用于治疗或预防肥胖的物质和方法

专利名称：用于治疗或预防肥胖的物质和方法
本申请是中国发明申请(发明名称用于治疗或预防肥胖的物质和方法，申请日2001年9月4日；申请号01818078.7)的分案申请。
背景技术：
对动物体重且特别是身体脂肪的调节是一个与健康密切相关的复杂过程且对人和其它动物都是如此。与偏瘦的身体质量相比体重过大和/或身体脂肪过多与包括冠状动脉疾病、中风和糖尿病在内的各种健康问题相关。
据估计半数美国人超重。在美国约24％的男性和27％的女性被确定为轻度至重度肥胖。将超过理想体重标准20％的个体看作是肥胖的。将肥胖分类为轻度(超重20-40％)、中度(超重41-100％)和重度(＞100％)超重。严重的肥胖相对罕见，他们影响0.5％以下的所有肥胖个体和约0.1％的总人口。
肥胖不仅是对人的问题。许多动物也患有与肥胖相关的不良结果。例如，据报导约10-40％接受兽医护理的猫超重。导致猫肥胖的因素包括久卧生活型、被禁闭于室内和阉割。肥胖的猫存在某些疾病的较大危险，包括骨关节炎、韧带损伤、会阴皮炎、糖尿病、心肌病和泌尿外科综合征。因此，维持健康体重以便将疾病的危害减小到最低限度是关键。参见美国专利US6,071,544。
通过从对重度肥胖实施外科手术(胃改造术)到对轻度至中度肥胖实施饮食疗法、行为改变和药物疗法的各种方式来治疗人体肥胖。对中度和轻度肥胖的控制一般由个体和提供行为改变程序且在某些情况中提供预包装的饮食的商业团体来进行。医疗社区建议在医疗监督下给予饮食疗法。
肥胖疗法的范围反映出涉及体重调节过程的复杂性且目前缺乏对这些过程的理解。近期的报导已经涉及了肥胖中作为可能致病因素的病毒(U.S.News and World Report，2000年8月7日)。还存在大量有关肥胖素质的可能遗传碱基的报导。Moll等已经报导了在许多人群中，肥胖看起来受到几个遗传基因位置的控制(Moll等Am.J.Hum.Gen.491243)。此外，人双胎研究强烈提示了控制体重的主要遗传基础，其中估计遗传率占80-90％(Simopoulos，A.P.和Childs，B.编辑，1989在“肥胖的遗传改变和营养”，WorldReview of Nutrition and Diabetes，63，S.Karger，Basel，Switzerland；Norjeson，M.，1976，Acta.Paediatr.Scand.65279-287)。
肥胖基因产物重组agouti蛋白刺激各种细胞中的Ca2+流入量。Agouti也刺激脂肪重新生成中的关键酶脂肪酸合酶(FAS)的表达和活性并通过Ca2+依赖性机制抑制人和鼠脂肪细胞内的基础和兴奋剂刺激的脂解。可以在没有agouti存在的情况下由受体或电压介导的Ca2+通道活化来模拟这些作用且它们受到诸如硝苯地平这样的Ca2+通道拮抗剂抑制。
近期的数据表明1，25-二羟基维生素D(1，25-(OH)2-D)在初级培养的人脂肪细胞中使胞内钙浓度([Ca2+]i)显著和持续增加并使脂解相应地受到抑制(Zemel等FASEB J.，141132-1138)。增加膳食中的钙抑制了[Ca2+]i、抑制了1，25-(OH)2-D且随后通过刺激脂解并抑制脂肪生成而抑制了肥胖。与这些发现一致的是，将膳食中的钙从400mg/天增加到1000mg/天使人体脂肪在一年中减少4.9kg(Zemel等FASEB J.，141132-1138)。膳食钙还可以缓解饮食诱发的肥胖发展并促进确定肥胖中的减体重(Shi，H.和Zemel，M.B.FASEB J.555.3(摘要))。
发明概述本发明提供了治疗或避免人和其它动物肥胖的物质和方法。有利的是可以将本发明的物质和方法用于便利和有效地进行减体重和/或预防体重增加。在一个优选的实施方案中，本发明控制肥胖的有益性通过提供高钙饮食来实现。在本发明的一个方面中，对个体维持受限的热量饮食。
在本发明的一个特定实施方案中，提供的钙以乳制品形式出现。在本发明的另一个方面中，提供的钙以诸如碳酸钙这样膳食添加剂或维生素补充剂的形式出现。
本发明还提供了刺激脂解、抑制脂肪生成和增加白脂肪组织非偶联蛋白2(UCP2)表达的方法。本发明还提供了增加个体体核温度的方法以及诊断、治疗和/或监测肥胖的方法。本发明还提供了抑制个体内[Ca2+]i水平的方法。
本发明还提供了通过增加儿童消耗的膳食钙的量而缓解儿童体重增加和肥胖并控制儿童体重增加的方法。
本发明还包括如下项1.治疗、减轻或缓解个体肥胖的方法，该方法包括对个体给予治疗有效量的钙并诱导所述个体体内代谢改变。
2.项1所述的方法，其中所述的代谢改变是降低胞内钙浓度([Ca2+]i)、刺激脂解、抑制脂肪生成、增加白脂肪组织非偶联蛋白2(UCP2)表达、降低血清胰岛素水平、产热或降低calcitrophic激素水平。
3.项1所述的方法，其中所述的代谢改变是减体重。
4.项1所述的方法，其中将所述的个体维持受限的热量饮食。
5.项1所述的方法，其中所述的钙包含在乳制品、膳食添加剂、补充了钙的食品或其它高钙食品中。
6.项5所述的方法，其中所述的钙包含在鲑鱼、菜豆、豆腐、菠菜、芜菁绿、散叶甘蓝、嫩茎花椰菜、华夫饼干、薄烤饼、皮杂饼、牛奶、酸牛奶、干酪、酪农干酪、冰淇淋、冷冻酸牛奶、营养补充剂、钙强化维生素补充剂或补充了钙的液体中。
7.使儿童体重增加和肥胖减轻、降低儿童肥胖的危害或控制儿童体重增加的方法，该方法包括给予治疗有效量的钙。
8.项7所述的方法，其中对所述的个体维持受限的热量饮食。
9.项7所述的方法，其中所述的钙包含在乳制品、膳食添加剂、补充了钙的食品或其它高钙食品中。
10.项9所述的方法，其中所述的钙包含在鲑鱼、菜豆、豆腐、菠菜、芜菁绿、散叶甘蓝、嫩茎花椰菜、华夫饼干、薄烤饼、皮杂饼、牛奶、酸牛奶、干酪、酪农干酪、冰淇淋、冷冻酸牛奶、营养补充剂、钙强化维生素补充剂或补充了钙的液体中。
11.诊断并治疗肥胖的方法，该方法包括下列步骤a.测个体体重并任选地测个体的身高；b.将所述个体的体重任选地个体体重/身高比与建立的基准进行比较；c.任选地对个体肥胖进行分类；d.任选地给所述个体提供与有益于维持正常体重或正常体重/身高比相关的信息；和e.为所述个体提供膳食计划，该计划包含高水平的钙和任选的公开有控制肥胖的高钙饮食有益性的印刷品。
12.项11所述的方法，进一步包括给所述个体提供含有治疗有效量钙的食品。
13.计算机执行的诊断、治疗和/或监测肥胖的方法，该方法包括下列步骤a.测个体体重并任选地测个体的身高且将这些数值输入计算机系统；b.任选地计算所述个体的体重/身高比；c.将个体的体重或任选地个体体重/身高比与建立的包含在计算机采用的体重和/或体重/身高数据库中的基准进行比较；d.任选地对个体肥胖进行分类；e.任选地给所述个体提供与有益于维持正常体重或任选的正常体重/身高比相关的信息；和f.为所述个体提供膳食计划，该计划包含高水平的钙和任选的公开有控制肥胖的高钙饮食有益性的印刷品；g.任选地监测所述个体的进展情况。
14.项13所述的方法，进一步包括给所述个体提供含有治疗有效量的钙的膳食产品。
15.计算机执行的在通讯网络上诊断、治疗和/或监测肥胖的方法，该方法包括下列步骤a.根据网页上输入的数据从个体中获得体重和任选的身高数据；b.任选地在与国际互联网连接的计算机中计算所述个体的体重/身高比；c.将所述个体的体重或任选地个体体重/身高比与建立的包含在所述计算机采用的体重和/或体重/身高数据库中的基准进行比较；d.任选地对个体肥胖进行分类；e.任选地给所述个体提供与有益于维持正常体重或任选的正常体重/身高比相关的信息；和f.为所述个体提供膳食计划，该计划包含高水平的钙和任选的有关控制肥胖的高钙饮食有益性的信息。
16.项15所述的方法，进一步包括给所述个体提供含有治疗有效量的钙的膳食产品。
17.项15所述的方法，其中所述的方法进一步包括检查所输入的数据。
18.用于刺激脂肪组织代谢性消耗的制品，包含食品和公开高钙饮食优点的印刷材料。
19.项18所述的制品，其中所述的印刷材料是小册子形式。
20.项18所述的制品，其中印刷材料压印或盖印在所述食品上且标明了包含在该食品中的钙的量、推荐的以代谢方式辅助脂肪组织消耗必不可少的钙摄取水平、推荐的BMI值或推荐的个体身高和体重。
21.调节、缓解或减轻个体肥胖的方法，该方法包括给予1，25-二羟基维生素D(1，25-(OH)2-D)受体拮抗剂。
22.项21所述的方法，其中所述的拮抗剂包括抗体。
23.项21所述的方法，其中所述的拮抗剂是化合物。
24.项21所述的方法，其中所述的拮抗剂是1-β，25，二羟基维生素D。
25.调节、缓解或减轻个体肥胖的方法，该方法包括给予1，25-二羟基维生素D(1，25-(OH)2-D)拮抗剂。
26.项25所述的方法，其中所述的1，25-二羟基维生素D(1，25-(OH)2-D)拮抗剂是抗体。
27.项25所述的方法，其中所述的1，25-二羟基维生素D(1，25-(OH)2-D)拮抗剂是化合物。
28.项25所述的方法，其中所述的化合物含有钙。
29.项25所述的方法，其中所述的拮抗剂包括一种或多种可溶性1，25-(OH)2-D受体。
30.用于促进含钙产品消耗的方法，其中所述的方法包括对公众公布描述所述产品控制肥胖有益性的信息，所述的控制肥胖有益性是因消耗所述产品中的钙所导致的。
31.项30所述的方法，其中通过一种方法来进行所述信息的公布，该方法选自语言通讯、分发小册子、印刷载体、录音磁带、磁性载体、数字载体、视听载体、广告牌、发布广告、报纸、杂志、直接邮寄、广播、电视、电子邮件、盲文、电子载体、旗帜广告、光导纤维和激光展示。
32.项30所述的方法，其中所述的信息涉及所述含钙产品所属产品的类别。
33.项32所述的方法，其中所述的产品类别是乳制品。
34.项30所述的方法，其中所述的产品选自牛奶、谷类食品和蔬菜。
附图简述附

图1A-B表示1，25-(OH)2-D(左侧的组)和甲状旁腺激素(右侧的组)对人脂肪细胞中胞内钙的作用。
附图2表示1，25-(OH)2-D对人脂肪细胞中毛喉素刺激的脂解的作用。毛喉素疗法使甘油释放增加约2倍；对毛喉素治疗组所示的数据与100％校正。(n＝6/组；P＜0.001)。
附图3表示钙和乳制品对在aP2启动子控制下表达脂肪组织内agouti的转基因小鼠中6周重量增加的作用。
附图4表示钙和乳制品对在aP2启动子控制下表达脂肪组织内agouti的转基因小鼠中体核温度的作用。
附图5A-C表示钙和乳制品对在aP2启动子控制下表达脂肪组织内agouti的转基因小鼠中脂肪细胞脂肪酸合酶活性(上部的组)、表示为脂肪酸合酶(FAS肌动蛋白比)的脂肪酸合酶mRNA(中间的组)数据和脂解的作用。将数据表示为平均值±标准偏差(n＝10/组)。在每组中均显示了统计学显著性。
附图6A-B表示钙和乳制品对在aP2启动子控制下表达脂肪组织内agouti的转基因小鼠中禁食血糖和胰岛素水平的作用。上面的组表示胰岛素且下面的组表示葡萄糖。
附图7A-C表示基础低钙(0.4％)、高脂肪、高蔗糖饮食的6周消耗对aP2-agouti转基因小鼠中体重(上组)、总脂垫(fat pad)质量(中间组)和基础脂肪细胞[Ca2+]i(下组)的作用。将数据表示为平均值±SE(n＝8)。*与给药前相比p＜0.001。
附图8A-C表示给予6周高钙饮食对能量受限的(70％不受限制)aP2-agouti转基因小鼠中体重(附图8A，上组)、总脂垫(fat pad)质量(附图8B，中间组)和基础脂肪细胞[Ca2+]i(附图8C，下组)的作用。将数据表示为平均值±SE(n＝8)。
附图9A-C表示给予6周高钙饮食对能量受限的(70％不受限制)aP2(aPe)-agouti转基因小鼠中脂肪酸合酶活性(附图9A，上组)、脂肪酸合酶mRNA(附图9B，中间组)和脂解(附图9C，下组)的作用。降甘油释放用于测定脂解。将数据表示为平均值±SE(n＝8)。
附图10A-B表示给予6周高钙饮食对能量受限的(70％不受限制)aP2-agouti转基因小鼠中腹部脂肪组织非偶联蛋白2(UCP2)表达的作用。上组(附图10A)来自8次平行测定的有代表性的RNA印迹；下组(附图10B)对UCP2/肌动蛋白mRNA密度单位的定量分析。将数据表示为平均值±SE(n＝8)。*与基础饮食相比p＜0.05。
附图11表示膳食钙对血浆胰岛素水平的作用。将数据表示为平均值±SE(n＝8)。*与基础饮食疗法前相比p＜0.001；+与不受限制的情况相比p＜0.001。
本发明的详细说明本发明提供了治疗或预防人体和其它动物肥胖的物质和方法。有利的是可以降本发明的物质和方法用于便利和有效地进行减体重和/或预防体重增加。在一个优选的实施方案中，本发明减肥的有益性通过提供高钙饮食来实现。
本发明在一个优选的实施方案中提供了通过增加钙的摄取而诱导人或其它动物脂肪组织消耗的方法。在本发明的一个方面中，提供了乳制品形式的钙，诸如牛奶、酸牛奶或干酪。在本发明的另一个方面中，提供了膳食添加剂形式的钙，诸如碳酸钙或维生素补充剂。在本发明的另一个方面中，对个体维持受限的热量饮食。
本发明还提供了降低胞内钙浓度([Ca2+]i)、刺激脂解、抑制脂肪生成和增加白脂肪组织非偶联蛋白2(UCP2)表达的方法。本发明还提供了增加个体体核温度的方法(产热)。这些方法中的每一种均通过增加由个体摄取的钙量和任选地限制个体热量摄取来实施。
本发明还提供了恢复妇女产后正常身体脂肪比例的新型和有利的方法。在一种这类实施方案中，所述的方法通过鉴定近期生小孩的个体并增加由该个体消耗的膳食钙的量来实施。
本发明还提供了预防或减轻膳食初期后消耗的体重重新恢复的方法。该方法可以通过鉴定作为上述膳食结果的体重消耗的个体并增加由该个体消耗的膳食钙量来实施。
本发明还提供了通过增加由个体消耗的膳食钙的量来降低calcitrophic激素(1，25-(OH)2-D)水平的方法。
本发明还提供了通过增加由儿童消耗的钙量来减轻儿童肥胖危害的方法。钙的摄取例如可以通过增加儿童对乳制品或其它含有高钙水平的产品的摄取来实现。
本发明还提供了减轻、缓解或治疗肥胖的方法，该方法包括通过给予治疗有效量的例如膳食钙这样的1，25-(OH)2-D拮抗剂而降低个体内calcitrophic激素(1，25-(OH)2-D)水平。其它1，25-(OH)2-D拮抗剂包括1，25-(OH)2-D中和抗体、可溶性1，25-(OH)2-D受体、含有1，25-(OH)2-D受体的融合蛋白(例如与Ig重链或优选靶向脂肪细胞的部分融合的1，25-(OH)2-D受体的可溶形式)、化合物和诸如碳酸钙这样含有钙的化合物。
本发明还提供了减轻、治疗或缓解个体肥胖的方法，该方法包括给予治疗有效量的1，25-(OH)2-D受体拮抗剂的步骤。这类拮抗剂的实例包括阻断该受体的配体结合位点的抗体、该受体的化合物拮抗剂、特异性结合1，25-(OH)2-D受体而拮抗该受体功能的1，25-(OH)2-D的类似物、同系物或异构体，例如1-β，25-二羟基维生素D。
按照本发明对个体提供的钙可以采用例如乳制品(例如牛奶、不含脂肪的乳粉、酸牛奶、干酪、酪农干酪、冰淇淋或冷冻酸牛奶)、营养补充剂(诸如钙强化的维生素和补充了钙的液体)、补充了钙的食品或其它高钙食品(例如鲑鱼、菜豆、豆腐、菠菜、芜菁绿、散叶甘蓝、嫩茎花椰菜、华夫饼干、薄烤饼或皮杂饼)的形式。
在一个优选的实施方案中，对个体提供治疗有效量的膳食钙。治疗有效量的膳食钙是足以诱导哺乳动物减体重、预防体重增加和/或增加脂肪组织代谢性消耗的钙量。
按照本领域中所公知的方法来制备包括1，25-(OH)2-D受体的融合蛋白。典型的融合蛋白包括按照Capan等的教导与Ig重链融合的1，25-(OH)2-D受体的可溶形式(美国专利US5,565,375和5,336,603，将这些文献的全部内容引入本文作为参考)。在其它实施方案中，例如使用酰化刺激蛋白(ASP)将至少一种1，25-(OH)2-D受体(Nenere等J.Bone Miner.Res.131353-59；Fleet等Nutr.Rev.5760-64)导入优选靶向脂肪细胞的脂质体(Kalant等Clin.Invest.Med.18(Supp.BB10)；Maslowska等Int.J.Obesity 22S108；Maslowska等“酰化刺激蛋白(ASP)脂肪组织中的作用”-Progress in Obesity Research8 Ed.B.Gut-Grand和G.Ailhaud，John Libbey &Co.)。在其它实施方案中，可以使1，25-(OH)2-D受体的可溶形式与诸如ASP这样的脂肪细胞靶向剂偶联。1，25-(OH)2-D受体的可溶形式可以按照本领域中所公知的方法由维生素D受体的结合膜形式生产。可以以重组方式或使用诸如由Pierce(Rockford，IL)销售的化学交联化合物来完成一种或多种可溶性1，25-(OH)2-D受体与一种或多种脂肪细胞靶向剂的偶联。
术语“个体”包括来源于鸟类、哺乳动物或爬行动物的动物。得益于本公开方法的哺乳动物种类包括但不限于猿、黑猩猩、猩猩、人、猴；驯化动物(宠物)，诸如狗、猫、豚鼠、仓鼠、Vietnamese大肚猪、家兔和白鼬；驯化的农场动物，诸如母牛、水牛、野牛、马、驴、猪、绵羊和山羊；一般在动物园找到的外来动物，诸如熊、狮、虎、豹、大象、河马、犀牛、长颈鹿、羚羊、懒猴、瞪羚、斑马、wildebeests、场拨鼠、袋熊、袋鼠、负鼠、浣熊、小熊猫、大熊猫、袋狼、海豹、海狮和海象。爬行动物包括但不限于短吻鳄、鳄鱼、海龟、龟、蛇、 蜥(iguanas)和/或其它蜥蜴。鸟类包括但不限于鸡、火鸡、鸽子、鹌鹑、鹦鹉、金刚鹦鹉、鸽子、几内亚母鸡、小鹦鹉类、长尾小鹦鹉、火烈鸟、鹰、隼、猎鹰、神鹰、鸵鸟、孔雀、鸭子和天鹅。
上述各方法可以进一步包括限制个体的热量摄取。另外，可以给所述个体提供含高水平钙的膳食产品与膳食计划。可以以定期或预定计划为基础或根据个体需要给个体提供所述的膳食产品。
本发明的方法可以进一步包括分析个体膳食摄取情况。这种分析可以通过分析由个体完成的有关个体膳食摄取情况的调查表或膳食记录上记录的个体消耗的食品来完成。记录和调查表可以是电子文本或纸件形式。
可以通过亲自询问个体问题或在国际互联网上调查来获得膳食摄取信息。在本发明的该方面中，对个体提出有关膳食习惯和/或食品消耗方面的问题。这些问题可以在国际互联网上传输。另一方面，可以在国际互联网上给消费者传送表格或膳食记录表。在本发明的各方面中，可以通过国际互联网使个体记录的信息返回到网址。可以通过经国际互联网接收来自个体的信息的计算机来分析膳食摄取情况。
可以在输入涉及个体食品消耗情况的数据后由计算机来分析个体膳食摄取情况。将个体消耗的食品和量与含有食品营养价值的数据库进行比较并给个体提供饮食的营养组成。在分析由个体摄取的食品营养组成后，提供个体消耗的钙量。可以从比较消耗钙量与发现使减体重最优化或诱导减体重的钙量的数据库中提供有关个体消耗的钙量增加以及膳食钙来源的建议。
在某些情况中，可以不改变个体的热量摄取且热量摄取可以没有限制。在其它情况中，需要减少个体的热量摄取作为膳食计划的部分。在一种实施方案中，个体的热量摄取范围基于性别。热量摄取可以在约200-约2500kcal/天的范围。在一个优选的实施方案中，热量摄取范围约为300-2400kcal/天、优选500-2200kcal/天、更优选700-2000kcal/天、甚至更优选900-1700kcal/天，且最优选1100-1500kcal/天。
可以通过获得以千克(kg)计的个体体重并将该值除以以米计的个体身高来计算体重/身高比。另一方面，可以通过将以磅(1bs)计的个体体重乘以703并将该值除以个体身高(以英寸计(in))的平方而获得个体的体重/身高比。一般将这些比值称作BMI。因此，BMI＝kg/m2或BMI＝(lbs.×703)/(in)2。
如果将BMI用作肥胖的量度，那么当BMI值在25.0-29.9范围时，认为个体超重。将肥胖定义为BMI值大于或等于30.0。世界卫生组织指定的BMI值如下25.0-29.9，I级肥胖(中度超重)；30.0-39.9，II级肥胖(严重超重)；和40.0或40.0以上，III级肥胖(超大型/病态肥胖)。使用体重表将肥胖分类为轻度(超重20-40％)、中度(超重41-100％)和重度(＞100％)超重。超过理想体重标准20％的个体被认为是肥胖。将超过理想体重1-19.9％的个体分类为超重。
可以以电子形式或打印形式提供涉及维持正常体重的益处或任选的正常体重/身高比的信息、含有高水平钙的膳食计划和公开高钙饮食益处的印刷品且可以将这些信息储存在数据库中。
本发明的另一个方面提供了通过提供含钙产品促进良好健康的方法，其中对产品的规定附带有关于钙的消耗对控制肥胖的有益性的信息。所提供的含钙产品可以是膳食产品，诸如；例如谷类食品、牛奶和其它乳制品、蔬菜和其它属于天然高钙或用钙强化的食品。含钙的产品也可以是例如丸粒或液体形式的膳食补充剂。
有关消耗钙对控制肥胖的有益性的信息例如包括书面或口述的有关消耗钙与减体重和/或预防体重增加的解释。该信息以这样一种方式出现，使得含钙产品的潜在消费者和/或用户会理解消耗含钙产品可以使体重减轻或减少体重增加且因使用所述产品导致的减体重或体重增加减少直接的原因，至少部分原因是存在于所述产品中的钙导致的。
按照本发明，有关含钙产品控制肥胖的有益性的信息可以直接伴随该产品。因此，例如可以将所述信息打印在谷类食品盒、牛奶容器、干酪包装或冰淇淋纸版盒上。还可以通过较广泛的通讯通道发布该信息，包括例如报纸、杂志、直接邮寄、广播、电视、国际互联网和广告牌。其它发布通道包括语言通讯、分发小册子、印刷载体、录音磁带、磁性载体、数字载体、视听载体、发布广告、电子邮件、盲文、电子载体、旗帜广告(包括国际互联网旗帜广告和飞机牵引的旗帜)、光导纤维和激光展示。在一个优选的实施方案中，由此发布的有关钙对减体重的有益性的信息会鉴别为了接受钙控制肥胖益处而摄取的含钙的特定产品。例如，可以通过商品名来鉴别该特定产品。
在一个优选的实施方案中，由含钙的特定产品的提供者来传达控制肥胖的益处。例如，所述的提供者可以是产品商品名的拥有者。有关钙的控制肥胖益处的信息还可以描述含钙的一般类产品的有益性。因此，例如，该信息可以描述含钙的乳制品的控制肥胖益处。该信息例如可以通过商业协会来发布。类似地，该信息可以描述含钙的膳食补充剂的控制肥胖益处。
本发明提供的控制肥胖信息可以带有或不带有涉及其它健康益处的信息，这些益处可能是钙或可能是含钙产品中的其它成分所产生的。因此，控制肥胖信息可以附带有涉及钙对骨质疏松症的有益性的信息。
在一个特定的实施方案中，有关钙控制肥胖的有益性的信息可以通过在销售含钙产品或一类含钙产品中有金融股份的商业实体来发布。例如，一般可以是给特定患者提供有关高钙饮食的医疗建议的医生，但不能涉及产品的特定商品名。一般还包括描述评价钙的控制肥胖益处的研究的科学文章。
本发明还提供了用于刺激脂肪组织代谢性消耗的制品。这类制品一般包括食品和公开高钙饮食控制肥胖益处的印刷材料。在本发明的一个方面中，所述的印刷材料可以是小册子、包装说明书的形式或作为包装部分。在本发明的另一个方面中，所述的信息可以压印或印刷在食品上。由此提供的信息可以包括食品中包含的钙的量、以代谢方式辅助脂肪组织消耗所必不可少的推荐的钙摄取水平、推荐的BMI值或推荐的个体身高和体重。所述的食品可以是固体或液体。在本发明的一个方面中，将含有增加水平钙的液体制成治疗肥胖或刺激脂肪组织代谢性消耗的膳食补充剂。在本发明的该方面中，可以给所述的液体以颜色代码以标注其中含有的钙量。通过实例将食品的着色添加剂导入液体以指示其中含有的钙量。绿色液体可以含有100mg钙/份食品，黄色液体可以含有200mg钙/份食品，而品红色液体可以含有500mg钙/份食品。
实施例1-膳食钙对肥胖的调节材料和方法人脂肪细胞的分离和培养从患有未知代谢性疾病病史的进行腹部整形手术的患者体内获得人皮下脂肪组织。通过洗涤、切碎、胶原酶消化和如上所述的过滤来分离脂肪细胞并将其在补充了1％胎牛血清、青霉素(100IU/ml)、链霉素(100μg/ml)和庆大霉素(50μg/ml)的Dulbecco改进的Eagle培养基中培养。将细胞培养成混悬液并保持在培养基上部的薄层中，每天改变培养基。在分离后约72小时研究细胞并在研究前进行血清饥饿。
动物和饮食为了评价膳食钙在调节体内肥胖中的作用，研究在aP2启动子控制下脂肪细胞中特异性表达agouti的转基因小鼠。这些动物表现出正常的勒帕茄碱表达模式和类似于在人体中发现的活力且表现出agouti表达的人体模式(脂肪细胞特异性)。这些小鼠用于饮食诱导的肥胖模型，即它们在使用标准AIN-93G饮食时并不是肥胖型的，但可以转变成作为对因给予胰岛素或高蔗糖饮食诱发的血胰岛素过多症的反应的肥胖。对来自该群集的雄性aP2-agouti转基因动物在6周龄时给予含有亚最适量钙(0.4％)、作为单一碳水化合物来源的蔗糖和能量增加至25％的含猪脂的脂肪的改进的AIN-93G饮食。如下将它们随机分成4组。对基础组持续给予不加改进的这种饮食；高钙组接受补充了CaCO3的基础饮食以使膳食钙增加3倍而达到1.2％；中钙乳制品饮食，其中25％的蛋白质被不含脂肪的乳粉所取代且膳食钙增加至1.2％；和50％蛋白质被不含脂肪的乳粉取代的高钙乳制品组，钙增加至2.4％。每天测定食品摄取和溢出物的量且每周给动物称重。在6周饲喂期结束时，在异氟烷麻醉条件下通过放血处死动物并通过心脏穿刺采集血液用于葡萄糖和胰岛素测定。解剖脂垫(fat pad)(附睾、肾囊、腹部和肩胛下)、立即称重、将其冷冻在液氮中并储存在-80℃下。测定腹部脂肪中脂肪酸合酶的活性和mRNA水平。
体核温度将体核温度用作测定良好能量转化成体重功效方面上的任何降低是否附带有产热增加的间接代谢指标。通过温差电偶(Columbus Instruments，Columbus，OH)测定温度。将恒定距离(1.8cm)的探针插入每只小鼠的直肠，在稳定后(10s)，每隔5s记录一次温度，持续30s。在上午8:00-9:00进行所有的温度测定。
胞内钙(人脂肪细胞)如上所述以荧光测定法测定胞内Ca2+。在37℃下和黑暗中用加载有fura-2-乙酰氧基甲基酯(10μM)的HEPES缓冲盐溶液将细胞洗涤45分钟，同时持续进行振摇。然后将细胞冲洗3次、重新悬浮并使用双激发(340和380nm)/单发射(510nm)荧光测定法测定胞内Ca2+。在建立稳定的基线后，测定对1，25-(OH)2-D或甲状旁腺激素(10pM-100nm)或其相应载体的响应。将毛地黄皂苷(25μM)和Tris/EGTA(100mM，pH8.7)用于计算最终胞内Ca2+的校准。
脂解在有或没有毛喉素(1μM)存在的情况下将脂肪细胞培养4小时并测定释放入培养基中的甘油以评价脂解情况。将甘油释放数据对细胞蛋白进行校准。
脂肪酸合酶活性和mRNA水平在动物死亡后立即将脂肪组织分离并通过测定NADPH的氧化率来测定胞质提取物中的脂肪酸合酶活性。使用考马斯蓝染料对酶活性进行蛋白质校正。
通过氯化铯密度梯度提取总RNA、对其进行电泳、进行RNA印迹分析并使用标准方法使其与脂肪酸合酶的放射性大鼠cDNA探针进行杂交。以光密度测定法对放射自显影图进行定量并剥离所有的印迹且用作为荷载对照的β-肌动蛋白重新进行探测。
统计学分析(体外和动物数据)将全部数据表示为平均值±SD。通过一种单向方差分析(ANOVA)或t检验对数据评价统计学显著性，这取决于进行比较的数量。通过ANOVA对带有多重比较的所有数据组进行分析，随后使用SPSS-PC的最小显著性差异检验分离出明显不同组的平均值(v.8.0)。
NHANES III分析为了测定动物观察结果是否与确定膳食钙在调节总体水平的身体组成上的作用相关，对国家健康和营养检验调查(NHANES III)数据组进行分析。对1988-1994年间进行的这种大规模典型调查产生了用于代表完整的美国2个月年龄以上非制度化公众人口的复杂四步概率取样图。在这种数据分析中包括仅完成本研究的所有3个阶段的成年人(面谈、身体检查和实验室检查)如果应答者不能提供完整而有用的身体组成/人体测量数据(例如被截肢者和带管型的个体)、使用胰岛素或属于怀孕或近期怀孕或目前正在进行母乳喂养，那么从这种分析中排除他们。使用在身体检查过程中采集的人体测量和生物电阻抗数据评价身体组成，其中使用来自Segal的回归方程计算身体脂肪百分比。
通过多重逻辑回归分析与使用SUDAAN的Roust变量估计法(Shah等，SUDAAN User’s Mannual，Release 7.0(1996))估计身体脂肪百分比的奇数比与相应的5％置信区间。对所有参数的点估计值加权以反映出每一数值的人口分布；使用SUDAAN计算变量以考虑到复杂的取样设计。对男性和女性分别进行分析并通过包括作为连续变量的模型中的年龄对年龄调整所有的奇数比。模型中包括的群体互变量是热量摄取值、种族/人种(ethnicity)和活性水平。研究样品的特征如表1和2中所示。
a将所有数据均表示为平均值±SEM。
a人群(平均值±SEM)。
结果附图1表明1，25-(OH)2-D和甲状旁腺激素(PTH)在人脂肪细胞初级培养物中刺激显著而持久的胞内Ca2+增加(P＜0.001就1，25-(OH)2-D而言，EC50～50pM；而就PTH而言，EC50～10nM)。1，25-(OH)2-D疗法还导致毛喉素刺激的人脂肪细胞中的脂解得到显著(83％)抑制(附图2)。尽管PTH疗法刺激胞内Ca2+反应，但它对脂解几乎没有发挥作用(数据未显示)，其最大的可能是腺苷酸环化酶的附带活化的结果。
使用高脂肪/高蔗糖基础饮食治疗aP2-转基因agouti小鼠导致体重增加24％，高钙与中钙乳制品饮食使体重分别下降了26％和29％(P＜0.04)，且使用高钙乳制品饮食进一步使体重下降了39％(P＜0.04；附图3)。尽管在食品摄取方面没有任何差异，但是这些差异确实发生。对间接代谢指标，体核温度的测定反映出了这些观察结果，其中对所有三种高钙饮食而言体核温度均增加了～0.5℃(P＜0.03；附图4)。这种增加与食品摄取方面缺乏差异联系起来表明能量代谢效率从能量储存向产热方向移动。
在对由营养物和激素调节高度敏感的脂肪重新生成中的关键酶脂肪酸合酶的研究过程中，这种能量代谢上的移动是明显的。基础饮食使脂肪酸合酶活性增加2.6倍且这种作用被所有三种高钙饮食明显弱化(P＜0.002；附图5A)。这种饮食使脂肪细胞脂肪酸合酶mRNA相应减少，其中使用高钙饮食下降27％，而使用中等钙和高钙乳制品饮食下降51％(P＜0.01；附图5B)。脂肪细胞以对脂肪酸合酶反应相反的方式对膳食调控起反应。基础饮食导致脂解受到显著(67％)抑制(P＜0.0001)；然而，高钙饮食对脂解的刺激提高了3-5.2倍(P＜0.015；附图5C)，其中高钙乳制品饮食高于高钙饮食。对6周膳食疗法后脂垫质量的评价进一步提供了对这些发现的支持。表3表明所有三种高钙饮食均使附睾、肾周、腹部和肩胛下脂肪组织层的质量下降了36％(P＜0.001)。所有三种饮食均使附睾和肩胛下脂垫质量减少了～50％，而腹部脂垫显示出在使用中钙乳制品和高钙乳制品饮食时的质量减少高于使用高钙饮食时的质量减少(P＜0.001；表3)。
a数据表示为平均值±偏差。
b腹部、肾周、附睾和肩胛下脂垫的总和。
*与基础饮食比较P＜0.001。
**与高钙饮食比较P＜0.001。
对血糖与胰岛素的连续测定证明了基础高脂肪/高蔗糖/低钙饮食的致糖尿病作用，其中禁食血糖从98±10mg/dl增加至130±11mg/dl(P＜0.02)和相应的代偿性血胰岛素过多症的程度。这些增加被高钙和中钙乳制品饮食所弱化且由高钙乳制品预防(附图6)。
表4中概括了NHANES III的数据分析。在控制能量摄取、活性水平、年龄、种族和人种(ethnicity)后，成年女性中身体脂肪的最高四分位数的奇数比从钙摄取的第一个四分位数1.00分别明显下降至第二、第三和第四个四分位数的0.75、0.40和0.16(多R2＝0.20；P＝0.0009)。类似地，男性的回归模型显示了钙和乳制品摄取与身体脂肪之间的相反关系(多R2＝0.40；P＝0.0006)，不过，从该模型中没有明显观察到钙摄取的四分位数的相对危害(奇数比)上可比较的剂量反应性下降。
a对模型控制种族/人种和活性水平，其中年龄和热量摄取为连续的互变量。b圆括号内的为95％置信区间。
实施例2-膳食钙对脂肪细胞胞内钙、脂质代谢和体重与脂肪减少的作用材料和方法动物和饮食将aP2-agouti转基因(aP2-a)小鼠用作本研究中的动物模型。这些动物的特征如上所述(Mynatt等，1997)。这些转基因小鼠在aP2启动子控制下特异性表达脂肪组织中的正常agouti蛋白(Mynatt等，1997)，类似于脂肪细胞特异性的人agouti表达模式。这些小鼠用作研究膳食诱发的肥胖研究的动物模型，此时，它们在使用标准AIN 93-G饮食时并不肥胖，而在对因给予外源性胰岛素(Mynatt等，1997)或高蔗糖饮食(zemel等，1999)诱发的血胰岛素过多症的反应是转变成肥胖。
将本研究分成两个6周阶段。在第一个阶段中，对60只6周龄雄性aP2小鼠使用补充了亚最适量钙(0.4％)、作为唯一碳水化合物来源的蔗糖和加入以将脂肪25％能量增加的猪脂的改变AIN 93-G饮食。为了评价这种低钙/高脂肪/高蔗糖饮食在这些动物中诱发的肥胖，我们每隔5天监测一次体重并对8只有代表性的小鼠实施安乐死以便在第一个6周基础饮食喂养结束时测定脂垫质量和脂肪细胞[Ca2+]i。在第二个6周阶段中，将表现出饮食诱发的肥胖的剩余小鼠随机分成5组。对一组随意使用未加改变的相同低钙(0.4％)饮食，而对其它4组如下维持能量限制(70％没有限制)。对基础限制组的小鼠使用具有Kcal限制的基础低钙(0.4％)饮食。高钙能量限制组接受补充了增加至1.2％钙的基础饮食。给称作中钙乳制品和高钙乳制品的另外2组饲喂改变的基础饮食，其中25％或50％的蛋白质被不含脂肪的乳粉取代，其中总膳食钙分别增加至1.2％或2.4％。每天给予饮食且每隔5天监测一次体重。在第二阶段结束时，使用beuthanasia(含有苯妥英的浓戊巴比妥)对所有小鼠实施安乐死并通过心脏穿刺获得血液以用于胰岛素和葡萄糖测定。解剖脂垫(附睾、肾周、腹部和肩胛下)、立即称重、将其冷冻在液氮中并储存在-80℃下。测定腹部脂肪中脂肪酸合酶的活性和mRNA水平。
体核温度将体核温度用作测定膳食钙是否调节与能量消耗的重要提供者即产热增加相关的能量代谢的间接代谢指标。每周通过温差电偶(ColumbusInstruments，Columbus，OH)测定温度(Kim等，1996)。将恒定距离(1.8cm)的探针插入每只小鼠的直肠。在稳定后(10秒)，每隔5秒记录一次温度，持续30秒。在上午8:00-9:00进行所有的体核温度测定。
小鼠脂肪细胞胞内Ca2+([Ca2+]i)的测定如上所述并稍加改变由小鼠腹部贮存脂肪制备分离的小鼠脂肪细胞(Shi等，1999)。简单地说，首先用Hank平衡盐溶液将脂肪组织洗涤几次、切成小片并在37℃下的振摇水浴中用0.8mg/ml I型胶原酶消化30分钟。然后使脂肪细胞通过无菌500μm尼龙筛网过滤并在补充了1％胎牛血清(FBS)的Dulbecco改变的Eagle培养基(DMEM)中培养。将细胞在混悬液中培养并维持在培养基上部的薄层中2小时用于细胞回收。
使用fura-2双波长荧光成象系统测定分离小鼠脂肪细胞中的[Ca2+]i。在进行[Ca2+]i测定前，将脂肪细胞在不含血清的培养基中预保温2小时并用含有下列成分(按mmol/L计)的Hepes平衡盐溶液冲洗NaCl 138、CaCl21.8、MgSO40.8、NaH2PO40.9、NaHCO34、葡萄糖5、谷氨酰胺6、Gepes 20和牛血清清蛋白1％。在37℃下的含5％CO2的黑暗培养箱中在相同缓冲液溶液中给脂肪细胞加载fura-2乙酰氧基甲基酯(AM)(10μmol/L)1小时。为了除去胞外染料，用HBSS将脂肪细胞冲洗3次且然后在室温下再预保温30分钟以使胞质fura-2 AM完全水解。将薄层脂肪细胞置于带有玻璃盖的35mm平皿(p35G-0-14-C，MatTek Corporation)中。在使用Cohu 4915 CCD照相机的Nikon TMS-F荧光倒置显微镜的载物台上固定含有加载染料的细胞的平皿。任选地在340和380nm激发波长与520nm发射波长下捕捉荧光影象。使用如上所述的公式计算[Ca2+]i(Grynkiewicz等，1985)。
脂肪酸合酶(FAS)活性测定如上所述以分光光度法在小鼠脂肪组织的粗胞质提取物中测定FAS活性(Jones等，1997)。在含有1mmol/L乙二胺四乙酸(EDTA)、1mmol/L二硫苏糖醇(DTT)和100μmol/L苯甲基磺酰氯(PMSF)(pH7.4)的250mmol/L蔗糖溶液中匀化小鼠腹部脂垫。以18,500Xg将匀化物离心1小时并将infranatant用于测定NADPH的氧化率。
脂解测定在将小鼠处死后，立即解剖小鼠肾周脂肪组织并保温4小时。如上所述使用一步酶荧光测定法测定释放入培养基的甘油作为脂解的指示剂(Boobis等，1983)。
RNA印迹分析如上所述进行RNA印迹分析(Shi等，1999)。使用CsCl2密度离心法提取来自小鼠腹部脂肪组织的总RNA、在1％琼脂糖凝胶中进行并转至尼龙膜上(New England Nuclear，Boston，MA)。使该膜与未偶联蛋白2(UCP2)或使用随机引物法放射性标记的FAS cDNA探针进行杂交。在室温下通过用2XSSC/0.1％SDS将所述膜冲洗30分钟并在55℃下用0.1X SSC/0.1％SDS冲洗45分钟来除去未结合的探针。最后在-80℃下使该膜暴露在X光片上(NewEngland Nuclear，Boston，MA)。剥离所有膜并用作为加载对照的β-肌动蛋白重新探测。
统计学分析将所有数据表示为平均值±SE并通过使用SPSS(SPSS Inc，Chicago，IL)的一种单向方差分析(ANOVA)评价统计学显著性。将p值＜0.05看作具有显著性。
结果为了建立aP2-agouti转基因(aP2-a)小鼠中饮食诱发的肥胖的动物模型，对小鼠使用低钙(0.4％)/高脂肪/高蔗糖饮食6周。对aP2-a小鼠给予这种饮食使脂肪细胞[Ca2+]i增加2倍(128±18与267±15nM，p＜0.001，下组，附图7)，其中相应的体重增加27％(p＜0.001，上组，附图7)且最终脂垫质量增加2倍(p＜0.001，中间组，附图7)，这一结果表明饮食诱发的脂肪细胞调节异常与aP2-a小鼠肥胖增加相关。
评价有利于热量受限肥胖aP2-a小鼠减体重的膳食钙的作用。对这些肥胖型aP2-a小鼠维持随意的低钙基础饮食或Kcal受限(70％没有限制)的补充或未补充乳制品或CaCO3作为钙补充来源的饮食。附图8说明包括高钙饮食(来源于CaCO3的1.2％Ca2+)、中钙乳制品饮食(来源于取代了25％蛋白质的不含脂肪乳粉的1.2％Ca2+)和高钙乳制品饮食(来源于取代了50％蛋白质的不含脂肪乳粉的2.4％Ca2+)在内的全部3种钙饮食使脂肪细胞[Ca2+]i减少50％(p＜0.001，附图8)，而来自维持Kcal受限的基础低钙饮食的小鼠的脂肪细胞中的[Ca2+]i保持与没有限制的动物相同的升高水平。
就膳食钙诱发的脂肪细胞[Ca2+]i下降是否有利于减体重和脂垫质量降低而言进行检验。正如附图8中所示，与没有限制的组相比，能量限制导致体重下降11％(p＜0.001，附图8)。然而，在高钙、中等钙和高钙乳制品组中分别观察到了19％、25％、29％的更为明显的体重下降(与基础能量受限组相比p＜0.01，附图8)。与该结果一致的是，与没有限制的基础饮食组相比，能量限制导致脂垫质量仅下降8％，而高钙饮食导致脂垫质量下降42％(p＜0.001，附图8)，中等钙和高钙乳制品饮食分别进一步使脂垫质量减少了60％和69％(与基础能量受限组相比p＜0.01，附图8)。
附图9表明高钙饮食使脂肪酸合酶(FAS)活性降低35％(与基础能量受限组相比p＜0.05)，中等钙和高钙乳制品饮食分别进一步使之降低了63％和62％(p＜0.05)。类似地，三种高钙饮食均导致脂肪细胞FAS mRNA相应降低，使用高钙、中钙乳制品和高钙乳制品饮食分别使脂肪细胞FAS mRNA减少了61％、72％和81％(与基础能量受限组相比p＜0.05，附图9)。膳食钙增加导致脂解相应增加。尽管基础能量受限饮食不会影响脂肪细胞脂解，但是高钙饮食使脂解受到77％的刺激(p＜0.05，附图9)，中钙乳制品和高钙乳制品饮食组使脂解一步增加了2倍(与基础能量受限组相比p＜0.05，附图9)。与脂肪生成减少联系在一起的脂解增加可以代表一种代谢状态，其中能量代谢效率从能量储存向能量消耗移动。
这种能量代谢上的移动进一步通过膳食钙诱发的体核温度升高来证实。全部三种高钙饮食均对体核温度具有刺激作用，其中高钙、中钙乳制品和高钙乳制品饮食分别使体核温度增加了0.48℃、0.57℃和0.67℃(p＜0.05)，而基础能量受限饮食不会影响体核温度。体核温度升高的可能生理学基础在于涉及产热的非偶联蛋白2(UCP2)的表达(fleury等，1997；Gimeno等，1997)在白脂肪组织中受到增量调节，其中使用所有3种高钙饮食均增加80％(p＜0.05，附图10)。这一结果证明膳食钙还可以调节与产热相关的能量代谢。因此，在使用高钙饮食时，与产热增加联系在一起的对脂解的增量调节和对脂肪生成的减量调节组合可以用于使能量代谢从能量储存向能量消耗移动。
基础低钙饮食产生了血胰岛素过多症作用，其中血浆胰岛素水平增加了2倍(p＜0.001，附图11)。维持随意这种基础饮食的小鼠表现出持续的血胰岛素过多症水平，而能量限制本身将血浆胰岛素减少了约50％。高钙饮食不会进一步明显影响胰岛素水平，不过，存在趋向于进一步降低的非显著性倾向(附图11)。
实施例3-给予高钙饮食的方法本发明提供了用于诊断、治疗和/或监测肥胖的方法。本发明中的一种方法包括下列步骤a.测个体体重并任选地测个体的身高；b.将个体的体重或任选地个体体重/身高比与建立的基准进行比较；c.任选地对个体肥胖进行分类；d.任选地给所述个体提供与有益于维持正常体重或正常体重/身高比相关的信息；和e.为所述个体提供膳食计划，该计划包含高水平的钙和任选的公开有高钙饮食对控制肥胖有益的印刷品。
本发明还提供了计算机执行的诊断、治疗和/或监测肥胖的方法。本发明该实施方案的方法可以包括下列步骤a.测个体体重并任选地测个体的身高且将这些数据输入计算机系统；b.任选地计算所述个体的体重/身高比；c.将个体的体重或任选地个体体重/身高比与建立的包含在计算机采用的体重和/或体重/身高比数据库中的基准进行比较；d.任选地对个体肥胖进行分类；e.任选地给所述个体提供与有益于维持正常体重或任选的正常体重/身高比相关的信息；和f.为所述个体提供膳食计划，该计划包含高水平的钙和任选的公开有高钙饮食对控制肥胖有益的印刷品；g.任选地监测所述个体的进展情况。
本发明还提供了计算机执行的在通讯网络上诊断、治疗和/或监测肥胖的方法，本发明该实施方案的方法可以包括下列步骤a.根据网页上输入的数据从个体中获得体重和任选的身高数据；b.任选地在与通讯国际互联网连接的计算机中计算所述个体的体重/身高比；c.降个体的体重或任选地个体体重/身高比与建立的包含在所述计算机采用的体重和/或体重/身高比数据库中的基准进行比较；d.任选地对个体肥胖进行分类；e.任选地给所述个体提供与有益于维持正常体重或任选的正常体重/身高比相关的信息；和f.为所述个体提供膳食计划，该计划包含高水平的钙和任选的有关高钙饮食对控制肥胖有益的信息。
该方法可以进一步提供所述个体输入的体重和身高数值是正确的所需验证方法。该方法还可以提供肥胖的分类、涉及维持正常体重或任选的正常体重/身高比的有益的信息，从而仅在所述个体需要时为其提供包含高水平钙的膳食计划和/或有关高钙饮食有益的信息。所述的通讯网络可以是国际互联网、局域网、LAN、WAN、实际的个人网络或电连接的两台或多台计算机。
应理解本文所述的实施例和实施方案仅用于解释本发明的目的且可以提示本领域技术人员根据这些内容进行各种修改或改变且这些修改或改变均包括在本说明书和待批权利要求的精神和范围内。
权利要求
1.钙或钙强化的食品或液体在制备用于使个体产生选自下列的保健效果减轻体重、防止体重增加，和/或增加脂肪组织代谢性消耗的含钙产品中的应用。
2.权利要求1的应用，其中所述个体为儿童；产后妇女；膳食初期后已经减轻体重的个体；宠物或农畜；或人类。
3.权利要求1的应用，其还包括提供所述的个体以下信息，消耗膳食钙和/或奶制品与选自下列一种或多种的保健益处有关减轻体重和/或减少体重增加和/或减少脂肪和/或减少脂肪增加和/或脂肪组织代谢性消耗。
4.权利要求1-3任一项所述的应用，其中所述的个体是儿童，并且该应用包括降低肥胖的风险和/或控制体重。
5.权利要求1-3任一项所述的应用，其中所述含钙产品通过增加由该个体消耗的膳食钙的量来恢复妇女产后正常身体脂肪比例。
6.权利要求1-3任一项所述的应用，其中该个体初期膳食后已经减轻体重，并且该应用包括通过增加由该个体消耗的膳食钙的量预防或减轻膳食初期后消耗的体重重新恢复。
7.权利要求1-3任一项所述的应用，其中所述动物是狗或猫。
8.上述任意一项权利要求的应用，其中所述的保健效果进一步包括降低与体重过重和/或身体脂肪过多相关的健康问题，该健康问题选自冠状动脉疾病、中风、糖尿病、骨关节炎、韧带损伤、会阴皮炎、糖尿病、心肌病和泌尿外科综合征。
9.权利要求8所述的应用，包括降低血清胰岛素水平。
10.权利要求1-3任一项的应用，进一步包括确定个体膳食钙的消耗，其中所述的个体是人类，并且(1)如果消耗的膳食钙的量低于1000mg/天，增加膳食钙的消耗；(2)如果消耗的膳食钙的量至少约1000mg/天，维持膳食钙的消耗。
11.权利要求1-3任一项的应用，其中所述的个体是人类，并且在给予足够量的含钙产品之前，个体消耗的膳食钙的量低于400mg/天。
12.权利要求1-3任一项的应用，其中所述的个体是人类，该方法进一步包括提供给个体关于消耗含钙产品能减轻体重或减少体重增加的信息。
13.权利要求1-3任一项的应用，其中所述的个体是人类，并且在给予足够量的含钙产品之前，个体消耗的膳食钙的量低于773mg/天。
14.权利要求1-3任一项的应用，其中所述的个体是人类，并且每天给予的钙的量至少约773mg/天、1000mg/天、或1346mg/天。
15.权利要求1-3任一项的应用，其中所述的个体维持受限的热量饮食。
16.权利要求1-3任一项的应用，其中所述的钙包含于奶制品中。
17.权利要求1-3任一项的应用，其中所述的含有效量钙的奶制品的量为至少约57份/月。
18权利要求1-3任一项的应用，其中钙消耗能引起代谢改变，该代谢改变选自降低胞内钙浓度([Ca2+]i)、刺激脂解、抑制脂肪生成、增加白脂肪组织非偶联蛋白2(UCP2)表达、降低血清胰岛素水平、产热或降低calcitrophic激素水平。
19.权利要求1-3任一项的应用，其中所述的钙包含在牛奶、酸奶和/或干酪中。
20.权利要求1-3任一项的应用，其中所述的钙包含在膳食添加剂、补充了钙的食品或其它高钙食品中。
21.权利要求1-3任一项的应用，其中所述的钙包含在补充了钙的液体中。
22.权利要求1-3任一项的应用，其中所述的保健效果包括治疗、减少或减轻肥胖。
23.calcitrophic激素(1，25-(OH)2-D)活性的拮抗剂在制备用于减轻体重，防止体重增加和/或增加脂肪组织代谢性消耗的产品中的应用。
24.权利要求23所述的应用，其中所述个体为儿童；产后妇女；膳食初期后已经减轻体重的个体；宠物或农畜；或人类。
25.权利要求23所述的应用，其中所述的拮抗剂为1，25-(OH)2-D受体拮抗剂。
26.权利要求24所述的应用，其中所述的拮抗剂包括1，25-(OH)2-D受体拮抗剂，选自结合所述1，25-(OH)2-D受体的抗体和结合所述1，25-(OH)2-D受体的化合物。
27.权利要求24所述的应用，其中所述的拮抗剂是结合所述1，25-(OH)2-D受体的1，25-(0H)2-D的类似物、同系物或异构体，其拮抗该受体功能。
28.权利要求24所述的应用，其中所述的拮抗剂是1-β，25，二羟基维生素D。
29.权利要求24所述的的应用，其中所述的拮抗剂为1，25-(OH)2-D拮抗剂。
30.权利要求29所述的的应用，其中所述的拮抗剂选自结合所述(1，25-(OH)2-D)的抗体、结合该(1，25-(OH)2-D)的化合物、一种或多种可溶性(1，25-(OH)2-D)受体、1，25-(OH)2-D中和抗体；可溶性1，25-(OH)2-D受体、含有1，25-(OH)2-D受体的融合蛋白。
31.权利要求23至30任意一项的应用，其中所述给予拮抗剂降低个体脂肪细胞calcitrophic激素的水平。
32.权利要求23至30任意一项的应用，其中所述被阻断的脂肪细胞calcitrophic激素活性选自下列的一种或多种抑制脂解、刺激脂肪生成、增加肥胖、刺激甘油三酯积聚、增加胞内钙浓度([Ca2+]i)、抑制脂肪组织非偶联蛋白2(UCP2)表达和/或刺激脂肪酸合酶(FAS)活性。
33.权利要求23至30任意一项的应用，其中所述拮抗剂抑制肥胖、抑制甘油三酯积聚、降低胞内钙浓度([Ca2+]i)、增加脂肪组织非偶联蛋白2(UCP2)表达，提高体核温度、加速维持受限热量饮食的个体的体重减轻和脂肪量下降、和/或预防刺激脂肪酸合酶(FAS)活性。
全文摘要
本发明提供了通过提供高钙饮食诱导脂肪组织消耗的方法。本发明在一个方面中提供了乳制品形式的钙。本发明在另一个方面中提供了诸如碳酸钙这样维生素补充剂的膳食添加剂形式的钙。本发明还提供了抑制个体内[Ca
文档编号A23L1/304GK1981621SQ20061013180
公开日2007年6月20日 申请日期2001年9月4日 优先权日2000年9月1日
发明者迈克尔·B·泽梅尔, 石航, 葆拉·卡尼 申请人:田纳西大学研究基金会