用于血管组织灌注的装置、系统和方法与流程

本申请要求于2016年12月13日提交的美国临时专利申请序列号62/433,577的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术：

组织可用氧来灌注以为再植手术提供更好的保存。例如，在战斗和集体事故情况下，特别是在发生爆炸(detonation)的情况下，可出现大量断肢(severedextremity)。为了便于再植，应当立即保存肢体免于恶化，通常持续数小时至数天，以便在尝试再植之前可将患者运送至医疗设施并稳定下来。为了协助这一过程，研究已确定了使冷的、特别配制的、氧合流体循环通过断肢的价值，以保护其免受氧和其他营养素的缺乏。

由于尺寸、重量、电功率可用性、操作者培训等的限制，现有装置可能难以在现场条件下运输和实施。这些限制可导致组织灌注可以开始之前时间的显著延迟，从而降低在此期间可进行灌注的时间长度。即使在以及时的方式施加灌注时，对于所灌注组织可用的氧量也可能少于所期望的氧量。

附图简述

以下附图构成本说明书的一部分并且包括在内以进一步示出本公开内容的某些方面。通过与本文中示出的具体实施方案的详细描述组合参照这些附图中的一个，可更好地理解多个实施方案。

图1示出了根据本公开内容的用于血管组织灌注的装置的一个实施方案的分解图。

图2示出了图1的实施方案的局部剖视图。

图3示出了图1的实施方案的透视剖视图。

图4示出了处于第一位置的图1实施方案的特定组件的局部剖视图。

图5示出了处于第二位置的图1实施方案的特定组件的局部剖视图。

图6示出了处于第三位置的图1实施方案的特定组件的局部剖视图。

图7示出了根据多个实施方案的灌注组织的方法的流程图。

图8示出了灌注液氧合曲线的图，其举例说明了随时间的氧分压。

图9示出了在保存期间进入和离开的灌注液氧含量的图。

图10示出了灌注保存期间的摄氧量图。

发明详述

在常规的中空纤维氧合器中，流体和氧流动是连续的并且由分开的机构产生。待氧合的流体由泵机械驱动以围绕中空纤维的外表面流动，而氧在通过降压的压力调节器之后被动地流过中空纤维的腔(lumen)。储存在压缩氧中的能量被浪费、被允许消散而未使用。用于驱动氧合器的中空纤维周围的流体的能量通常来源于外部源，例如电池或壁装电源插座(walloutlet)。通过添加外部阀组件(其不是氧合器或泵机构的组成部分(integralpart))来防止通过氧合器的回流，导致了另外的复杂性。

因此，存在解决现有装置中的这些和其他缺点的装置和方法的需求。本公开内容的多个实施方案一般地涉及用于保存和灌注血管组织(包括与肢体(例如肢(limb))相关的血管组织)的装置和方法。本公开内容的大多数实施方案涉及用于通过灌注保存组织的装置和方法。

许多实施方案提供了高度便携、廉价的装置，可将断肢(或其他血管组织)置于该装置中以保持活力直至患者准备好重新接上。对于需要移植肢的患者，许多实施方案可长时间(例如将肢从供体分离、将肢从供体医院运输至移植医院、使肢与接受者相匹配、将肢重新接至接受者所需的总时间，甚至更长时间)维持供体肢体的健康。因此，通过使用本文中所公开的实施方案，可降低或消除可获得供体肢体的地域限制。灌注技术的这一进步可以对军队和平民群体(特别是在面对创伤性撕脱伤时)是有价值的。

在本文中所述的实施方案中，使氧合器的透氧毛细管(与泵送膜(其可包括锥形泵送膜)组合)整合以实现三个平行功能。第一个功能是驱动灌注液通过附肢或其他血管组织。第二个功能是防止灌注流体逆流通过氧合器的透氧毛细管。第三个功能是使灌注液氧合。在大多数实施方案中，可基本上同时实施所有三个功能，这意味着在某个时间点，所有三个功能一起发生。以下是对提供这些功能的特征的另外的讨论。

许多实施方案可在压缩氧膨胀至达到环境压力时(例如，当其离开用于控制氧压力的压力调节器时)收获储存在压缩氧中的能量。这些收获的能量可用于使保存灌注液循环。例如，氧合器与具有电子驱动的微流控阀(或以脉动方式操作的气动驱动的流控单稳态逻辑门)的泵送机构的组合可用于从压缩氧收获能量。收获这样的能量的能力(以及其他设计特征)允许大多数实施方案长时间(可能比现有装置(其通常仅在12小时或更短时间内有效)长的多的时间)为被撕脱的肢提供代谢支持。

在操作期间，多个实施方案的作用是在用氧浸浴毛细管外部的同时引导保存流体流过透氧毛细管的腔。因此，相对于那些相同毛细管的内部表面积，毛细管外部的较大表面积提供了超过常规装置的氧合优势，在所述常规装置中毛细管的内部用于运输氧，而毛细管的外部用于运输流体。因此，在多个实施方案中，穿过透氧毛细管的流体柱的较小截面导致较短的扩散路径，其优势是在较短的时间长度中向流体提供更大量的氧(当与常规装置相比时)。使用通过氧合器的脉动流通过允许使流体在毛细管中保留更长的时间来提高氧合优势，提高了可用的氧扩散时间。

一些实施方案包含具有锥形或倒置漏斗形状的泵送膜。具有锥形形状的泵送膜还可用作气泡捕集器(bubbletrap)(即，作为单元件的泵送膜和气泡捕集器)，以降低附接组织中的气体栓塞。另外，在某些实施方案中，泵送膜可由透氧材料形成。这可为灌注流体提供另外的氧合能力。例如，具有透氧性特征的泵送膜可允许另外的氧扩散到灌注液中并提高灌注流体的溶解氧含量。这可继而向组织递送更多氧并且为更大量的组织(当与没有透氧性特征的膜相比时)提供代谢支持。

在一些实施方案中，上述氧合器配置提供了紧凑的形状因子(compactformfactor)，在给定的瞬间，氧合膜的表面积与被氧合的灌注液体积的比值相对较高。在许多实施方案中，该比例为100∶1至300∶1。另外，装置壳体的基部的固有柔度可增强灌注液的再循环并消除对于柔性组织罐的需求。这可提供稳健的罐设计，其可为包含在内的组织提供保护。一些具体实施方案可由可生物降解的材料制成，并且在某些情况下可以是一次性的。

因此，大多数实施方案包括用于血管组织灌注的装置和方法。首先参照图1，示出了用于血管组织灌注的装置100的分解图。装置100还示于图2中的局部剖视图中，而图3举例说明了透视局部剖视图。图4至6举例说明了在装置100的操作期间，处于不同位置的特定组件以及流体流动。特别地，图4举例说明了加压之前的组件，图5举例说明了加压期间的组件，并且图6举例说明了舒张(降压)阶段期间的组件。

现在将提供装置100及其操作的概述，随后对多个方面进行更详细的讨论。为清楚起见，在每个图中并非所有组件都用附图标记进行标记。

装置100包含组织隔室(compartment)18、壳体21(具有盖27、填充端口22和中央通道29)、氧合器25(具有导管(conduit)12和具有板孔口6的孔板5)和泵送隔膜24(具有吹扫端口4和法兰3)。另外，装置100包含泵室盖28，其具有通气端口8、供气端口1和与吹扫端口4对齐的出口34。装置100还包含具有环形孔口10的氧合器保持环37，以及具有支持孔口19的氧合器支持件30。可如图2和3的剖视图中所示组装这些组件。

在操作装置100之前，可将血管组织37的动脉血管36与流出通道或端口15连接。在某些实施方案中，血管组织37可以是包含在组织隔室18内的断肢或肢的一部分。在一些实施方案中，使组织的静脉血管保持游离(例如，不与通道15或任何其他端口连接)以将流体排入到隔室18中。在准备操作装置100时，可用保存液13部分地填充隔室18，并且可将壳体21插入到隔室18中，部分地浸没待灌注的血管组织。在某些实施方案中，隔室18可具有足够的尺寸和体积以接受整个人腿或臂，或者减小的尺寸以接受多种较小的血管组织。

可通过填充端口22添加另外的保存液，填充隔室18并完全地浸没血管组织。保存流体13可继续向上流过氧合器25的导管12，填充通道7(例如，位于泵送隔膜24与流出通道15之间的氧合器支持件30的内部区域的体积)。允许保存流体13离开泵送隔膜24的吹扫端口4。然后可关闭填充端口22和吹扫端口4，并且可用氧，或许使用通过供气端口1递送的间歇脉冲对室(chamber)2进行加压，如以下进一步说明的。

如图5中所示，在装置100的操作期间，处于较高压力(例如，高于装置100周围的环境压力的压力)的氧20进入室2以对泵送隔膜24施加力，导致隔膜24的表面11向下偏转(deflection)，使表面11移动至更靠近氧合器25的位置。氧合器25的导管12的上端(例如，靠近隔膜24的法兰3的端)被法兰3阻塞，并且提高了室2内的压力。表面11的偏转迫使保存流体13从通道7向下通过流出通道15(示于图3中)并进入到与流出通道15连接的血管组织的动脉血管中。

在一些实施方案中，具有阀42的控制系统41可用于控制加压氧的源40，其通过室孔口1脉冲进入到室2中以在室2内产生提高的压力。在某些实施方案中，阀42可以是气动阀，并且控制系统41可包含控制阀42的电子电路。例如，控制系统41可打开阀42以容许氧通过端口1进入到室2中，并随后关闭阀42以允许来自室2的氧通过端口8排出。

一些特别的实施方案可包含流控配置，其中氧离开加压氧的源40进入到端口1中，对室2进行加压。当泵送室2中的压力超过预设压力时，反馈将氧流从端口1转移至排出端口8。

如前所述，提高的氧压力使泵送隔膜24的法兰3保持牢固地抵靠孔板5，在导管12的上端处阻塞板孔口6以防止回流。基本上同时，氧20可通过表面11(在一些实施方案中其是透氧的)扩散，以使通道7中的保存流体13氧合。

在灌注血管组织之后，保存流体13离开静脉血管并行进进入到隔室18中。壳体21包含基板17，其向上弯曲(例如，远离与流出通道15连接的血管组织)以适应流入到隔室18中的保存液13的体积增大。在较高压的脉冲进入室2的时间之间，通过将氧通过排出孔口8排入到室9中，并通过环37的环孔口10排入到排气室(ventchamber)16中来降低室2中的压力。如图6中所示，允许室2中的氧以这种方式排气也允许氧20通过导管12的周围。这可去除二氧化碳并使导管12内的保存液氧合。排气室16中的氧可通过壳体孔口14流入到壳体21中，并通过壳体盖27中的排放端口26排放至装置100周围的大气。

基板17的反冲(例如，从其先前向上偏转朝着与流出通道15连接的血管组织向下)降低了隔室18的有效容积，并且迫使保存液13向上通过氧合器孔口19和氧合器25的导管12。如图6中所示，血管组织储存隔室18与室2之间的压力梯度使得保存液13提升泵送膜法兰3，以便积聚在通道7中。该活动将氧合溶液从导管12移置到通道7中，为下一循环作准备。当氧在较高压力(即，与装置100周围的环境压力相比)下通过室孔口1脉冲进入到室2中时，循环重复。

将压力递送至室孔口1的装置可包含微流控阀，其由电子电路控制以产生脉动模式。另一些实施方案可采用流控单稳态逻辑门，例如or门或or/nor门。这两种装置都可具有用于将排出的氧引导至孔口8的内部通道。

现在参照图7，示出了流程图700，其举例说明了在根据本公开内容的示例性方法中实施的步骤710至760。可以理解的是，在所有实施方案中，步骤不一定需要以流程图700中示出的顺序次序进行。步骤710包括向灌注装置提供加压氧，其中使所述加压氧在较低压力与较高压力之间重复脉冲。步骤720包括打开和关闭微流控阀以使氧在较低压力与较高压力之间重复脉冲，而步骤730包括引导加压氧通过灌注装置的端口与室之间的进入孔口。步骤740包括当加压氧处于较高压力时，引导灌注流体通过血管组织至容纳血管组织的灌注装置中的隔室，并且步骤750包括当加压氧处于较低压力时，将灌注流体从容纳血管组织的隔室引导至氧合器。步骤760包括当加压氧的压力处于较低压力时，将加压氧引导至氧合器以使氧合器中的灌注流体氧合。

如本文中所公开的，本公开内容的一些示例性实施方案包括用于血管组织灌注的装置。在某些实施方案中，所述装置包含：氧合器，其包含第一端、第二端和从第一端延伸至第二端的多个导管；以及柔性膜，其包含第一侧和第二侧。在一些特别的实施方案中，柔性膜的第一侧靠近氧合器的第一端；当柔性膜的第二侧经受比柔性膜的第一侧更高的压力时，柔性膜配置成限制流体流过所述多个导管；并且当柔性膜的第一侧经受比柔性膜的第二侧更高的压力时，柔性膜配置成允许流体流过所述多个导管。

在一些具体实施方案中，柔性膜为圆锥形(conicalshaped)。在某些实施方案中，第一端包含端口，并且第二端包含法兰。在一些特别的实施方案中，当柔性膜的第一侧经受比柔性膜的第二侧更高的压力时，柔性膜的法兰配置成偏离氧合器的第一端。在一些实施方案中，柔性膜是透氧的。在一些具体实施方案中，柔性膜包含具有第一端和第二端的锥形部分(taperedportion)，并且第一端具有比第二端更小的截面积。

某些实施方案还包含中央通道，其中多个导管位于中央通道周围，并且其中当柔性膜的第二侧经受比柔性膜的第一侧更高的压力时，柔性膜配置成迫使流体流过中央通道。一些特别的实施方案还包含使中央通道得到延伸的室，其中多个导管位于该室内。在一些实施方案中，室与加压氧源流体连通。

一些具体实施方案还包含配置成容纳血管组织的隔室，其中氧合器的中央通道与配置成容纳血管组织的隔室流体连通，并且其中所述隔室包含通向隔室的内部容积的开口。某些实施方案还包含与隔室的开口连接的壳体，其中壳体包含靠近隔室的内部容积的柔性基板。

在一些特别的实施方案中，当柔性膜的第二侧经受比柔性膜的第一侧更高的压力时，柔性基板配置成弯曲离开隔室的内部容积。一些实施方案还包含与氧合器的中央通道连接的流出端口，其中流出端口与隔室的内部容积流体连通。一些具体实施方案还容纳血管组织，其中血管组织位于隔室中。在某些实施方案中，血管组织包含与流出端口连接的动脉血管。一些特别的实施方案还包含隔室、氧合器的中央通道和氧合器的多个导管中的组织保存液。在一些特别的实施方案中，血管组织包含在肢中。一些实施方案还包含控制系统，其配置成将较高压力脉冲至柔性构件的第一侧。在一些具体实施方案中，控制系统包含微流控阀。

某些实施方案包括血管组织灌注的方法，其中所述方法包括：向灌注装置提供加压氧，其中使加压氧在较低压力与较高压力之间重复脉冲；当加压氧处于较高压力时，引导灌注流体通过血管组织至容纳血管组织的灌注装置中的隔室；当加压氧处于较低压力时，将灌注流体从容纳血管组织的隔室引导至氧合器；以及当加压氧的压力处于较低压力时，将加压氧引导至氧合器以使氧合器中的灌注流体氧合。

在所述方法的一些特别的实施方案中，灌注装置包含与端口和排出孔口流体连通的室，氧合器包含多个导管，所述导管包含灌注流体，所述多个导管位于所述室内，并且将加压氧引导至氧合器包括引导加压氧通过端口，进入到室中，以及从排出孔口离开。所述方法的一些具体实施方案还包括引导加压氧通过端口与室之间的进入孔口。在所述方法的某些实施方案中，当加压氧处于较高压力时，引导灌注流体通过血管组织包括使柔性膜偏转。在所述方法的一些特别的实施方案中，当加压氧处于较高压力时，柔性膜的作用是引导流体通过延伸通过氧合器中央部分的通道。

在所述方法的一些具体实施方案中，当灌注流体从血管组织流至容纳血管组织的隔室时，使容纳血管组织的隔室的容积扩大。在所述方法的某些实施方案中，当加压氧处于较低压力时，容纳血管组织的隔室的容积收缩。在所述方法的一些特别的实施方案中，柔性板弯曲以使容纳血管组织的隔室的容积扩大，并且在所述方法的一些具体实施方案中，柔性板弯曲以使容纳血管组织的隔室的容积收缩。在所述方法的某些实施方案中，当柔性板弯曲时，将灌注流体从容纳血管组织的隔室引导至氧合器。在某些实施方案中，通过打开和关闭微流控阀，使加压氧在较低压力与较高压力之间重复脉冲。

图8至10包含举例说明使用根据本公开内容的装置和方法在灌注保存期间灌注液氧合数据和摄氧量的图。特别地，图8示出了灌注液氧合曲线的图，其举例说明了在24摄氏度下随时间的氧分压。如图8中所示，氧分压最初为100至200mmhg，并且在约24小时的时期内提高到600至700mmhg的水平。

图9示出了在24摄氏度下，随时间在灌注保存期间进入和离开啮齿动物后肢的灌注液氧含量的图。进入到肢的灌注液氧含量(在图中由菱形表示)开始于150至200mmhg的水平，并且在约24小时的时期内提高到600至700mmhg的水平。离开肢的灌注液氧含量(由正方形表示)开始于略高于100mmhg的水平并且提高到400至500mmhg的水平。进入与离开肢的氧水平差异代表肢组织的氧提取。

图10示出了在24摄氏度下随时间在保存期间啮齿动物后肢(环境温度下缺血3小时之后)的摄氧量的图。如图10中所示，在约24小时的时期中，摄氧量或耗氧量从零提高至约0.21ml/分钟/100g。

在前面的讨论中，术语“连接(couple)”定义为连接(connect)，尽管不一定是直接地并且不一定是机械地。因此，一个元件可与另一个直接地、机械地连接，如泵送隔膜24的吹扫端口4的情况那样。元件也可与另一个间接地、流体地连接，如(在操作期间)基板17与泵送膜法兰3的情况那样。

在权利要求书和/或说明书中，当与术语“包含/包括”结合使用时，没有数量词修饰的名词可意指“一个/种”，但其也与“一个/种或更多个/种”或“至少一个/种”的含义一致。术语“约”、“大约”或“基本上”通常意指所述值加上或减去5％。除非明确指出仅指替代方案或替代方案是相互排斥的，否则权利要求书中术语“或/或者”的使用用于意指“和/或”，但本公开内容支持指仅替代方案和“和/或”的定义。

术语“包含(comprise)”(以及任何形式的包含，例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”)、“具有(have)”(以及任何形式的具有，例如“具有(has)”和“具有(having)”)、“包括(include)”(以及任何形式的包括，例如“包括(includes)”和“包括(including)”)和“含有(contain)”(以及任何形式的含有，例如“含有(contains)”和“含有(containing)”)是开放式连接动词。因此，“包含”、“具有”、“包括”或“含有”一个或更多个动作或元件的方法或装置具备那些一个或更多个动作或元件，但不限于仅具备那些一个或更多个元件。同样地，在“包含”、“具有”、“包括”或“含有”一个或更多个特征的方法中的动作或装置的元件具备那些一个或更多个特征，但不限于仅具备那些一个或更多个特征。此外，以某种方式配置的装置或结构以至少这种方式配置，但是也可以以未列出的方式配置。

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根据本公开内容，无需过度实验就可制备和实施本文中公开和要求保护的所有装置、系统和/或方法。虽然已经根据特别的实施方案描述了这些装置、系统和方法，但是对于本领域普通技术人员明显的是，可将变化应用于装置、系统和/或方法而不脱离本公开内容的范围。对于本领域普通技术人员明显的所有这样的类似替代和修改都被认为是在由所附权利要求书限定的本公开内容的范围内。

参考文献：

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