专利名称：超细l-肉碱、其制备方法、含有它的组合物及其使用方法
超细L-肉碱、其制备方法、^^有它的組，;5l其^f吏用方法本发明是申请曰为2000年9月5曰的中国专利申请00812109. 5的分案申 请，原申请的发明名称为"超细L-肉碱、其制备方法、含有它的组*及^^吏 用方法"。本申请要求1999年9月3日^Jt的美国临时申请60/152， 240及1999年 io月8日M的美国临时申请60/158， 245的^f^u发明背景发明领域本发明涉及一种超细的L-肉4^A其盐类。絲的，本发明涉及以超细颗 粒形i^^在的l -肉^^其盐类。该超细l -肉碱能够与^^料的细m粒均 匀^^而^^其本身离散的形态.该超细L-肉碱的餅细度使它可与油J^料 理^k^^，而油J^料原本是不易与常MX寸的肉^全;^^的，由于其细 #^、料总表面积的增加，^L明超细L —肉碱的^细;lHyJUi其^内的'fei 吸t 4^L明还涉及制备这种超细L-肉磁<21其盐类的方法。本发明进一步涉及 ^ft超细L -肉4^^其盐类的组^, W卜，极明还涉;SjH^t超细L -肉碱 ;5L其盐类的〗^方法，背景说明;Ct^斤周知，L-肉;5^^f艮多用途。*#^说，L-肉碱的口月峰药显示出对 治疗心血管疾病的积救的疗效。L-肉^^a其盐还作为食物增41^'W躺，尤其用 于^JI旨肪的代谢。但是，人们希望提高L-肉磁及^^P的盐的生物利用度。同样人们希望 制^"有l-肉>5^^-^或多种不与;^^寸"肉4^給的^i且^^口油J^ 料的组#。进一步的，人们^望斷氐L-肉碱的Pib显性。因此，人们仍然需要口月峰药时生物利用度提高的L-肉减及其盐的形式。 同^Mc们仍需J^这样形式的L-肉磁^^其盐类它们可与不与大尺寸L-肉硇源合的^feia^k;由l^料轻易制成制剂。同样人们还需要显示斷氐的piU显性的l -肉磁<^其盐类的形式。
因此，本发明的一个目的是提供新形式的L-肉獻其盐类，其口服给药 时生物利用度得到了提高。本发明的另一个目的是提供新形式的L-肉to其盐类，它可以和不与大 尺寸L-肉碱混合的其他组分如油基原料轻易地制成制剂。本发明的另一个目的是提供新形式的L-肉碱及其盐类，其具有降低的吸湿仗本发明的另一个目的是提供新的制备所述L-肉碱的方法。 本发明的另一个目的是提^^有所述L-肉碱的新的组^。 本发明的另一个目的是提供所述L-肉碱的新的使用方法。 在以下的详细说明中，上逸复明目的及其他发明目的将变得显而易见。这 些发明目的通itt明人的发现而得以实现，即，以超细颗粒形式存在的L-肉碱 及其盐类在口服给药时显示出高的生物利用度。发明Aii发现所述L-肉碱可以 很方便地与油基原W4成制剂，同时发明AiiJL现所迷L-肉4W有降低的吸湿 收优选实施方案的详细描述在第一个实施方案中，本发明提供了超细L-肉^^其盐类。^t"i^术 语乙-肉> ^^其盐类不仅包括1-肉#身，还^M"L-肉碱的盐类、^L&L -肉威以^MiSb4L-肉碱的盐类。适宜的L-肉碱的盐包括L-肉#0、 L一肉碱氲溴^ik、 L—肉4^IL清g、 L-肉碱酸式天4^氨^JL L—肉碱酸式 磷酸盐、L—肉碱富马酸盐、L-肉鄉紗、L—肉碱马来酸盐、L-肉碱酸式 马来紗、L-肉舰式草^、 L-肉碱酸^^盐、L—肉碱葡萄糖磷^:、 L-肉碱酒石酸盐、L-肉微式酒石酸盐、L-肉絲酸盐、L-肉献冬氨酸 盐、L—肉g檬醋、L—肉碱酸式柠檬紋、L—肉碱酸式富马醋、L—肉 ^<甘油磷酸盐、L—肉，酸盐、L—肉^IL清g、 L—肉^酸盐、L一肉碱 辟i^:、 L-肉fc氯乙酸盐、L-肉^fc氟乙酸盐、L-肉碱甲磺酸盐、L-肉 雞羟萘,以及L-肉戯式双羟萘^JL,适宜的烷gL-肉碱包括C^烷ttL-肉威尤其是乙S^ 丁SLi^ 异丁tt^戊tt^异戊tt以及更优选的丙ttL-肉威适宜的烷St4L-肉碱的盐包括C2-8^h4L-肉疆醋、C^^m4L-
肉碱氢溴酸盐、G8烷ttL-肉颠L清酸盐、8烷ttL-肉碱酸式天冬氨酸 盐、s烷ttL-肉碱酸式磷酸盐、G-s^ttL-肉碱富马酸盐、C2—s烷ttL-肉碱乳酸盐、C2-8烷gL-肉碱马来酸盐、c^^bia-肉^式马来酸盐、G-s烷tt L -肉碱酸式草酸盐、C^烷tt L -肉碱酸式好^Jl盐、Oe^M^ L -肉碱葡萄糖磷^:、 C^烷Sb4 L-肉碱酒石酸盐、C^烷tt L-肉碱酸式酒石 、 C^烷gL-肉^g、 C^^Jb4L-肉M4"氨M、 C^^Sb4L -肉J^檬酸盐、(^烷絲L-肉碱酸式柠檬酸盐、Os烷St&L-肉碱酸式 富马酸盐、"皿基L-肉碱甘油磷酸盐、Ob^^L-肉>^#酸盐、0_8烷跣 基L—肉赠L清酸盐、C^烷絲L—肉#酸盐、C^i^Sfc4L-肉^^^^it、 C^^Stia-肉粗氯乙醋、G^烷醋L-肉粗氟乙紗、CJ^b4L-肉碱甲磺酸盐、C^烷ttL-肉叙羟萘醋以及G-8烷ttL-肉碱酸式双羟 萘酸盐。因此，本发明不仅提供了 L-肉碱的超细颗板还提供了 L-肉碱的盐的超 细颗牧本发明同时提供由L-肉碱的超细颗Wp—种或多种L-肉碱的盐的超 细顆粒^a^的混^扮，同样还提供由两种或两种以上L-肉碱的盐的超细颗粒组 成的混合物，本发明的超细L-肉磁及其盐类的颗粒足够的细微，以致^^上4^通过 一个100美国标准化局(USBS)目筛。在一^Hfc选的实施方案中，本发明的超 细L-肉磁及其盐类的颗粒足够细微，可以"4^P通过一个150 USBS目筛。 在一个最优选的实施方案中，本发明的超细L-肉磁《^其盐类具有足够细微的颗 粒其"上4^通过一个200 USBS目筛。本发明的超细L-肉^5^^其盐类可以通过减小常规L-肉磁《^其盐类的大 小然后经筛分筛选大小^it的颗粒而得到，目前,L-肉磁<^其盐类可以>^据美 国专利4， 254， 053、 4,602， 039和5， 412,113以及欧洲专利申请EP-A~0150688 中描述的方法方便的制得，这些文i!MLiU:并入作为本发明的参考资料.这些 方法通常得到的L-肉碱的尺寸使1W以上重量的L-肉磁(|1截留在50目的筛网 上；40%以上重量的L -肉磁被截留在100目的筛网上。本发明的超细L -肉碱 可通过减小这样的L-肉碱的尺寸而制得。可以通过任一种^it的工艺^JiSl)使 尺寸变小的目的，比如粉碎、研磨等等。减小尺寸的方法众所周知而且也记载 在Kirk"0thmer所著的〈〈Encyclopedia of Chemical Technology》第四
版，Wiley, New York,第22 l第279-296页中，将此书作为本发明的参考资料之一并4文。当将由普通方法制得的L-肉碱经过減小尺寸的操作后，可以通过对尺 寸减小后的L-肉g行筛分而选择本发明的超细L-肉碱。筛分是一种公知 的用于选择具有某一特定尺寸的物料的工艺，这种方法在Kirk-0thmer所 著的《Encyclopedia of Chemical Technology》第四版，Wiley, New York,第 221第256-278页中有详细的描述，此书在此并A^文作参考。选择能通过 100 USBS目筛，优选150 USBS目筛，更优选200 USBS目筛的物料而获得本发 明的超细L-肉威在另一个实施方案中，本发明提供了含有超细L-肉碱与药学上可接受的 赋形剂或栽体的组^。适宜的药学上可接受的赋形剂或载体在Remington' s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Publishing中有详细的记载。此 书在此并A^文作参考。在一樣选的实施方案中，药学上可接受的赋形剂或栽体是一种油基物质， 比如包括但不限于维生素E的合Wl天然的油基维生素；例如但不限于大豆油、 橄號油、棕榈油或玉米油的从^-"种子或者蔬菜中提炼的油料；以及可以预先 溶解、悬浮或^j花合^Ji^一种或多种油料中的^营絲质.基于该组合物的总重量，此组合物中超细L-肉碱适宜的含量为重量计 10~9%优选25~95% 更优选的是5(h9亂此组^/可制成软明胶胶嚢、粉剂、 丸剂、片剂絲式的制剂.在一优选的实施方案中，此组*制成明舰嚢、预混剂、嚢剂、可复配的运动饮^^混^i此组#可进一步包>^""种所知的能与L-肉碱或其盐类相组合的附加 活性成分如羟絲檬酸、辅酶Q10、吡啶甲酸铬、Y-亚麻酸、白藜,醇、(o 3酸、抗氧化剂、维生素等等。在另一个实施方案中，本发明提供了处置、治疗或预防的方法，该方法包 括给需要此处置、治疗、或预防的对象口服有效量的本发明的超细L-肉絲其 盐.本发明的超细L-肉碱可在其中使用的处置、治疗和/或预防方法在美国专 利Nos. 4,474，812和5，861，434中有详细描述，此文献亦并A^文作参考。本发明的组^#的最低活性物质^*是57%;錄含于软明舰嚢、预混 物、嚢剂和可复配的运动饮料混合物中的组合制剂中，能够延长保存期。加工
者(将本发明超细L -肉^^化为成品的A^实体)肯tjii也理位置遥远的销售市 场上获得成功，就是因为干燥产品运输到销售地的费用和仓储的费用低廉，然 后在当地复酉"即为加工者削减了成农制造了商抓还有其他方面的益处。因为本发明的超细L-肉a其盐类或许是制备组 #制剂(比如L-肉#辅酶010)的最佳L-肉絲源，由于颗粒大小相似。超细L-肉碱富马酸盐和本发明的化^^t^现具有通过线粒体途径的较 高生物利用度。经》b^其与常规尺寸的L-肉碱酒石酸^达到相同的人体血浆 浓度时各自需要的相同预给药量而证实了这个结果。加工者因此能够使用减少 的活性药团来达到目标剂量，即功效节省了成本。总的来说，消费者基于纯的 重量/体积(W/V) ^i^,购买了营絲质。而商家添加的活性物重量越多，其产 品质量^M1认为越高。本发明的化合物可经"BSE"安4^i人证，因为它不含动物产品，而且是以化 学合成为基础的。由于酒石酸盐是生物发酵物质(bioferm),因此避免了潜在 的tt^^"和不必要的未知生物体的消耗。"国际食品销售组织"、绿色和平组 织和其他的组织都发布了关于BSE的将来危,文章。消费者对这种危险增加 了警賜收本发明的化絲不象酒石喊那样，需要再加工(再制私再调整)，这样 !^(氐了生产成l人力、环^^敝如紗工者不对酒石酸^t行再加工，用 酒石M制得的片剂不能在明皿嚢内或货^Ji^f的保质.细微颗粒(200目)和亲水脉或疏水&氧化珪包衣提皿异的混^^含 量均匀仗尤其适于使用其他细鄉粒成分比如处咬甲酸铬和辅酶QIO的制剂， 而且由于其固有的低吸湿性使得其保质期延长，器具(冲头)和压制在理论上比 使用酒石to时在更低温下辦，因为其中的二氧^^增加了润滑性，这将节 省昂贵的停工费用，从而节省了M。本发明的超细L-肉碱特别适用于保证#^和均衡饮*食物补充剂。它 同样也可作为辅因子用于体重的控制及作为食物补充剂用于运动营养、素食营 养、动物营养。同样它也可用于兽医学营养.本发明的其他特点将在以下的公开的示范性的实施方式中得到清楚的说 明。这些实施方式用于详细说明本发明，但是不能理解为本发明仅限于这些实 施方式。
实施例在以下的实施例中，贯穿说明书的始终，所有份数和百分Jt^P以重量计、 所有的温度是指摄氏温度，除非另外有明确的说明。当报道*剂或者溶液的固体^J:时，它表示基于M剂或者溶液各自的总重量的固体重量。当说明分 子量时，它是指由供货商提供的已鉴定的产品的分子量范围。通常认为它是重 均衬量。实施例l将L-肉碱富马酸盐研磨成一种总体颗粒大小，使之能最^^度:fci过100号USBS目筛。迄今为止，用于《愤本发明 的颗粒实际上已研磨得能通过 150-200目，而且有非常优异的 。然后将颗粒同食品级的亲水li^/或疏水 性的热解法二氧化珪或沉淀的二氧化硅混合，这些类型的二氧化珪可以从 Degussa公司购得，这些二氧化珪的总表面积为每克190-475平方米，摇实密度 为每升80-275克。如此制备的超细L-肉碱富马^lt具有如下的分析性质描述白色结晶 末分析58.0%徵肉碱 41.5% ±1%富马酸妙量《1% (Karl Fischer)20Jfe^jt: [a]D=17.5。 ±1。 (1%水溶刻 pH: 3.0到4.0 (1%水溶刻 溶解度水中5 g/100 ml网目大小:通过150目，用食品级热解法二氧^^整。 毒t4: LDw ( 口服)〉8,000 mg/kg (大IO显然,根据上述内容的教导，大量的针对本发明的修改和改变是可能的。因 此应当这样理解在所附权利要求书的范围内，本发明可采用在说明书中详细 描述的方法之外的方法来实施。上文乾义的所有专利和相关文献全文在此并入作参考，就象全i^此阐述
过一样。此申请基于在1999年9月3日提交的美国临时申请60/152， 240和1999 年10月8曰提交的美国临时申请60/158， 245，这两件美国临时申请全文并4 文作参考，
权利要求
1. 含有L-肉碱的组^，其包含选自L -肉碱的盐类和烷絲L —肉碱的盐类的L-肉触，所述的L-肉碱 盐具有的^^立大小使它tJo^Jiia过100USBS目筛，并且W总表面积为19(M75m7g且摇实密度为80-275g/升的二IUb珪。
2. WJ^求1的组^，所述的L 一肉顺选自下组L 一肉4tt^、 L 一肉^IL溴^ik、 L -肉4^L清^t、 L 一肉4 ^天冬 1^一肉>5^^磷^、 L一肉碱富马g、 L-肉^L^iL L-肉^ 来^、 L-肉4^^式马来^Jt、乙一肉>1^^^^、 L-肉^l^iU^L、 L —肉碱葡萄^N^it、 L-肉> *^石^^、 L-肉員式酒石g、 L一肉>5*^ 盐、L一肉^si^4^^ik、 L一肉^^ WiL L-肉4^^ WilL、 L-肉碱酸式富马g、 L-肉^^甘油磷,、L-肉^^^占b、 L-肉4^il清,、L一肉^^ik、 L一肉4^^ik、 L-肉^U氯乙^:、 L一肉4fe氟乙^ik、 L一肉碱甲^)^it、 1一肉>54^羟《^^、 L-肉4^C^羟^it、 C2-8^^L-肉碱、(^^g^L-肉^^it、 C2-8^S^L—肉4^iU^^L、 C2-8^S^L-肉^L清^Hl、 C2-8m^ L —肉4^^天4^M^l、 CM^^ L -肉>^^# 、 (^^4L-肉碱富马B、 C^5^B^L-肉^L^、 C^^Sfe^L-盐、Ch^^l-肉;^^m^、 C2-8^sttL-肉碱葡萄糖^^l、基L-肉4^，石^lk、 (^^^1-肉>^^酒石^、 Ch^^L—肉^啦、(:2-8烷醋"肉>^^冬氨喊、"烷綠L-肉4^ 檬^ik、 Ch微基L -肉>^^ #^、 C2—85^4 L -肉碱富马^lt、 C2-8j^it^ L —肉4^甘油^it、 C2-8烷^L一肉4^占^、 C2-8m^L-肉^Ufr^、 C2-8烷g^L一肉^,、 C2-8^^L—肉^M^t、 C2—8mi>L-肉^U氯乙^ik、 C2—8L -肉^氟乙^L、 C2-8^@^ L -肉碱曱^&、 Ch^S^ L -肉碱 双羟^lt和"烷醋L -肉4^^^^L,
3. 制^H5U'JJ^求1所i^E絲的方法，包拾(l將所具有的颗粒大小使其不育腿过100 USBS目筛的L -肉皿进行减小 颗粒大小的辨，以得到颗粒大小减小的L -肉碱；(2將上舰粒大小减小的L -肉顺用100 USBS目筛筛分，选出f诚iih匕 100 USBS目筛的部分，并且(3)#^#^部分与具有总表面积为190-475m7g且摇实密^ 80-275g/升 的二氧^it伤齡。
4.^'J^"求1的组*，其进一步包含^44t微、辅酶QIO、 p比咬曱酸 铬、Y-亚麻酸、白藜芦醇、co3酸、抗氧化剂或维生素。
全文摘要
一种L-肉碱，其具有的颗粒大小使其基本上能通过100USBS目筛，其有提高的生物利用度、降低的吸湿性、也可以方便地与油性基材料制成制剂。
文档编号A23L1/305GK101120935SQ20071010324
公开日2008年2月13日 申请日期2000年9月5日 优先权日1999年9月3日
发明者K·哈森 申请人:希格马托健康科学股份公司