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVa3，其中
54.权利要求50-53任何一个的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVa5，其中
55.权利要求50或51的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVa2，其中
56.权利要求50、51或55的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVa4，其中
57.权利要求50、51、55或56的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVa6，其中
58.权利要求50的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVb，其中
59.权利要求50或58的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVbl，其中
60.权利要求50、58或59的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVb3，其中
61.权利要求50或58-60任何一个的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVb5，其中
62.权利要求50或58的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVb2，其中
63.权利要求50、58或62的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVb4，其中
64.权利要求50、58、62或63的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVb6，其中
65.权利要求50或58的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVb7，其中
66.权利要求50或58的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVb8，其中
67.权利要求50或58的化合物及其药学可接受盐和溶剂合物，其中结构是基于通式IVc，其中
68.权利要求1、11、29和50任何一个的化合物，其中Y是苯基。
69.权利要求1、11、29和50任何一个的化合物，其中Y是2-吡啶基。
70.权利要求I、11和29-67任何一个的化合物，其中Y是3-吡啶基。
71.权利要求I、11和29-67任何一个的化合物，其中Y是4-吡啶基。
72.权利要求1、11、29、50和68-71任何一个的化合物，其中Y没有被取代或是被权利要求I所定义的Y取代一、二、三或四次。
73.权利要求1、11、29、50和68-72任何一个的化合物，其中Y的任何取代基是卤素(例如氟)、甲基、硝基、氰基、三卤代甲基、甲氧基、胺基、羟基、或巯基。
74.权利要求1、11、29-67和70任何一个的化合物，其中Y是未取代的3-吡啶基或是4号位被NH2取代的3-吡啶基。
75.权利要求29-67和70-74任何一个的化合物，其中q是O。
76.权利要求29-67和70-74任何一个的化合物，其中q是I。
77.权利要求29-67和70-74任何一个的化合物，其中q是2。
78.权利要求29-67、70-74、76和77任何一个的化合物，其中q区域的任何亚甲基任选的被氟或甲基取代。
79.权利要求29-67、70-74、76和77任何一个的化合物，其中q区域的任何亚甲基是完全饱和的。
80.权利要求29、37-50、58-67和70-79任何一个的化合物，其中P是O。
81.权利要求29、37-50、58-67和70-79任何一个的化合物，其中P是I。
82.权利要求29、37-50、58-67和70-79任何一个的化合物，其中P是2。
83.权利要求29、37-50、58-67、70-79、81和82任何一个的化合物，其中P区域的任何亚甲基任选的被氟或甲基取代。
84.权利要求29、37-50、58-67、70-79、81和82任何一个的化合物，其中P区域的任何亚甲基是完全饱和的。
85.权利要求I、11、29、50和68-84任何一个的化合物，其中考虑到Y1的目的，R是氢。
86.权利要求1、9-11、25-29、50和68-84任何一个的化合物，其中Y1是二价碳环、二价杂环、二价苯基或二价杂芳基，其中任何环碳原子任选独立的被卤素、Cu烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基或亚磺酰基取代。
87.权利要求1、9-11、25-29、50和68-86任何一个的化合物，其中Y1是二价环己基、二价哌啶基、二价苯基、二价吡啶基、二价嘧啶基、二价苯硫基、和二价三唑基，其中任何环碳进一步任选独立的被卤素、C1^5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、磺酰胺基、氣基、氣基横酸基、轻基、疏基、烧硫基、横酸基或亚横酸基取代。
88.权利要求5-8、17-24、37-49、58-67和70-84中任一个的化合物，其中R6不存在，或存在一、二、三或四次。
89.权利要求5-8、17-24、37-49、58-67、70-84和88中任何一个的化合物，其中R6不存在，或是氟、甲基或三氟甲基。
90.权利要求5-8、17-24、37-49、58-67、70-84、88和89中任何一个的化合物，其中R6不存在。
91.权利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84和88-90中任何一个的化合物，其中只有S是氮。
92.权利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84和88-90中任何一个的化合物，其中只有T是氮。
93.权利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84和88-90中任何一个的化合物，其中只有U是氮。
94.权利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84和88-90中任何一个的化合物，其中只有V是氮。
95.权利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84和88-90中任何一个的化合物，其中S、T、U和V中至少有两个是氮。
96.权利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84、88-90和95中任何一个的化合物，其中T和V是氮。
97.权利要求5、17、37、47-49、58、65-67、70-84、88-90和95中任何一个的化合物，其中S和U是氣。
98.权利要求2-4、12-16、30-36、51-57和70-84中任何一个的化合物，其中η是4、5或6。
99.权利要求2-4、12-16、30-36、51-57、70-84和98中任何一个的化合物，其中η是4。
100.权利要求2-4、12-16、30-36、51-57、70-84和98中任何一个的化合物，其中η是5。
101.权利要求2-4、12-16、30-36、51-57、70-84和98中任何一个的化合物，其中η是6。
102.权利要求2-4、12-16、30-36、51-57、70-84和98-101中任何一个的化合物，其中η区域的任何亚甲基任选的被氟或甲基取代。
103.权利要求2-4、12-16、30-36、51-57、70-84和98-101中任何一个的化合物，其中η区域的任何亚甲基都是完全饱和的。
104.权利要求29、37-50、58-67、70-84和88-97中任何一个的化合物，其中ο是O。
105.权利要求29、37-50、58-67和70-97中任何一个的化合物，其中ο是I。
106.权利要求29、37-50、58-67和70-97中任何一个的化合物，其中ο是2。
107.权利要求29、37-50、58-67、70-97、105和106中任何一个的化合物，其中ο区域的任何亚甲基任选的被氟或甲基取代。
108.权利要求29、37-50、58-67、70-97、105和106中任何一个的化合物，其中ο区域的任何亚甲基都是完全饱和的。
109.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中 Y2 是-0CH2-、-SCH2-, -N(R) CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R)-、-SO2N(R)-、-N(R) SO2-、-C^4 亚经基-SO2N (R) -、-C^4 亚经基 _N (R) SO2-、-SO2N (R) -C^4 亚经基 _、_N (R)SO2-Ch亚经基_、-Cu亚经基-O-Ch亚经基-、-O-C^4亚经基_、-C^4亚经基_0_、-S-C^4亚经基_、-Cp4亚经基-S-、-(V4亚经基-S-Cp4亚经基-、-N (R) -C^4亚经基_、-C^4亚经基-N(R)-或-CV4亚烃基-N(R)-C^4亚烃基_，其中R是H、卤素、C1^5烷基、C1^烯基或C1^块基。
110.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中 Y2 是-S (=0)2CH2-、-S (=0) CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2N(R) -、-CH2S (=0)2_、-CH2S (=0) -、-C (=0) 0-、-OC (=0) -、-SO2N (R) -、-N (R) SO2-、_0_。卜4 亚经基-N (R) C (=0) -、-C^4 亚经基 _S (=0) 2_、-C^4 亚经基 _S (=0) -、-S (=0) 2-0^4 亚经基 _、_S (=0) -C^4 亚经基 _、-C^4 亚经基-SO2N (R) -、-Ch 亚经基-N (R) SO2-、-SO2N (R) -C^4 亚经基 _、_N (R) SO2-C^4 亚经基 _、_(ν4 亚经基-O-Cp4亚经基-、-O-Cn亚经基_、-C1^亚经基-O-、-Cp4亚经基-S-、-C1^亚经基-S-Cn亚烃基-、-CV4亚烃基-N (R) ->-C1^4亚烃基-N (R) -C1^4亚烃基-，-C1^4亚烃基-C (=0) -O-C1^4亚经基-、-(V4亚经基-0-C (=0) -C^4亚经基亚经基-C (=0) -N (R) -C^4亚经基_或-。卜4亚烃基-N(R) -C (=0) -Ch亚烃基_，其中R是H、卤素、C1^5烷基、C1^5烯基或C^5炔基。
111.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中1是-3012-。
112.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-N(R) CH2-，其中R是H、卤素、C1^5烷基、Cu烯基或C^5炔基。
113.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-N(R) C (=0) _，其中R是H、卤素、CV5烷基、Ci_5烯基或Ci_5炔基。
114.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-C (=0) N(R)-，其中R是H、卤素、CV5烷基、Cu烯基或Cu炔基。
115.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中 1是-3(=0)2012-。
116.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中 Y2 是-S (=0) CH2-。
117.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中1是-0^_。
118.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-CH2N(R) _，其中R是H、卤素、C1^5烷基、C1^5烯基或C^5炔基。
119.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中1是-0^(=0)2_。
120.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中 Y2 是-CH2S (=0)-。
121.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-C(=0)0-。
122.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-OC(=0)-。
123.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-N(R) SO2-，其中R是H、卤素、C1^5烷基、Cu烯基或CV5炔基。
124.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是亚乙基。
125.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是亚丙基。
126.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是亚正丁基。
127.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-O-C^4亚烃基-N(R) C (=0) _，其中R是H、卤素、Cu烷基、C^5烯基或k炔基。
128.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-O-C^4亚烃基-C (=0) N(R)-，其中R是素、C1^5烷基、C1^5烯基或k炔基。
129.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-N(R) C (=0) -C1^4亚烃基-0-，其中R是H、卤素、Cu烷基、C^5烯基或k炔基。
130.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-C (=0) N (R) -C1^4亚烃基-0-，其中R是H、卤素、C1^5烷基、C1^5烯基或k炔基。
131.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-Cp4亚经基-S (=0) 2-。
132.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-Cp4亚经基-S (=0) -ο
133.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-S (=0) 2-cv4亚经基-。
134.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-S (=0) -C^4亚经基-。
135.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-CV4亚烃基-SO2N(R) _，其中R是H、卤素、C1^5烷基、C^5烯基或C^5炔基。
136.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-Ch亚烃基-N(R) SO2-，其中R是H、卤素、C1^5烷基、C1^5烯基或C1^5炔基。
137.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-SO2N(R) -CV4亚烃基_，其中R是H、卤素、C1^5烷基、C^5烯基或C^5炔基。
138.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-N(R) SO2-CV4亚烃基_，其中R是H、卤素、C1^5烷基、CV5烯基或CV5炔基。
139.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-Cp4亚经基-O-Cp4亚经基-。
140.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-O-CV4亚烃基_。
141.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-(V4亚烃基-O-。
142.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-S-Cp4亚经基-。
143.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-Cp4亚经基-S-。
144.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-Cp4亚经基-S-Cp4亚经基-。
145.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-N(R) -C1^4亚烃基_，其中R是H、卤素、CV5烷基、Cu烯基或Cu炔基。
146.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-CV4亚烃基-N(R)-，其中R是H、卤素、CV5烷基、Cu烯基或Cu炔基。
147.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-CV4亚烃基-N(R) -CV4亚烃基_，其中R是H、卤素、C1^5烷基、CV5烯基或CV5块基。
148.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-Cp4亚经基-C(=0) -O-Cp4亚经基-。
149.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-Cp4亚经基-0-C(=0) -(V4亚经基-。
150.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-C^4亚烃基-C (=0) -N(R) -CV4亚烃基_，其中R是H、卤素、Cu烷基、Q_5烯基或q_5炔基。
151.权利要求1、2、5、11、12、17、24、29、30、37、49-51、58 和 67-108 中任何一个的化合物，其中Y2是-C^4亚烃基-N(R) -C (=0) -CV4亚烃基_，其中R是H、卤素、Cu烷基、Q_5烯基或q_5炔基。
152.权利要求1、11、29、50和68-151中任何一个的化合物，其中考虑到Y2的目的，R是氢。
153.权利要求4、7、10、15、16、20、21、27、28、34-36、41-43、48、55-57、62-64、66 和70-108中任何一个的化合物，其中R2是氢或环丙基。
154.权利要求4、7、10、15、16、20、21、27、28、34-36、41-43、48、55-57、62-64、66、70-108和153中任何一个的化合物，其中R2是氢。
155.权利要求6、9、18、19、25、26、31-33、38-40、43、46、47、49、52-54、59-61、65 和70-108中任何一个的化合物，其中R3和R4都是氢或都是氟。
156.权利要求6、9、18、19、25、26、31-33、38-40、43、46、47、49、52-54、59-61、65、70-108和155中任何一个的化合物，其中R3和R4都是氢。
157.权利要求8、22、23、29-46和70-108中任何一个的化合物，其中u是O。
158.权利要求8、22、23、29-46和70-108中任何一个的化合物，其中u是I。
159.权利要求8、22、23、29-46和70-108中任何一个的化合物，其中u是I并且u区域的任何亚甲基被氟或甲基取代。
160.权利要求8、22、23、29-46和70-108中任何一个的化合物，其中u是I并且u区域的任何亚甲基是完全饱和的。
161.权利要求11-13、15、17、18、20、22、25、27、29-31、34、37、38、41、44、50-52、55、58、59,62和68-160中任何一个的化合物，其中Y3是苯基、吡啶基、嘧啶基、二价苯基、二价吡啶基或二价嘧啶基，其中任何环碳任选独立的被取代并且在二价环情况下，进一步任选独立的被卤素、C1^5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氣基、氣基横酸基、轻基、疏基、烧硫基、横酸基或亚横酸基取代，其中CV5烧基、C1^烧氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代。
162.权利要求11、12、15、17、20、27和68-160中任何一个的化合物，其中Z和/或Y3的任何取代基被挑选出来的结果是Y3是缺电子芳基或杂芳基环。
163.权利要求16、21、28和68-160中任何一个的化合物，其中Z和/或R1被挑选出来的结果是苯环是缺电子的。
164.权利要求29、30、34、37、41、50、51、55、58、62和68-160中任何一个的化合物，其中Y4不存在并且Y3的任何取代基被挑选出来的结果是Y3是缺电子的。
165.权利要求29-32、34、35、38、39、41、42、44、45、50-53、55、56、58-60、62、63 和68-164中任何一个的化合物，其中Y4任选存在，当存在是芳基、杂芳基、碳环或杂环时，其中任何环碳原子任选独立的被卤素、Cm烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、Cm烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基所取代，其中CV5烷基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代
166.权利要求29-32、34、35、38、39、41、42、44、45、50-53、55、56、58-60、62、63、68-164和165中任何一个的化合物，其中Y4存在。
167.权利要求29-32、34、35、38、39、41、42、44、45、50-53、55、56、58-60、62、63 和68-164中任何一个的化合物，其中Y4是选自苯基、吗啉代基、哌嗪基、恶二唑基、二唑基、吡咯烷基、噻吩基(硫代苯基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(furanyl)、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、咕吨基、苯酚黄嘌呤基、吡咯基、2H-吡咯基、吡咯啉、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、beta-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、邻二氮杂菲基、吩嗪基、异噻唑基、噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋吖基、吩恶嗪基、1，4- 二氢喹喔啉-2，3- 二酮、7-氨基-异香豆素、吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基、1，2_苯并异恶唑_3_基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、2-氧代苯并咪唑基、三嗪、二氧六环基、二噻烷基、硫代吗啉基、三噻烷基、环丁基、环己基、环庚基、环辛基和环己烯基的基团，其中每个基团的任何环原子任选独立的被卤素、CV5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氣基横酸基、轻基、疏基、烧硫基、横酸基、亚横酸基所取代，其中Cu烧基、C1^烧氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代。
168.权利要求29-32、34、35、38、39、41、42、44、45、50-53、55、56、58-60、62、63 和68-164中任何一个的化合物，其中Y4是选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌嗪基、恶二唑基、恶唑基、吡咯烷基、咪唑基和哌啶基的基团，其中每个基团的任何环原子任选独立的被卤素、C1^5烷基、硝基、氰基、三卤代甲基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、磺酰胺基、氨基、氨基磺酰基、羟基、巯基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰基所取代，其中CV5烷基、C1^5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基和烷硫基各自任选的被杂环基、环烷基或氨基取代。
169.权利要求29-32、34、35、38、39、41、42、44、45、50-53、55、56、58-60、62、63 和68-164中任何一个的化合物，其中Y4是选自如下的基团
170.权利要求14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45-49、53-57、60、61、63-67、70-160、163和165-169中任何一个的化合物，其中R1不存在或存在一、二、三或四次。
171.权利要求36、43、48、57、65、70-160、163和165-169中的化合物，其中1 1存在五次。
172.权利要求14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45-49、53、54、56、60、61、63、65、67、70-160、163和165-170中任何一个的化合物，其中R1是吸电子基团。
173.权利要求14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45-49、53、54、56、60、61、63、65、67、70-160、163和165-172中任何一个的化合物，其中R1是卤素、三卤代甲基、硝基、氰基、C-羧基、O-羧基、C-酰胺基和N-酰胺基。
174.权利要求35、42、56、63、70-160、163和165-170中任何一个的化合物，其中Y4不存在，R1存在两次或三次且R1的每个实例是吸电子基团。
175.权利要求14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45-49、53、54、56、60、61、63、65、67、70-160、163和 165-170 中任何一个的化合物，R1 选自 C^5 烷基、C1^ 烧氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、胺基、氨基烷基或烷硫基，各自进一步被杂环基、环烷基或氨基取代。
176.权利要求33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70-170、172 和 173 中任何一个的化合物，其中R5不存在或存在一、二、三、四或五次。
177.权利要求33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70-170、172、173 和 176 中任何一个的化合物，其中R5选自Cu烷基、CV5烷氧基、C-酰胺基、N-酰胺基、胺基、氨基烷基或烷硫基，各自进一步被杂环基、环烧基或氣基取代。
178.权利要求14、16、19、21、23、24、26、28、32、33、35、36、39、40、42、43、45-49、53、54、56、60、61、63、65、67、70-160、163和165-169中任何一个的化合物，其中R1是选自如下的基团
179.权利要求33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70-170、172 和 173 中任何一个的化合物，其中R5是选自如下的基团
180.权利要求33、40、43、46、47、49、54、61、65、67、70-170、172、173 和175-178中任何一个的化合物，其中Rl和/或R5存在并位于如下所示
181.权利要求1-10和68-160中任何一个的化合物，其中Ztl是碳环、环烷基、环烯基、杂环、杂环酰基、芳基、杂芳基、碳环烷基、杂环烷基、芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基或芳基炔基，其中任何前述基团被烷基、亚烃基、烯基、亚烯基、炔基、亚块基、碳环、环烧基、环稀基、杂环、芳基、杂芳基、齒素、氢!、轻基、烧氧基、块氧基、环烧氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳基炔基、齒代烷基、醛基、硫代羰基、杂环酰基、O-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基盐、羧基烷基、羧基亚烯基、羧基烷基盐、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷酰基、氨基、氨基烷基、硝基、C-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基硫代羰基、羟氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰酰基、异氰酰基、硫代氰酰基、异硫代氰酰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、磺酰胺基羰基、烷酰基氨基磺酰基、三齒代甲基磺酰基或三齒代甲基磺酰胺基至少取代一次
182.权利要求1-10和68-160中任何一个的化合物，其中Ztl是选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环和任选取代的杂环。
183.权利要求1-10和68-160中任何一个的化合物，其中Ztl是任选独立的被任选取代的烷基取代一次或多次的芳基、N-酰胺基、任选取代的碳环、任选取代的碳环氨基、任选取代的杂环、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环氨基、任选取代的杂环酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、卤素、氢、羟基、任选取代的羟基烷基、任选取代的的卤代烷氧基、任选取代的烷氧基、任选取代的氨基烷氧基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的齒代烷基、任选取代的氨基、任选取代的氨基烷基、硝基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、氰基或任选取代的磺酰胺基。
184.权利要求1-10和68-160中任何一个的化合物，其中Ztl是被第二芳基取代的第一芳基，其中第一芳基和第二芳基各自任选独立的被烷基、N-酰胺基、任选取代的碳环、碳环氨基、任选取代的杂环、杂环烷基、杂环氨基、杂环酰基、齒素、氢、羟基、羟基烷基、齒代烷氧基、烧氧基、氣基烧氧基、杂环烧氧基、齒代烧基、任选取代的氣基、氣基烧基、硝基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、氰基或磺酰胺基取代一次或多次。在一些这样的实施例中，第一芳基是苯基。在一些这样的实施方式中，第二芳基是苯基。在一些这样的实施方式中，第一芳基和第二芳基都是苯基。
185.权利要求1-10和68-160中任何一个的化合物，其中Ztl是任选取代的苯基、任选取代的2-吡啶基、任选取代的3-吡啶基、任选取代的4-吡啶基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡嗪、任选取代的吡唑、任选取代的噻吩、任选取代的邻二苯基、任选取代的I-萘基、任选取代的2-萘基、任选取代的喹唑啉、任选取代的苯并噻二嗪、任选取代的吲哚和任选取代的吡啶并嘧啶。
186.权利要求11-28和68-163中任何一个的化合物，其中Z是氢、烷基、N-酰胺基、任选取代的碳环、碳环氨基、任选取代的杂环、杂环烷基、杂环氨基、杂环酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、齒素、氧、轻基、轻基烧基、齒代烧氧基、烧氧基、氣基烧氧基、杂环烧氧基、齒代烷基、任选取代的氨基、氨基烷基、硝基、任选取代的C-酰胺基、任选取代的N-酰胺基、氰基或磺酰胺基。
187.权利要求11-28和68-163中任何一个的化合物，其中Z是氢、任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶、任选取代的吡唑、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉、任选取代的哌嗪、任选取代的噻吩、任选取代的咪唑、任选取代的恶二唑、任选取代的恶唑、任选取代的异恶唑、任选取代的环己基、任选取代的环己基氨基、任选取代的哌啶基氨基或任选取代的吡咯烷。
188.权利要求29-67中任何一个的化合物，其中Y是未取代的3_吡啶基且q是I。
189.权利要求29、37-50和58-67中任何一个的化合物，其中Y是未取代的3-吡啶基、q是I且P是O。
190.权利要求29、37-50和58-67中任何一个的化合物，其中Y是未取代的3-吡啶基、q是l、p是O且ο是O。
191.权利要求29、37-50和58-67中任何一个的化合物，其中Y是未取代的3-吡啶基、q是l、p是O且ο是O。
192.权利要求29、37-50和58-67中任何一个的化合物，其中Y是未取代的3-吡啶基、q是1、P是0、o是0且1 6不存在。
193.权利要求29-36和50-57中任何一个的化合物，其中Y是未取代的3_吡啶基、q是I且η是4、5或6。
194.权利要求29-36和50-57中任何一个的化合物，其中Y是未取代的3_吡啶基、q是I、η是4、5或6且η和q区域的亚甲基是完全饱和的。
195.权利要求5-8和17-24中任何一个的化合物，其中R6和R7不存在。
196.权利要求5-8和17-24中任何一个的化合物，其中R6和R7不存在且任何亚甲基是完全饱和的。
197.权利要求2-4和12-16中任何一个的化合物，其中η是4、5或6且R7不存在。
198.权利要求2-4和12-16中任何一个的化合物，其中η是4、5或6，R7不存在且任何亚甲基是完全饱和的
199.权利要求1-28中任何一个的化合物，其中任何亚甲基是完全饱和的。
200.—种选自表1、2、3或4的化合物。
201.一种包含权利要求1-200中任何一个的化合物和药学可接受赋形剂的药物组合物。
202.一种治疗癌症的方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1-200任何一个的化合物或权利要求201的药物组合物。
203.权利要求202的方法，其中患者是人类患者。
204.权利要求202或203的方法，进一步包括鉴定需要这样治疗的患者。
205.权利要求202-204中任何一个的方法，进一步包括给所述患者施用治疗有效量的PARP活化剂。
206.权利要求202-205中任何一个的方法，其中所述的PARP抑制剂是在权利要求1-200的任何一个的化合物或权利要求201的药物组合物前、后或同时施用的。
207.权利要求205的方法，其中所述的PARP活化剂选自烷基化剂、甲烷磺酸甲酯(MMS)、N-甲基-N’硝基-N-亚硝基胍(MNNG)、亚硝基脲、N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)、链脲霉素、卡莫司汀、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、美法仑、环磷酰胺、乌拉莫司汀、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、烷基磺酸盐、二甲磺酸丁酯、普拉廷斯、顺钼、奥沙利钼、卡钼、奈达钼、赛特钼、四硝酸三钼酯、非经典的DNA烷化剂、替莫唑胺、达卡巴嗪、米托唑胺、丙卡巴肼、六甲蜜胺、辐射、X-射线、Y射线、带电粒子、紫外线、系统或有针对性的放射性同位素治疗、DNA损伤剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱、β -拉帕醌、伊立替康、依托泊苷、蒽环类、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、戊柔比星、米托蒽醌、活性氧发生剂、甲萘醌、过氧化硝酸盐、和抗代谢物、5-FU、雷替曲塞、培美曲塞、普拉曲沙、氨甲喋呤、吉西他滨、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、硫唑嘌呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、喷司他丁、克拉屈滨、叶酸和氟尿苷。
208.权利要求202-207中任何一个的方法，其中所述的癌症细胞具有正常功能的同源重组(HR)系统。
209.权利要求208的方法进一步包括鉴定所述肿瘤细胞为具有正常功能的同源重组系统的。
210.权利要求202-209任何一个的方法进一步包括给所述患者施用治疗有效量的非DNA损伤剂，其中所述的非DNA损伤剂不是PARP活化剂也不是权利要求1_157任何一个的化合物或权利要求201的药物组合物。
211.权利要求202-204中任何一个的方法进一步包括给所述患者施用治疗有效量的PARP抑制剂。
212.权利要求211的方法，其中PARP抑制剂选自奥拉帕尼、AG014699/PF-01367338、INO-IOOl、ABT-888、Iniparib,BSI-410、CEP-9722、MK4827 或 E7016。
213.权利要求202-204、211和212中任何一个的方法，其中所述的肿瘤缺少正常功能的同源重组(HR)系统。
214.权利如要求213的方法进一步包括鉴定所述肿瘤细胞为缺少正常功能的同源重组系统。
215.权利要求202-204和210-214中任何一个的方法进一步包括给所述患者施用治疗有效量的DNA损伤剂，其中所述的DNA损伤剂不同于PARP抑制剂。
216.权利如要求215的方法，其中所述的DNA损伤剂选自异构酶抑制剂、喜树碱、beta-拉帕醌、伊立替康、依托泊苷、蒽环类、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、伊达比星、戊柔比星、米托蒽醌、活性氧产生剂、甲萘醌、过氧硝酸盐、和抗代谢物、5-FU、雷替曲塞、培美曲塞、普拉曲沙、氨甲喋呤、吉西他滨、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、咪唑硫嘌呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷、巯基嘌呤、喷司他丁、克拉屈滨、叶酸和氟脲苷。
217.权利要求202-216任何一个的方法进一步包括给所述患者施用治疗有效量的胸苷酸合成酶抑制剂。
218.权利要求217的方法，其中所述的胸苷酸合成酶抑制剂直接或间接抑制胸苷酸合成酶。
219.权利要求217或218的方法，其中所述的胸苷酸合成酶抑制剂选自5-FU、雷替曲塞和培美曲塞。
220.权利要求202-219任何一个的方法，其中所述的癌症细胞显示出低水平的Naprtl表达。
221.权利要求220的方法进一步包括给所述患者施用烟酸或有能力在体外形成烟酸的化合物。
222.权利要求221的方法，其中所述的化合物或所述的药物组合物是以超过所述化合物或所述药物组合物作为单药治疗施用时的最大耐受剂量的剂量被施用。
223.权利如要求202-221的任何一个的方法，其中所述的癌症过表达Nampt。
224.权利如要求202-204的任何一个的方法，其中所述的癌症选自霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、原发性脑癌、恶性黑色素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌瘤癌、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、颈椎增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多、原发性血小板增多、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。
225.治疗人类患者癌症、系统或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T-细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症的方法包括鉴定需要这样治疗的患者以及施用治疗有效量的权利要求1-200中任何一个的化合物或权利要求201的药物组合物。
226.延缓人类患者癌症、系统或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T-细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症发作或降低其一种或多种症状严重性的方法包括鉴定需要这样治疗的患者以及施用治疗有效量的权利要求1-200中任何一个的化合物或权利要求201的药物组合物。
227.使用权利要求1-200任何一个的化合物或权利要求201的药物组合物制备对人类治疗有用的药剂。
228.权利如要求227的使用，其中所述的治疗包括处理人类患者癌症、系统或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T-细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症的治疗。
229.权利如要求227的使用，其中所述的治疗包括延缓人类患者癌症、系统或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T-细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症发作或降低其一种或多种症状严重性的治疗。
230.—种包括权利要求1-200中任何一个化合物的组合物作为药剂施用。
231.—种包括权利要求1-200中任何一个化合物的组合物用于治疗患者癌症、系统或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T-细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症。
232.权利如要求231的化合物用于治疗癌症。
233.—种在人类细胞中抑制Nampt活性的方法包括让所述细胞与权利要求1-200中任何一个的化合物接触。
234.权利要求233的方法，其中所述的细胞在人患者体内。
235.—种鉴定对权利要求1-200中任何一个的化合物的治疗可能敏感的癌症的方法，所述的方法包括 获得所述癌症的活检样本； 鉴定相对于非癌变对照组织的NAD生物合成途径中酶的表达水平，其中 如果相对于非癌变对照组织此类途径中酶的表达水平降低，那么癌症则被鉴定为对权利要求1-200任何一个的化合物的治疗可能敏感。
236.制备化合物的方法，包括
237.制备化合物的方法，包括
全文摘要
本发明涉及对者癌症、系统或慢性炎症、风湿性关节炎、糖尿病、肥胖、T-细胞介导的自身免疫疾病、缺血和与这些疾病或紊乱相关的其它并发症治疗有用的化合物、药物组合物及方法。
文档编号A01N47/28GK102869261SQ201180022156
公开日2013年1月9日 申请日期2011年3月1日 优先权日2010年3月1日
发明者A·J·威拉德森, J·W·洛克曼, B·R·墨菲, W·R·贾德, I·C·金, S·H·金, D·F·字嘎, K·M·耶格, T·C·弗莱舍, R·T·特瑞洛伦佐, J·J·博尼费斯, D·P·派克, I·A·麦克亚历山大, M·G·博尔散维奇, D·M·达斯特拉普 申请人:瑞科西有限公司