受损伤口愈合的组合物和治疗的制作方法

专利名称：受损伤口愈合的组合物和治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及间隙连接并涉及伤口和伤口愈合，尤其是涉及急性创伤和并不以预期 的速率愈合的伤口，如延迟愈合伤口、不完全愈合伤口、慢性伤口、以及裂开性伤口。
背景技术：
以下包括可以有利于理解本发明的信息。这不是承认，这里提供的任何信息是现 有技术，或与目前描述或要求保护的发明有关，或明确地或暗示性地提及的任何出版物或 文件是现有技术。在人类和其它哺乳动物中，伤口损伤会触发有机物(组织化)的复杂级联的细胞 和生化事件，其在大多数情况下将导致愈合的伤口。理想愈合的伤口是这样的伤口，其在细 胞、组织、器官和生物体水平上恢复正常解剖结构、功能、以及外观。伤口愈合，不管是通过 创伤、微生物或异物所引发，经由包括多个重叠阶段的复杂过程进行，其包括发炎、上皮形 成、血管生成以及基质沉积。通常，这些过程导致成熟伤口和一定程度的瘢痕形成。虽然发 炎和修复通常沿规定的过程发生，但过程的敏感性取决于各种伤口愈合分子的平衡，包括 例如，调节细胞因子和生长因子的网络。间隙连接是细胞膜结构，该结构可以促进直接的细胞间通信。间隙连接通道由两 个连接子(半通道)形成，每个连接子由六个连接蛋白亚单位构成。每个六聚连接子对 接(停靠，dock)于在反相膜中的连接子以形成单间隙连接。间隙连接通道被报道存在于 整个身体中。组织如角膜上皮，例如，具有六至八个细胞层，还使用基底层中的连接蛋白 43和从基底至中翼细胞层的连接蛋白26在不同层中表达不同的间隙连接通道。通常，连 接蛋白是一种蛋白质家族，通常按照它们的分子量加以命名或基于系统发育分为α、β、 以及Y亚类。已鉴定了至少20种人和19种鼠同种型。据报道，不同的组织和细胞类型 具有连接蛋白表达的特征模式并且已表明在损伤或移植以后组织会改变连接蛋白表达模 式(Qui, C. et al.，(2003)Current Biology,13 1967-1703 ；Brander et al.，(2004)， J.InvestDermatol. 122 :1310-20)。据报道，异常连接蛋白功能可能与某些疾病状态(例如，心脏病)有关(A.C.de Carvalho, et al.，J Cardiovasc Electrophysiol 1994,5686)。在某些连接蛋白中，通过 添加外源性药剂可以诱导周转和运输性能的改变，其中外源性药剂可能影响间隙连接细胞 间通讯的水平(Darrow,B. J. , et al. (1995). Circ Res 76 381 ；Lin R，et al. (2001) JCell Biol 154(4) :815)。已提出反义技术用于调节与病毒、真菌以及代谢性疾病有关的基因的 表达。参见，例如，美国专利第5，166，195号(HIV的寡核苷酸抑制剂(oligonucleotide inhibitors of HIV))和美国专利第5，004，810号(寡聚体，用于杂交至单纯疱疹病 毒Vmw65mRNA和抑制复制)。还参见授予Becker和Green的美国专利第7，098，190号 ("Formulations comprising antisense nucleotides toconnexins，，)。还已报道了间 隙连接和半通道的肽抑制剂。参见例如Berthoud，V. Μ. et al.，Am J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 279 :L619_L622(2000) ；Evans,W. H. and Boitano，S. Biochem. Soc. Trans. 29 606-612，以及 De Vriese A. S.，et al. Kidney Int. 61 177-185 (2001)。还参见 Becker 和 Green PCT/US06/04131 ( "Anti-connexincompounds and uses thereof，，)。尽管在理解成为伤口愈合过程基础的原理方面有进展，但是在用于伤口护理的合 适的治疗选项方面仍然存在显著的未满足的需要，其中所述伤口护理包括并不以预期的速 率愈合的伤口，如延迟愈合伤口、不完全愈合伤口、以及慢性伤口。本文描述并要求保护这 样的治疗性组合物和治疗。

发明内容
本文描述和要求保护的发明具有许多特征和实施方式，其包括但不限于在本发明 内容中陈述或描述或提及的那些特征和实施方式。它并不旨在包括一切并且本文描述和要 求保护的发明并不限于或受限于在本发明内容中确定的特点或实施方式，其仅用于说明而 不是限制的目的。本发明通常涉及一种或多种抗连接蛋白多核苷酸(例如，连接蛋白抑制剂 如α-l连接蛋白寡聚脱氧核苷酸)连同一种或多种抗连接蛋白肽、拟肽(肽模拟物， peptidomimetics)(例如，α _1抗连接蛋白肽或拟肽)间隙连接闭合化合物(封闭化合物， closing compounds)、半通道闭合化合物、以及连接蛋白羧基末端多肽在用于治疗伤口，包 括急性、延迟愈合以及慢性伤口中的应用。本文披露和要求保护的本发明的组合物和方法，该组合物和方法采用第一抗连接 蛋白剂连同第二抗连接蛋白剂。第一抗连接蛋白剂可以选自由抗连接蛋白寡核苷酸、抗连 接蛋白肽、抗连接蛋白拟肽、间隙连接闭合化合物、半通道闭合化合物、连接蛋白羧基末端 多肽以及其它间隙连接调节剂(可用于伤口愈合)组成的组。第二抗连接蛋白剂选自经改 变的上述组，其减去第一抗连接蛋白剂从其选择的抗连接蛋白剂的亚类。本发明包括药物组合物，该组合物包括以有效的促进受治疗者体内愈合或组织修 复的量的药用抗连接蛋白多核苷酸和药用抗连接蛋白肽或拟肽，用于伤口愈合。它还包括 药物组合物，该组合物包括第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，其中第一抗连接蛋白 剂选自由抗连接蛋白寡核苷酸、抗连接蛋白肽、抗连接蛋白拟肽、间隙连接闭合化合物、半 通道闭合化合物、以及连接蛋白羧基末端多肽(可用于伤口愈合)组成的组，并且第二抗 连接蛋白剂选自如改变的上述组，其减去第一抗连接蛋白剂从其选择的抗连接蛋白剂的亚 类。这样的配方包括，例如，局部递送剂型和配方。这样的递送剂型和配方包括如本文披露 的那些用于治疗受治疗者的递送剂型和配方。优选的抗连接蛋白多核苷酸是抗连接蛋白43 寡核苷酸(ODN)。优选的肽或拟肽是抗连接蛋白43肽或拟肽，例如，抗连接蛋白43半通道 封闭肽或抗连接蛋白43半通道封闭拟肽。优选的间隙连接闭合化合物和半通道闭合化合 物是连接蛋白43间隙连接闭合化合物和连接蛋白43半通道闭合化合物。优选的连接蛋白 羧基末端多肽是连接蛋白43羧基末端多肽。用本发明的一种或多种药物组合物，例如，抗 连接蛋白ODN和连接蛋白半通道封闭剂，例如，肽或拟肽，或第一抗连接蛋白剂和第二抗连 接蛋白剂来治疗受治疗者(例如伤口)可以包括它们的同时、分开、依次或持续给予。本发明包括药物组合物，该组合物包括(a)抗连接蛋白肽或拟肽和(b)连接蛋白 的mRNA的反义多核苷酸。最优选地，这种连接蛋白是连接蛋白43。本发明还包括药物组 合物，该组合物包括(a)和/或(b)以及可用于伤口愈合的间隙连接闭合化合物、半通道闭合化合物、以及连接蛋白羧基末端多肽中的一种或多种。最优选地，在可用于伤口愈合的间 隙连接闭合化合物和半通道闭合化合物的情况下，间隙连接或半通道是连接蛋白43间隙 连接或连接蛋白43半通道。最优选地，在可用于伤口愈合的连接蛋白羧基末端多肽的情况 下，连接蛋白是连接蛋白43。还提供了联合制剂形式的药物组合物，例如，作为两种或更多种抗连接蛋白剂的 混合物，例如一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽。术语“联合制剂”包括在以下意义上的“试剂盒部分(kit ofparts)”:如上述所定 义的联合伙伴可以单独给予剂量或通过使用具有不同量的联合伙伴(a)和(b)的不同固定 组合来给予剂量，即同时、单独或顺序地，而不管是药剂剂型或敷料/基质形式或两者。于 是可以，例如，同时或按时间先后顺序交错地给予试剂盒的部分(partsof the kit)，即对 于部分的试剂盒的任何部分是在不同时间点并具有相同或不同的时间间隔。在一种实施方式中，给予联合制剂，其中将两种或更多种单独的组合物给予受治 疗者，其中第一组合物包括治疗有效量的抗连接蛋白43多核苷酸，并且第二组合物包括治 疗有效量的抗连接蛋白43肽或拟肽。在另一种实施方式中，给予第三组合物，该组合物包 括一种或多种抗连接蛋白多核苷酸、肽、或拟肽。第三组合物还可以包括一种或多种可用于 伤口愈合的间隙连接闭合化合物、半通道闭合化合物、或连接蛋白羧基末端多肽。提供了药物组合物，用于联合、同时、分开、依次或持续给予。在一种实施方式中， 在与一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽的同时或约同时给予包括一种或多种抗连接蛋白多 核苷酸的组合物。在一种实施方式中，在一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽的至少约三十分 钟内给予包括一种或多种抗连接蛋白多核苷酸的组合物。在一种实施方式中，在一种或多 种抗连接蛋白肽或拟肽的至少约1小时内给予包括一种或多种抗连接蛋白多核苷酸的组 合物。在一种实施方式中，在一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽的至少约12小时内给予包括 一种或多种抗连接蛋白多核苷酸的组合物。在一种实施方式中，在一种或多种抗连接蛋白 肽或拟肽的至少约24小时内给予包括一种或多种抗连接蛋白多核苷酸的组合物。在另一 种实施方式中，在彼此约1小时内、在彼此约1天内、或在彼此约1周内，给予抗连接蛋白多 核苷酸和抗连接蛋白肽或拟肽。其它实施方式包括给予一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和 /或一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽、以及可用于伤口愈合的一种或多种间隙连接闭合化 合物、可用于伤口愈合的一种或多种半通道闭合化合物、和/或一种或多种可用于伤口愈 合的连接蛋白羧基末端多肽。在一个方面，本发明包括药物组合物，该组合物包括局部递送剂型和配方，其包括 药用载体和治疗有效量的如本文描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，可 用于伤口愈合的抗连接蛋白多核苷酸和可用于伤口愈合的一种或多种抗连接蛋白肽或拟 肽。抗连接蛋白多核苷酸的实例包括抗连接蛋白寡聚脱氧核苷酸(“0DN”)，其包括反义 (包括修饰和未修饰的主链反义)RNAi、以及siRNA。合适的抗连接蛋白肽包括结合肽。合 适的抗连接蛋白剂包括例如，针对连接蛋白43、26、37、30、以及31. 1和32的反义0DN、肽和 拟肽。在某些实施方式中，合适的组合物包括联用的多种抗连接蛋白剂，其包括例如，连接 蛋白43、26、30、以及31. 1。优选的抗连接蛋白剂(包括抗连接蛋白寡核苷酸以及抗连接蛋 白肽和拟肽)是针对连接蛋白43。通过使用同时、分开、或依次给予的两种或更多种抗连接蛋白剂，本发明可用来增
7加伤口愈合的速率、程度和/或质量。在一种优选的实施方式中，组合使用如本文中所描述 的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种 或多种抗连接蛋白肽或拟肽，在促进伤口愈合方面具有加性、协同或超加性效应。在一种 优选的实施方式中，作为上述组合使用的结果，给予联合制剂将具有更少的给予时间点和/ 或给予之间增加的时间间隔。在另一种优选的实施方式中，组合使用如本文描述的第一抗 连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗 连接蛋白肽或拟肽，便于降低给予频率。在另一种优选的实施方式中，与单独给予药剂时可 以有效的一种或多种剂量相比，组合使用如本文描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋 白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽便于使用 降低剂量的上述药剂。在另一个方面，本发明包括用于将治疗有效量的如本文中描述的第一抗连接蛋白 剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白 肽或拟肽给予具有伤口的受治疗者的方法，所述第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂被 配制成延迟释放制剂、缓释制剂、延长释放制剂、控释制剂、和/或重复作用制剂，所述伤口 包括全部或部分特征在于延迟或不完全愈合伤口的伤口。在一些其它方面，本发明还涉及使用这样的组合物来治疗受治疗者的方法，所述 受治疗者患有或有危险患有与伤口有关的各种疾病、障碍、以及病症，其中所述伤口包括急 性伤口、以及并不以预期的速率愈合的伤口(包括延迟愈合和慢性伤口)。在又一个方面，本发明包括用于治疗受治疗者的方法，所述受治疗者患有或怀疑 患有或倾向于患有、或有危险患有全部或部分特征在于需要修复的伤口或组织的任何疾 病、障碍和/或病症。这样的组合物包括，例如，局部递送剂型和配方。在另一个方面，本发明提供了治疗方法，该方法包括给予受治疗者用于治疗伤口 的本发明的药物组合物，其中伤口包括例如，急性伤口、以及并不以预期的速率愈合的伤 口，其包括延迟愈合和慢性伤口。在另一个方面，本发明提供了一种治疗方法，该方法包括给予需要其的受治疗者 一种组合物，该组合物包括治疗有效量的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，其中所 述第一药剂是抗连接蛋白多核苷酸剂，而所述第二药剂是抗连接蛋白肽或拟肽。在又一个方面，本发明提供了一种治疗方法，该方法包括给予需要其的受治疗者 第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包括治疗有效量的抗连接蛋白43多核苷酸，而 所述第二组合物包括治疗有效量的抗连接蛋白43肽或拟肽。在一种实施方式中，首先给予 第一组合物。在另一种实施方式中，首先给予第二组合物。在另外的实施方式中，该方法进 一步包括给予第三组合物，其中第三伤口愈合组合物包括抗连接蛋白多核苷酸、肽或拟肽。 在一种实施方式中，首先给予第三组合物。在一个方面，本发明提供了一种用于治疗急性创伤的方法，该方法包括给予需要 其的受治疗者治疗有效量的药物组合物，该组合物包括如本文描述的第一抗连接蛋白剂和 第二抗连接蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或 拟肽。在一种实施方式中，所述方法包括给予两种药物组合物，第一组合物包括一种或多种 抗连接蛋白多核苷酸，而第二药物组合物包括一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽。在一种实 施方式中，首先给予第一组合物。在另一种实施方式中，首先给予第二组合物。在另外的实施方式中，该方法进一步包括给予第三组合物，其中第三伤口愈合组合物包括抗连接蛋白 多核苷酸、肽或拟肽。在一种实施方式中，首先给予第三组合物。在一种实施方式中，首先 给予第三组合物。在一种实施方式中，局部给予药物组合物。在一个方面，本发明提供了 一种用于治疗慢性伤口、或延迟或缓慢愈合伤口的方 法，该方法包括给予需要其的受治疗者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括如本 文描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸 和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽。在一种实施方式中，所述方法包括给予两种药物组合 物，第一组合物包括一种或多种抗连接蛋白多核苷酸，而第二药物组合物包括一种或多种 抗连接蛋白肽或拟肽。在某些实施方式中，慢性伤口是糖尿病性溃疡、糖尿病足溃疡、静脉 性溃疡(静脉曲张性溃疡)、静脉淤滞性溃疡(静脉停滞性溃疡)、压迫性溃疡、褥疮性溃 疡、血管炎性溃疡(脉管炎性溃疡)、动脉性溃疡、感染性溃疡、烧伤性溃疡、创伤引起的溃 疡、或与坏疽性脓皮病有关的溃疡形成。在一种实施方式中，受治疗者是糖尿病患者。在一 种实施方式中，受治疗者患有心血管疾病或病症。在一种实施方式中，慢性伤口是一种持续 性上皮缺损。在一种实施方式中，首先给予第一组合物。在另一种实施方式中，首先给予第 二组合物。在另外的实施方式中，该方法进一步包括给予第三组合物，其中第三伤口愈合组 合物包括抗连接蛋白剂，例如，抗连接蛋白多核苷酸、肽或拟肽。在一种实施方式中，本发明 的方法可以用来治疗持续性上皮缺损。本发明的组合物的应用可以改善上皮和基底膜复合 体的愈合。在一种实施方式中，首先给予第三组合物。在一种实施方式中，首先给予第三组 合物。在一种实施方式中，局部给予药物组合物。在另外的方面，本发明提供了一种用于在需要其的受治疗者中减少瘢痕形成的方 法，该方法包括给予所述受治疗者治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括如本文描 述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一 种或多种抗连接蛋白肽或拟肽。在一种实施方式中，所述方法包括给予两种药物组合物，第 一组合物包括一种或多种抗连接蛋白多核苷酸，而第二药物组合物包括一种或多种抗连接 蛋白肽或拟肽。在一种实施方式中，首先给予第一组合物。在另一种实施方式中，首先给予 第二组合物。在另外的实施方式中，该方法进一步包括给予第三组合物，其中第三伤口愈合 组合物包括抗连接蛋白剂，例如，抗连接蛋白多核苷酸、肽或拟肽。在一种实施方式中，首先 给予第三组合物。在一种实施方式中，局部给予药物组合物。优选的方法包括依次或同时给予如本文描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接 蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽，其每一 种或两种以小于当单独给予药剂时(即当它们未联合给予时，物理上或在伤口治疗的过程 中)所用的量或剂量提供。所给予的药剂的上述较少量通常是当单独给予时药剂的量的约 二十分之一至约十分之一，并且可以是当单独给予时的量的约八分之一、约六分之一、约五 分之一、约四分之一、约三分之一、以及约一半。在另外的方面，本发明包括透皮贴剂、敷料、垫子、包裹材料、基质以及绷带，其能 够附着于或以其它方式与受治疗者的皮肤联系在一起，所述制品能够将如本文描述的治疗 有效量的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸 和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽递送至受治疗者。在另一个方面，本发明包括一种包含容器的制品(anicle ofmanufacture)，其中容器包含如本文描述的治疗有效量的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一种 或多种药用抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种药用抗连接蛋白肽或拟肽，以及使用说明， 包括用于治疗受治疗者。本发明包括一种包含包装材料的制品，其中包装材料包含一种或多种剂型，该剂 型包含如本文描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋 白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽，其中包装材料具有标记，该标记表明，该剂 型可以用于患有或怀疑患有或倾向于患有本文描述或提及的任何疾病、障碍和/或病症， 包括全部或部分特征在于急性、受损、延迟或慢性伤口愈合的疾病、障碍和/或病症的受治 疗者。这样的剂型包括，例如，局部递送剂型和配方。本发明包括一种配方，该配方包括可有效地促进受治疗者体内愈合或组织修复的 量如本文描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多 核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽。本发明包括一种配方，该配方包括可有效地促 进受治疗者体内伤口愈合的量的如本文描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例 如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽。这样的配方包括， 例如，局部递送剂型和配方。优选的配方包括，例如，本发明的药物组合物，该药物组合物被 配制成泡沫、喷雾剂或凝胶。在一种实施方式中，凝胶是基于聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的 凝胶或基于羧甲基纤维素的凝胶。在一种优选的实施方式中，凝胶是Pluronic (—种聚丙 二醇和环氧丙烷的加聚物)凝胶。优选的配方包括如本文描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一 种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽，其每一种或两种以小于 当药剂单独给予时(即当它们未联合给予时，物理上或在伤口治疗的过程中)所用的量或 剂量提供。联合给予或提供的药剂的上述较少量通常是当单独给予时的量的约二十分之一 至约十分之一，并且可以是当单独给予时的量的约八分之一、约六分之一、约五分之一、约 四分之一、约三分之一、以及约一半。本发明包括治疗有效量的组合物用于制备药物的方法，其中组合物包括如本文描 述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一 种或多种抗连接蛋白肽或拟肽。这样的药物包括，例如，局部递送剂型和配方。这样的药物 包括如本文披露的用于治疗受治疗者的那些药物。这样的药物优选包括如本文描述的减少 量的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，如本文指出的一种或多种抗连接蛋白 多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽。本发明包括制备用于治疗伤口的药物的方法，该方法包括集合(聚集，bring together) 一定量的如本文描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，包括，例如，第 一组合物和第二组合物，其中所述第一组合物包括有效量的抗连接蛋白多核苷酸，而所述 第二组合物包括有效量的抗连接蛋白肽或拟肽。制备药物的其它实施方式包括第一和第二 组合物，该组合物包括抗连接蛋白多核苷酸、抗连接蛋白肽或拟肽、可用于伤口愈合的间隙 连接闭合化合物、可用于伤口愈合的半通道闭合化合物、和/或可用于伤口愈合的连接蛋 白羧基末端多肽。本发明包括如本文描述的治疗有效量的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂， 例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽用于制备剂型的方法。这样的剂型包括，例如，局部递送剂型和配方。这样的剂型包括如本文披露的用于治 疗受治疗者的那些剂型。这样的剂型优选包括减少量的一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和 一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽(如本文指出的)，或减少量的可用于伤口愈合的间隙连 接闭合化合物、可用于伤口愈合的半通道闭合化合物、和/或可用于伤口愈合的连接蛋白 羧基末端多肽。在另一个方面，本发明提供了如本文描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白 剂，例如，抗连接蛋白多核苷酸(例如，抗α-lODN)和抗连接蛋白肽或拟肽在制备用于在需 要其的患者中促进伤口愈合的药物产品中的应用。在某些其它方面，本发明提供了 (i)包括抗连接蛋白剂和使用说明以及另一种 抗连接蛋白剂，用于促进(例如，减少愈合时间、更好的伤口结果)伤口愈合的包装；(ii) 包括一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和使用说明并连同一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽， 用于促进伤口愈合的包装；以及(iii)包括用于促进慢性伤口的伤口愈合的一种或多种抗 连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽、以及使用说明的包装。在一种实施方式中，提供了本发明的药物产品并连同伤口敷料或伤口愈合促进基 质。适宜地，提供了伤口敷料或基质，其包括固体基质与如本文描述的第一抗连接蛋白剂和 第二抗连接蛋白剂的形式，例如，分散在固体基质上或固体基质中的一种或多种抗连接蛋 白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽。可以以相同组合物或通过单独的组合物来给予如本文描述的第一抗连接蛋白剂 和第二抗连接蛋白剂，例如，本发明的抗连接蛋白多肽、肽以及拟肽。优选地，如上所指出 的，以减少的量给予上述药剂。可以同时、依次或分开地将抗连接蛋白剂给予患者。如果分开地给予，则优选地， 依次给予如本文描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，抗连接蛋白多核苷 酸和抗连接蛋白肽或拟肽。优选地，在彼此至少约半小时内依次给予药剂。还可以在彼此 约1小时内、在彼此约1天至约1周内、或以其它方式认为适当的时间内给予药剂。优选 地，首先给予抗连接蛋白剂。优选地，在给予抗连接蛋白多核苷酸(其阻断或减少连接蛋白 表达或半通道或间隙连接的形成，例如，通过连接蛋白表达的向下调节)以前，给予如本文 描述的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，抗连接蛋白肽或抗连接蛋白拟肽，例 如，抗连接蛋白剂，其可以阻断或减少半通道开放。优选地，抗连接蛋白剂是抗连接蛋白43 药剂。以下提供了本发明的这些和其它方面，其并不限于或受限于在该发明内容中的信 肩、ο
具体实施例方式定义如在本文中所使用的，“障碍”是将受益于一种药剂的任何障碍、疾病、或病症，其 中所述药剂促进伤口愈合和/或减少肿胀、发炎、和/或瘢痕形成。例如，包括由手术或创 伤引起的伤口，以及伤口相关异常，神经病性、缺血性、微血管病变，骨区(尾骨(骶骨的)、 髋关节(转节的)、臀(坐骨的)、或足跟)上的压力，再灌注损伤，以及瓣膜反流病因和病症。
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如在本文中所使用的，“受治疗者”是指任何哺乳动物，包括人类、家畜和农场动 物、以及动物园里的动物、运动动物、或宠物，如狗、马、猫、羊、猪、牛等。本文中优选的哺乳 动物是人，包括成年人、儿童、以及老年人。优选的运动动物是马和狗。优选的宠物是狗和猫。如在本文中所使用的，“预防”是指全部或部分地预防、或改善或控制。如在本文中所使用的，关于本发明的化合物或组合物的“治疗有效量”是指足以诱 导期望的生物、药物、或治疗结果的量。所述结果可以是疾病或障碍或病症的体征、症状、或 起因的缓和，或生物系统的任何其它期望的改变。在本发明中，所述结果将涉及全部或部分 地促进和/或改善伤口愈合，包括伤口愈合和伤口闭合的速率。其它益处包括肿胀、发炎和 /或瘢痕形成的全部或部分地减少。如在本文中所使用的，术语“正治疗”和“治疗”是指治疗性治疗和预防或预防性措施。如在本文中所使用的，“抗连接蛋白剂”是影响或调节连接蛋白、连接蛋白半通道 (连接子)、或间隙连接的活性、表达或形成的化合物。抗连接蛋白剂包括但不限于反义化 合物(例如，反义多核苷酸)、RNAi和siRNA化合物、抗体及其结合片断、以及肽和多肽，其 包括“拟肽”和肽类似物。除了抗连接蛋白多核苷酸和抗连接蛋白肽或拟肽之外，其它抗连 接蛋白剂包括可用于伤口愈合的间隙连接闭合化合物(例如，连接蛋白磷酸化化合物)、可 用于伤口愈合的半通道闭合化合物(例如，连接蛋白磷酸化化合物)、以及可用于伤口愈合 的连接蛋白羧基末端多肽。优选的抗连接蛋白剂是抗连接蛋白43剂、抗连接蛋白43间隙 连接剂、以及抗连接蛋白43半通道剂。本文进一步详细地讨论了示例性的抗连接蛋白剂。如在本文中所使用的，“同时”用来指同时给予本发明的一种或多种药剂，而术语 “联合(组合)”用来指它们不是同时或以物理组合给予，而是在一定时间范围内“依次”给 予，使得它们均可用于治疗作用。因此，“依次”给予可以允许在一种药剂以后的数分钟(例 如，1、2、3、4、5、10、15、20、25、30)或数小时、数天、数周或数月内给予另一种药剂，只要一种 或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽均同时以有效量存在。成分 的一次给予或多次给予之间的时间延迟将随着成分的确切性质、它们之间的相互作用、以 及它们各自的半寿期而变化。术语“拟肽”和“模拟物”包括天然存在的和合成的化合物，这些化合物可以具有 与它们模拟的蛋白区基本上相同的结构和功能特性。在连接蛋白的情况下，这些化合物可 以模拟，例如，相反连接蛋白的细胞外环，其涉及连接子-连接子对接(停靠)和细胞间通 道形成、和/或半通道连接蛋白的细胞外环。如在本文中所使用的，术语“肽类似物”是指这样的化合物，其性能类似于模板 肽的性能并且可以是非肽药物。包括基于肽的化合物的“拟肽”(还称作肽模拟物)还 包括上述基于非肽的化合物如肽类似物。结构上类似于治疗上有用的肽的拟肽可以用来 产生相当或增强的治疗或预防效果。通常，拟肽是范例多肽(即，具有生物或药理功能或 活性的多肽)的结构或功能模拟物(例如，相同或类似)，但还可以具有可选地被选自由 例如-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH = CH-(顺式和反式)、-C0CH2-、-CH(OH) CH2-,以 及-CH2S0-组成的组中的键取代的一个或多个肽键。模拟物可以完全由天然氨基酸、合成 化合物、氨基酸的非天然类似物构成，或是部分天然肽氨基酸和氨基酸的部分非天然类似物的嵌合分子。模拟物还可以包括任何量的天然氨基酸保守替代，只要这样的替代同样并 不显著改变模拟物活性。在连接蛋白的情况下，这些模拟物可以模拟，例如，相反连接蛋白 的细胞外环，其涉及连接子-连接子对接(停靠)和细胞间通道形成。例如，模拟物组合物 可以用作间隙连接调节剂，如果它能够向下调节连接子的生物作用或活性，如，例如，预防 连接子的对接(停靠)以形成间隙连接介导的细胞间通信，或预防连接子的开放以将细胞 质暴露于细胞外环境。拟肽包括本文描述的那些拟肽、以及如本领域可以已知的那些拟肽， 不管是现在已知或以后开发的。通常，如在本文中以其不同形式所使用的，术语连接蛋白活性的“调节剂”和“调 节”是指全部或部分地抑制连接蛋白或连接蛋白半通道或连接蛋白间隙连接的作用或活性 并且可以起抗连接蛋白剂，包括作为间隙连接调节剂的作用。如在本文中所使用的，术语“蛋白质”是指经由肽键连接的两种或更多种单独氨基 酸(不论是否是天然存在的)的任何聚合物，如当结合于一个氨基酸(或氨基酸残基)的 α-碳的羧酸基团的羧基碳原子变成共价结合于与相邻氨基酸的α-碳结合的氨基基团的 氨基氮原子时所发生的。这些肽键、以及构成它们的原子(即，α-碳原子、羧基碳原子(以 及它们的取代基氧原子)、以及氨基氮原子(和它们的取代基氢原子))形成蛋白质的“多 肽主链”。此外，如在本文中所使用的，术语“蛋白质”理解成包括术语“多肽”和“肽”(在 本文中其有时可以交替使用)。类似地，在本文中，除非另有说明，否则蛋白质片段、类似物、 衍生物、以及变体可以称作“蛋白质”，并且将被视为“蛋白质”。术语蛋白质的“片断”是指 包括少于蛋白质的所有氨基酸残基的多肽。蛋白质的“结构域”也是片断，并且包括经常需 要以赋予活性或功能的蛋白质的氨基酸残基。术语“伤口敷料”是指用于局部施加至伤口的敷料并且排除适合于全身给药的组 合物。例如，可以将一种或多种抗连接蛋白剂(包括间隙连接调节剂)分散在伤口接触材 料的固体片中或之上，如编织或非编织纺织材料，或可以分散在泡沫如聚氨酯泡沫的层中， 或分散在水凝胶如聚氨酯水凝胶、聚丙烯酸水凝胶、明胶、羧甲基纤维素、果胶、藻酸盐、和/ 或透明质酸水凝胶中，例如分散在凝胶或软膏中。在某些实施方式中，将一种或多种抗连 接蛋白剂(包括间隙连接调节剂)分散在生物可降解片材中或之上，其中上述片材提供活 性组分持续释放到伤口中，例如冻干胶原、冻干胶原/藻酸盐混合物(可从来自Johnson & Johnson Medical Limited的注册商标FIBRAC0L获得)或冻干胶原/氧化再生纤维素(可 从来自 Johnson &Johnson Medical Limited 的注册商标 PR0M0GRAN 获得)的片材。如在本文中所使用的，“基质”包括例如，基质如胶原，非细胞基质，交联生物支架 分子，基于组织的基质(包括基于猪的伤口愈合基质)，培养的表皮自体移植物，培养的表 皮同种异体移植物，组织工程皮肤，接种有自体成纤维细胞和角质细胞的胶原和糖胺聚糖 真皮基质，AlIoderm(具有完整基底膜复合体的非活体同种异体非细胞真皮基质)，活性皮 肤等价物(例如，Dermagraft (生长在可降解支架上的活性同种异体真皮成纤维细胞))， TransCyte (由同种异体人真皮成纤维细胞产生的细胞外基质)，Apligraf (活性同种异体 双层构建物，其包含角质细胞、成纤维细胞以及牛I型胶原)，以及OrCel (接种在牛胶原的 双层基质的相反侧中的同种异体成纤维细胞和角质细胞)，动物来源的敷料(例如，Oasis 的猪小肠粘膜下层非细胞胶原基质；以及E-Z Derm的非细胞异种胶原基质)，基于组织的 生物工程结构框架，生物工程生物假体，以及其它植入或施加的结构如例如，可用于促进伤口愈合的适合于细胞浸润和增殖的血管移植物。另外适宜的生物基质材料可以包括化学 修饰的胶原组织以减少抗原性和免疫原性。其它适宜的实例包括用于伤口敷料的胶原片， 无抗原或抗原减少的非细胞基质(Wilson et al.，Trans Am Soc ArtifIntern 1990 ；36 340-343)或其它生物基质，其已被设计成减少对异种移植物材料的抗原反应。可用于促进 伤口愈合的其它基质可以包括例如，经处理的牛心包蛋白，其包括不溶性胶原和弹性蛋白 (Courtman et al.，J Biomed Mater Res 1994 ；28 :655_666)以及其它非细胞组织，其可以 用来为宿主细胞迁移提供天然微环境以加速组织再生(Malone et al. ,J Vasc Surg 1984 ； 1 :181-91)。在某些实施方式中，基质材料可以补充有一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和/ 或一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽，用于这样的药剂的位点特异性释放。如在本文中所使用的，“伤口促进基质，，包括例如，合成或天然存在的基质如胶原， 非细胞基质，交联生物支架分子，基于组织的生物工程结构框架，生物工程生物假体，以及 其它植入结构如例如，可用于促进伤口愈合的适合于细胞浸润和增殖的血管移植物。另 外适宜的生物基质材料可以包括化学修饰的胶原组织以减少抗原性和免疫原性。其它适 宜的实例包括用于伤口敷料的胶原片，无抗原或抗原减少的非细胞基质(Wilson G J et al. (1990) Trans Am SocArtif Intern 36 :340_343)，或其它生物基质，其已被设计成减少 对异种移植物材料的抗原反应。可用于促进伤口愈合的其它基质可以包括例如，经处理的 牛心包蛋白，其包括不溶性胶原和弹性蛋白(Courtman Dff et al. (1994) J Biomed Mater Res 28 655-666)，以及其它非细胞组织，其可以用来为宿主细胞迁移提供天然微环境以加 速组织再生(Malone J M et al. (1984) J Vasc Surg 1 :181_91)。本发明预期包括一种或 多种抗连接蛋白剂的合成或天然基质。伤口和伤口分类如在本文中所使用的，术语“伤口，，包括对任何组织的损伤，包括，例如，急性、延迟 或难以愈合的伤口，以及慢性伤口。伤口的实例可以包括开放性伤口和闭合性伤口。伤口包 括，例如，烧伤、切口、切除、撕裂、擦伤、在贯通伤口上的穿刺、手术伤口、挫伤、血肿、挤压伤 以及溃疡。还包括并不以预期的速率愈合的伤口。术语“伤口”还可以包括例如，以不同方 式引发的对皮肤和皮下组织的损伤(例如，来自长期卧床休息的褥疮以及由创伤诱导的伤 口)并具有不同特点。伤口可以分为4个等级之一，其取决于伤口深度i)I级限于上皮 的伤口 ；ii)II级延伸到真皮中的伤口 ；iii)III级延伸到皮下组织中的伤口 ；以及iv) IV级(或全层伤口)骨被暴露的伤口(例如，骨压点如更大的转子或骶骨)。术语“II度创面(部分厚度伤口，部分皮质受损伤口，partialthickness wound)" 是指包括I-III级的伤口 ；II度创面的实例包括褥疮、静脉淤滞性溃疡、以及糖尿病性溃 疡。本发明预期治疗并不以预期的速率愈合的类型的所有伤口，包括延迟愈合伤口、不完全 愈合伤口、以及慢性伤口。“并不以预期的速率愈合的伤口”是指对任何组织的损伤，其并不在预期或通常的 时间范围内愈合，包括延迟或难以愈合的伤口(包括延迟或不完全愈合伤口)、以及慢性伤 口。并不以预期的速率愈合的伤口的实例包括溃疡如糖尿病性溃疡、糖尿病足溃疡、血管炎 性溃疡、动脉性溃疡、静脉性溃疡、静脉淤滞性溃疡、烧伤性溃疡、感染性溃疡、创伤引起的 溃疡、压迫性溃疡、褥疮性溃疡、与坏疽性脓皮病有关的溃疡、以及混合性溃疡。其它并不以 预期的速率愈合的伤口包括裂开性伤口。
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如在本文中所使用的，延迟或难以愈合的伤口可以包括，例如，至少部分具有以下 特征的伤口 1)延长的发炎期，2)缓慢形成细胞外基质，和/或3)降低速率的上皮形成或 闭合。术语“慢性伤口，，是指未愈合的伤口。例如，在3个月内未愈合的伤口被认为是慢 性的。慢性伤口包括，例如，压迫性溃疡、褥疮性溃疡、糖尿病性溃疡(包括糖尿病足和腿溃 疡)、缓慢或非愈合的静脉性溃疡、静脉淤滞性溃疡、动脉性溃疡、血管炎性溃疡、烧伤性溃 疡、创伤引起的溃疡、感染性溃疡、混合性溃疡、以及坏疽性脓皮病。慢性伤口可以是动脉性 溃疡，该动脉性溃疡包括由完全或部分动脉阻塞引起的溃疡。慢性伤口可以是静脉性或静 脉淤滞性溃疡，其包括由静脉瓣功能不良和相关的血管疾病引起的溃疡。在某些实施方式 中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于压迫性溃疡的一个或多个 以下AHCPR期1期、2期、3期、和/或4期。如在本文中所使用的，慢性伤口还可以包括，例如，这样的伤口，其至少部分地具 有以下特征1)伤口发炎的慢性自我持续状态，2)不足和有缺陷的伤口细胞外基质，3)不 良反应的(衰老的)伤口细胞(包括成纤维细胞)，4)有限的细胞外基质产生，和/或5)部 分由于缺乏必要的细胞外基质安排和缺乏用于迁移的脚手架而导致上皮再形成衰退。慢性 伤口的特征还可以在于1)长期发炎和蛋白水解活性，其导致溃疡性病变，该溃疡性病变 包括例如，糖尿病性溃疡、压迫性溃疡(褥疮性溃疡)、静脉性溃疡、以及动脉性溃疡，2)在 受影响的区域中基质的逐步沉积，3)更长的修复时间，4)更小的伤口收缩，5)更慢的上皮 再形成，以及6)增加的肉芽组织厚度。示例性慢性伤口可以包括“压迫性溃疡”。典型的压迫性溃疡可以包括基于 AHCPR(Agency for Health Care Policy and Research, U. S. Department of Health and Human Services)指南的伤口分类的所有4个期，包括例如，1期。I期压迫性溃疡是可观 察到的完整皮肤的压力相关改变，与身体上的相邻或相反区域相比，其标志可以包括以下 一种或多种的变化皮肤温度(温暖或凉爽)、组织一致性(结实或松软潮湿感)和/或感 觉(疼痛、搔痒)。在轻色素沉着皮肤中，溃疡表现为限定区域的持续发红，而在较深的肤色 中，溃疡可以呈现持续的红色、蓝色、或紫色色调。1期溃疡形成可以包括完整皮肤的非发 白红斑(nonblanchable erythema)和皮肤溃疡的预示性病变。在具有较深的肤色的个体 中，皮肤变色、温暖、水肿、硬化、或硬度也可以是1期溃疡的标志。2期2期溃疡形成的表 征可以在于部分皮肤层丧失，其涉及表皮、真皮、或两者。该溃疡是表面的并且临床上呈现 为磨损、水疱、或较浅的腔洞。3期3期溃疡形成的表征可以在于全层皮肤损失，该全层皮 肤损失涉及皮下组织的损伤或坏死，其可以向下延伸到但不通过下面的筋膜。该溃疡临床 上呈现为较深的腔洞并伴有或未伴有邻近组织的破坏。4期4期溃疡形成的表征可以在于 全层皮肤损失并伴有广泛的破坏、组织坏死、或对肌肉、骨、或支持结构(例如，腱、关节囊) 的损伤。在某些实施方式中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于压 迫性溃疡的以下AHCPR期中的一个或多个1期、2期、3期、和/或4期。示例性的慢性伤口可以包括“褥疮性溃疡”。示例性的褥疮性溃疡可以起因于对 骨性隆起的长期的和未被释放的压力，其导致局部缺血。该伤口倾向于发生在相对于卸载 重量不能重新定位自己的患者，如瘫痪、无意识、或严重虚弱的人。如由美国健康与人类服 务部(D^artment of Health and Human Services)所定义的，主要预防措施包括高危患者的鉴定；经常评估；以及预防措施如有计划的重新定位、适当的减压寝具、防潮、以及适 当的营养状况。治疗选项可以包括例如，减压、手术和酶清创术、湿润伤口护理、以及细菌负 荷的控制。在某些实施方式中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于 褥疮性溃疡或溃疡形成，其由对骨性隆起的长期的、未被释放的压力产生，而这导致局部缺 血。在某些实施方式中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于褥疮性 溃疡或溃疡形成，其由对骨性隆起的长期的、未被释放的压力产生，而这导致局部缺血。示例性的慢性伤口可以包括“动脉性溃疡”。慢性动脉性溃疡通常理解成这样的溃 疡形成，其伴随动脉硬化性和高血压性心血管病。它们是疼痛的、边界清晰的，并且经常在 外侧下肢和足趾上发现。动脉性溃疡可以包括那些特征在于完全或部分动脉阻塞的溃疡， 该动脉阻塞可以导致组织坏死和/或溃疡形成。动脉性溃疡的体征可以包括，例如，四肢 无脉；痛苦的溃疡；小穿刺性溃疡，其通常是边界清楚的；凉爽或寒冷的皮肤；延迟的毛细 管返回时间(简单地说，推动足趾的末端并释放，正常颜色应在约3秒或更短时间内返回足 趾)；萎缩性外观皮肤(例如，有光泽、薄、干燥)；以及指和足发的损失。示例性的慢性伤口可以包括“静脉性溃疡”。示例性的静脉性溃疡可以包括最常见 类型的影响下肢的溃疡并且可以通过静脉瓣的功能不良来表征。正常静脉具有防止血液回 流的瓣膜。当这些瓣膜变得无能时，静脉血的回流会引起静脉充血。来自红细胞的血红蛋 白会逃逸并渗漏到血管外空间中，从而引起通常观察到的褐色变色。已表明，围绕静脉性溃 疡的皮肤的经皮氧分压会降低，这提示存在阻碍该区域的正常血管分布的力。淋巴管引流 和流量在这些溃疡中也发挥作用。静脉性溃疡可以出现在内踝附近并且通常与水肿和硬结 下肢一起发生；它可以是肤浅的、不太疼痛并且可以存在有来自受影响部位的渗出性排出。 在某些实施方式中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于起因于完 全或部分动脉阻塞的动脉性溃疡或溃疡形成。示例性的慢性伤口可以包括“静脉淤滞性溃疡”。瘀积性溃疡是与静脉功能不全 有关的病变并且更通常存在于内踝上，通常伴随压凹性水肿、静脉曲张、斑点状色素沉着、 红斑、以及不可触知的瘀点和紫癜。郁积性皮炎和溃疡通常是搔痒的而不是疼痛的。示例 性的静脉淤滞性溃疡可以表征为下肢的慢性被动性静脉充血，其导致局部缺氧。这些伤口 发病的一种可能的机制包括阻碍氧穿过粗血管周纤维蛋白套囊扩散到组织中。另一种机制 是渗入血管周组织的大分子捕获对维持皮肤完整性所需要的生长因子。另外，由于静脉充 血，较大白细胞的流动会放慢，从而阻塞毛细血管，变得激活，并且损害血管内皮，进而有溃 疡形成的倾向。在某些实施方式中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征 在于静脉性溃疡或溃疡形成，其是起因于静脉瓣的功能不良和相关的血管疾病。在某些实 施方式中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于静脉淤滞性溃疡或 溃疡形成，其是起因于下肢的慢性被动性静脉充血和/或形成的局部缺氧。示例性的慢性伤口可以包括“糖尿病性溃疡”。糖尿病患者倾向于溃疡形成(包括 足部溃疡)，其是起因于神经和血管并发症。周围神经病可以引起脚和/或腿改变的或完 全丧失的感觉。患有沉重期神经病的糖尿病患者会失去敏锐-迟钝辨别的所有能力。在患 有神经病的患者中，对足的任何切口或创伤可以完全未注意到达数天或数周。并非不常见 的是，当事实上溃疡已存在相当一段时间时，使患有神经病的患者注意到溃疡“刚刚出现”。 对于神经病患者，已表明，严格的葡萄糖控制可以放慢该疾病的进展。作为降低的感觉的结果，还可以发生沙尔科足畸形。在他们的足部具有“正常”感觉的人能够自动感到何时太大 压力正施加于足部区域上。一旦确定，我们的身体本能地移动位置以缓解这种应力。患有沉 重期神经病的患者会失去这种感到持续的压力损伤的能力，结果，可以发生组织局部缺血 和坏死，其导致例如，足底溃疡。另外，在足骨中的微小骨折，如果被忽视和未治疗，则可以 导致外貌损伤、慢性肿胀以及另外的骨性隆起。微血管病是糖尿病患者的显著并发症之一， 其也可以导致溃疡形成。在某些实施方式中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤 口的特征在于糖尿病足溃疡和/或溃疡形成，其是起因于糖尿病的神经和血管并发症。示例性的慢性伤口可以包括“创伤性溃疡”。由于对身体的创伤性损伤可以形成示 例性的创伤性溃疡。这些损伤包括，例如，对动脉、静脉或淋巴系统的损害；对骨骼的骨结构 的改变；组织层的损失表皮、真皮、皮下软组织、肌肉或骨；对身体部位或器官的损害以及 身体部位或器官的损失。在某些实施方式中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤 口的特征在于与对身体的外伤有关的溃疡形成。示例性的慢性伤口可以包括“烧伤性溃疡”，包括例如，由于烧伤而发生的溃疡形 成，其中烧伤包括I度烧伤(即，皮肤的表面的红色区域)；II度烧伤(起泡受伤部位，在已 除去水疱液以后，其可以自发愈合)；III度烧伤(烧伤，穿过整个皮肤并且通常需要外科 手术干预，以用于伤口愈合)；烫伤(可以起因于滚烫的热水、油脂或散热器用液)；热灼伤 (可以起因于火焰，通常为深度烧伤)；化学烧伤(可以起因于酸和碱，通常为深度烧伤)； 电烧伤(房子周围的低电压或工作中的高电压)；爆炸焰烧伤(通常为表面损伤)；以及接 触烧伤(通常为深度烧伤并且起因于消声器尾管、热熨斗以及火炉)。在某些实施方式中， 提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于与对身体的烧伤有关的溃疡形 成。示例性的慢性伤口可以包括“血管炎性溃疡(脉管炎性溃疡)”。血管炎性溃疡还 发生在下肢上并且是疼痛的、边界清晰的病变，其可以具有伴随的可触知的紫癜和出血性 大疱。胶原病、败血症、以及各种血液学病症(例如，血小板减少、异常蛋白血)可以是这种 严重的急性病症的起因。示例性的慢性伤口可以包括坏疽性脓皮病。坏疽性脓皮病表现为小腿的单个或多 个、非常敏感的溃疡。深红色至紫色破坏边界围绕化脓性中心缺陷。活检通常不能揭示血 管炎。在一半患者中，它伴随全身性疾病如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、或白血病。在某 些实施方式中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于与坏疽性脓皮 病有关的溃疡。示例性的慢性伤口可以包括眼溃疡，该眼溃疡包括角膜溃疡或顽固性(慢性)溃 疡。还包括持续性上皮缺损。这些眼溃疡可以发生在人类中并且也发生在运动动物(如 马)和宠物(包括狗)中。示例性的慢性伤口可以包括感染性溃疡。感染性溃疡在直接接种各种生物体后发 生并且可以伴随显著的局限性腺病。实例有分枝杆菌感染、炭疽病、白喉症、芽生菌病、孢子 丝菌病、土拉菌病、以及猫抓热。初期梅毒的生殖器溃疡通常是非敏感的并具有干净、坚实 的基质。软下疳和腹股沟肉芽肿的那些溃疡倾向于为粗糙的、暗淡的、以及更加无节制的病 变。在某些实施方式中，提供了一种治疗慢性伤口的方法，其中慢性伤口的特征在于与感染 有关的溃疡形成。
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如在本文中所使用的，术语“裂开性伤口 ”是指这样的伤口，通常为已破裂或裂开 的手术伤口。在某些实施方式中，提供了一种治疗并不以预期的速率愈合的伤口的方法，其 中伤口的特征在于裂开。除先前提供的定义之外，术语“伤口”还可以包括例如，以不同方式引发的对皮肤 和皮下组织的损伤(例如，来自长期卧床休息的褥疮和由创伤引起的伤口)并具有不同特
点ο抗连接蛋白剂 本文描述的本发明的抗连接蛋白剂能够调节或影响分子转运到细胞中和之外 (例如，阻断或抑制或向下调节)。因此，本文描述的某些抗连接蛋白剂可以调节细胞通讯 (例如，细胞与细胞)。某些抗连接蛋白剂是间隙连接调节剂。某些抗连接蛋白剂可以调节 或影响分子在细胞质与周质间隙或细胞外间隙之间的传递。这样的抗连接蛋白剂通常靶 向连接蛋白和/或连接蛋白半通道(连接子)。半通道和所得的间隙连接(其包括连接蛋 白)独立参与小分子在细胞质与细胞外间隙或组织之间的释放或交换(在开放半通道的情 况下)、以及小分子在邻近细胞的细胞质之间的释放或交换(在开放间隙连接的情况下)。 因此，本文提供的抗连接蛋白剂可以直接或间接减少细胞之间的偶联和通讯或减少或阻断 细胞和细胞外间隙或组织之间的通讯(或分子的传递)，以及分子从细胞进入细胞外间隙 或组织(或从细胞外间隙或组织进入细胞)或邻近细胞之间的转运调节在本发明的抗连接 蛋白剂和实施方式的范围内。优选地，连接蛋白是连接蛋白43。能够诱导分子通过间隙连接或连接蛋白半通道的通道(例如转运)的期望的抑 制的任何抗连接蛋白剂可以用于本发明的实施方式中。在特定实施方式中还提供了任何 抗连接蛋白剂，其调节分子通过间隙连接或连接蛋白半通道的通道(例如，那些调节、阻断 或减弱分子从细胞的细胞质进入细胞外间隙或邻近细胞质的通道的抗连接蛋白剂)。在有 或没有间隙连接解偶联(阻断分子通过间隙连接的转运)的情况下，这样的抗连接蛋白剂 可以调节分子通过间隙连接或连接蛋白半通道的通道。这样的化合物包括，例如，蛋白质 和多肽、多核苷酸、以及其它有机化合物，并且它们可以，例如阻断间隙连接或半通道的全 部或部分功能或表达，或向下调节连接蛋白的全部或部分生产。某些间隙连接抑制剂列在 Evans, W. H. and Boitano, S. Biochem. Soc. Trans. 29 :606_612 (2001)中。其它化合物包括 连接蛋白磷酸化化合物，这些化合物可以使全部或部分间隙连接和/或半通道、以及连接 蛋白羧基末端多肽闭合。优选地，连接蛋白是连接蛋白43。某些抗连接蛋白剂提供了连接蛋白表达的向下调节(例如，通过mRNA转录或翻译 的向下调节)或以其它方式减小或抑制连接蛋白、连接蛋白半通道或间隙连接的活性。在 向下调节的情况下，这将具有以下效应在连接蛋白表达被向下调节的部位，减少通过间隙 连接的直接细胞间通信，或通过半通道使细胞质暴露于细胞外间隙。抗连接蛋白43剂是优 选的。抗连接蛋白剂的实例包括这样的药剂，其减小或抑制连接蛋白mRNA和/或蛋白质 的表达或功能，或其减小连接蛋白、连接蛋白半通道或间隙连接的活性、表达或形成。抗连 接蛋白剂包括抗连接蛋白多核苷酸，如反义多核苷酸和其它多核苷酸(如具有siRNA或核 酶功能的多核苷酸)，以及抗体及其结合片断，以及肽和多肽，包括调节半通道或间隙连接 活性或功能的拟肽和肽类似物。抗连接蛋白43剂是优选的。
抗连接蛋白多核苷酸抗连接蛋白多核苷酸包括连接蛋白反义多核苷酸以及具有使它们能够向下调节连接蛋白表达的功能的多核苷酸。其它合适的抗连接蛋白多核苷酸包括RNAi多核苷酸和 siRNA多核苷酸。抗连接蛋白43多核苷酸是优选的。反义多核苷酸和其它抗连接蛋白多核苷酸如RNAi、siRNA、和核酶多核苷酸 以及具有修饰和混合主链的多核苷酸的合成对于本领域技术人员来说是已知的。参 见 例 如 Stein C. A. and Krieg Α. Μ. (eds)，Applied Antisense Oligonucleotide Technology，1998 (Wiley-Liss)。合成抗体和结合片段以及肽和多肽(包括拟肽和 肽类似物)的方法对于本领域技术人员来说是已知的。参见例如LihuYmg et al.， Proc. Natl.Acad.Sci.U.S.Α. ,1 ；95(18) 10836-10841 (Sept 1 1998) ；Harlow and Lane(1988) "Antibodies :A Laboratory Manuel^Cold Spring Harbor Publications，New York ；Harlow and Lane (1999) "Using Antibodies，，A Laboratory Manuel，Cold Spring HarborPublications，New York。根据一个方面，连接蛋白表达的向下调节通常可以基于使用反义多核苷酸(如 DNA或RNA多核苷酸)的反义方法，并且更具体地基于使用反义寡聚脱氧核苷酸(ODN)。这 些多核苷酸(例如，0DN)靶向待向下调节的连接蛋白。通常，多核苷酸是单链的，但也可以 是双链的。反义多核苷酸可以抑制连接蛋白的转录和/或翻译。优选地，多核苷酸是来自连 接蛋白基因或mRNA的转录和/或翻译的特异性抑制剂，并且不抑制来自其它基因或mRNA 的转录和/或翻译。产物可以结合于连接蛋白基因或mRNA:(i)5’至编码序列，和/或(ii) 至编码序列，和/或(iii)3’至编码序列。反义多核苷酸通常反义于连接蛋白mRNA，优选连接蛋白43mRNA。这样的多核苷酸 能够杂交于连接蛋白mRNA并因此通过干扰连接蛋白mRNA代谢的一个或多个方面可以抑制 连接蛋白的表达，包括转录、mRNA加工、mRNA转运(来自细胞核)、翻译或mRNA降解。反义 多核苷酸通常杂交于连接蛋白mRNA以形成双链体，该双链体可以引起mRNA的翻译和/或 去稳定作用的直接抑制。这样的双链体可以易于受到核酸酶的降解。反义多核苷酸可以杂交于所有或部分连接蛋白mRNA。通常，反义多核苷酸杂交于 连接蛋白mRNA的核糖体结合区或编码区。多核苷酸可以互补于所有连接蛋白mRNA或连接 蛋白mRNA的区。例如，多核苷酸可以是所有或部分连接蛋白mRNA的确切补体。然而，并不 需要绝对互补性并且具有足够互补性以形成在生理条件下具有高于约20°C、3(TC或40°C 的解链温度的双链体的多核苷酸特别适用于本发明。因此，多核苷酸通常是互补于mRNA的序列的同源物。多核苷酸可以是这样的多核 苷酸，其在中等至高严格性的条件下，如在约50°C至约60°C下的0. 03M氯化钠和0. 03M柠 檬酸钠，杂交于连接蛋白mRNA。对于某些方面，合适的多核苷酸的长度通常为约6至40个核苷酸。优选地，多核 苷酸的长度可以为约12至约35个核苷酸，或可替换地长度为约12至约20个核苷酸，或更 优选地长度为约18至约32个核苷酸。根据一个可替换的方面，多核苷酸的长度可以是至 少约40，例如至少约60或至少约80个核苷酸，并且高达约100、约200、约300、约400、约 500、约1000、约2000或约3000或更多个核苷酸。
由多核苷酸靶向的所述连接蛋白将取决于待实施向下调节的部位。就连接蛋白亚 单位组成而言，这反映了整个身体中在不同部位的间隙连接的非均勻组成。该连接蛋白是 这样的连接蛋白，其在一个方面自然发生在人或动物中或自然发生在其中连接蛋白表达或 活性将被降低的组织中。连接蛋白基因(包括编码序列)通常与本文提及的一种或多种特 异性连接蛋白的编码序列具有同源性，如与表8所示的连接蛋白43编码序列的同源性。连 接蛋白通常是α或β连接蛋白。优选地，连接蛋白是α连接蛋白并且在待治疗的组织中 表达。
然而，就在组织中的分布而言，一些连接蛋白比其它连接蛋白是更加普遍存在的。 最广泛之一是连接蛋白43。靶向连接蛋白43的多核苷酸特别适用于本发明。在其它方面， 靶向其它连接蛋白。抗连接蛋白多核苷酸包括连接蛋白反义多核苷酸以及具有使它们能够向下调节 连接蛋白表达的功能的多核苷酸。其它合适的抗连接蛋白多核苷酸包括RNAi多核苷酸和 SiRNA多核苷酸。在一个优选的方面，使反义多核苷酸仅靶向一种连接蛋白的mRNA。最优选地，这种 连接蛋白是连接蛋白43。在另一个方面，连接蛋白是连接蛋白26、30、31. 1、32、36、37、40、 或45。在其它方面，连接蛋白是连接蛋白30.3,31,40. 1、或46.6。还预期，联合使用靶向不同的连接蛋白的多核苷酸(例如，可以靶向1、2、3、4种或 更多种不同的连接蛋白)。例如，可以联合使用这样的多核苷酸，其靶向连接蛋白43、以及 连接蛋白家族的一种或多种其它成员(如连接蛋白26、30、30·3、31· 1、32、36、37、40、40. 1、 45、以及 46. 6)。可替换地，反义多核苷酸可以是组合物的一部分，该组合物可以包括多核苷酸以 及多于一种的连接蛋白。优选地，其上定向有多核苷酸的连接蛋白之一是连接蛋白43。其 上定向有寡聚脱氧核苷酸的其它连接蛋白可以包括，例如，连接蛋白26、30、30. 3,31. 1、32、 36、37、40、40. 1、45、以及46.6。定向于各种连接蛋白的合适的示例性多核苷酸(以及0DN) 列在表1中。单独的反义多核苷酸对于特定连接蛋白可以是特异性的，或可以靶向1、2、3或更 多种不同的连接蛋白。特异性多核苷酸将通常靶向连接蛋白基因或mRNA中的序列，其在连 接蛋白之间不是保守的，而非特异性多核苷酸将靶向各种连接蛋白的保守序列。用于本发明的多核苷酸可以适宜为未修饰的磷酸二酯寡聚体。这样的寡聚脱氧核 苷酸的长度可以变化。已发现30聚体多核苷酸是特别适宜的。本发明的许多方面是参照寡聚脱氧核苷酸进行描述的。然而，应当理解，其它合适 的多核苷酸(如RNA多核苷酸)可以用于这些方面中。反义多核苷酸可以被化学修饰。这可以增强它们对核酸酶的抗性并且可以增强它 们进入细胞的能力。例如，可以使用硫代硫酸寡核苷酸。其它脱氧核苷酸类似物包括甲基 膦酸酯、氨基磷酸酯、二硫代磷酸酯、N3’ P5’ -氨基磷酸酯和寡核糖核苷酸硫代磷酸酯以及 它们的2’-0_烷基类似物和2’-0_甲基核糖核苷酸甲基膦酸酯。可替换地，可以使用混合 主链寡核苷酸(“MBO”)。MBO包含硫代磷酸酯寡聚脱氧核苷酸的链段和适当放置的修饰寡 脱氧核苷酸或寡核糖核苷酸的链段。MBO具有硫代磷酸酯键的链段和其它修饰寡核苷酸的 其它链段，如甲基膦酸酯，其是非离子的、并且非常耐核酸酶或2’ -0-烷基寡核糖核苷酸。制备修饰主链和混合主链寡核苷酸的方法在本领域中是已知的。在本发明中所使用的反义多核苷酸的精确序列将取决于靶连接蛋白。在一种实施 方式中，合适的连接蛋白反义多核苷酸可以包括多核苷酸如寡聚脱氧核苷酸，其选自列在 表1中的以下序列表 权利要求
一种治疗方法，包括给予需要其的受治疗者包括治疗有效量的第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂的组合物，其中，所述第一药剂是抗连接蛋白多核苷酸剂而所述第二药剂是抗连接蛋白肽或拟肽。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述多核苷酸是反义多核苷酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述反义多核苷酸包括选自SEQ.ID. NOS :1至12 的序列。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述反义多核苷酸选自GTA ATT GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC(SEQID NO 1)；GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC(SEQID NO 2)；以及GGC AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT(SEQ ID NO :3)。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述反义多核苷酸具有约15至约35个核苷酸并 且充分互补于连接蛋白43mRNA，以形成在生理条件下具有高于20°C的熔点的双链体。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，所述反义多核苷酸具有约15至约35个核苷酸并 且与连接蛋白43mRNA的反义序列具有至少约70%同源性。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物包括约0.1至约1000微克的所述抗 连接蛋白剂，并且所述抗连接蛋白43剂是反义多核苷酸。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述肽包括选自SEQ.ID. NOS 14至23的序列。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物包括约0.01至约100毫克的所述抗 连接蛋白43肽或抗连接蛋白43拟肽。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述抗连接蛋白剂是RNAi或SiRNA多核苷酸。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受治疗者是哺乳动物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，所述哺乳动物选自由家畜、农场动物、动物园 里的动物、运动动物、以及宠物组成的组。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受治疗者具有伤口。
15.一种治疗方法，包括给予需要其的受治疗者第一组合物和第二组合物，所述第一组 合物包括治疗有效量的抗连接蛋白43多核苷酸，而所述第二组合物包括治疗有效量的抗 连接蛋白43肽或拟肽。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，同时给予所述第一组合物和第二组合物。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，在彼此至少约半小时内给予所述第一组合物 和第二组合物。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，在彼此约1小时内、在彼此约1天内、或在彼此 约1周内，给予所述第一组合物和第二组合物。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，首先给予所述第一组合物。
20.根据权利要求15所述的方法，其中，首先给予所述第二组合物。
21.根据权利要求15所述的方法，进一步包括给予第三组合物，其中，第三伤口愈合组 合物包括抗连接蛋白多核苷酸、肽或拟肽。
22.根据权利要求15所述的方法，其中，首先给予所述第三组合物。
23.根据权利要求15所述的方法，其中，所述多核苷酸是反义多核苷酸。2
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述反义多核苷酸包括选自SEQ.ID. NOS 1至 12的序列。
25.根据权利要求23所述的方法，其中，所述反义多核苷酸选自GTAATT GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC(SEQID NO 1)；GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC(SEQID NO 2)；以及GGC AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT(SEQ ID NO :3)。
26.根据权利要求23所述的方法，其中，所述反义多核苷酸具有约15至约35个核苷酸 并且充分互补于连接蛋白43mRNA，以形成在生理条件下具有高于20°C的熔点的双链体。
27.根据权利要求23所述的方法，其中，所述反义多核苷酸具有约15至约35个核苷酸 并且与连接蛋白43mRNA的反义序列具有至少约70%同源性。
28.根据权利要求15所述的方法，其中，所述组合物包括约0.1至约1000微克的所述 抗连接蛋白剂，并且所述抗连接蛋白43剂是反义多核苷酸。
29.根据权利要求15所述的方法，其中，所述肽包括选自SEQ.ID. NOS :14至23的序列。
30.根据权利要求15所述的方法，其中，所述组合物包括约0.01至约100毫克的所述 抗连接蛋白43肽或抗连接蛋白43拟肽。
31.根据权利要求15所述的方法，其中，所述抗连接蛋白剂是RNAi或siRNA多核苷酸。
32.根据权利要求15所述的方法，其中，所述受治疗者是哺乳动物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。
34.根据权利要求34所述的方法，其中，所述哺乳动物选自由家畜、农场动物、动物园 里的动物、运动动物、以及宠物组成的组。
35.根据权利要求15所述的方法，其中，所述受治疗者具有伤口。
36.根据权利要求15所述的方法，其中，所述受治疗者具有慢性伤口。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述慢性伤口是糖尿病性溃疡。
38.根据权利要求36所述的方法，其中，所述慢性伤口是静脉性溃疡。
39.根据权利要求36所述的方法，其中，所述慢性伤口是压迫性溃疡、血管炎性溃疡、 或动脉性溃疡。
40.一种用于促进或改善伤口愈合的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的 抗连接蛋白43多核苷酸和抗连接蛋白43肽或拟肽。
41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中，所述多核苷酸是反义多核苷酸。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，所述反义多核苷酸包括选自SEQ. ID. NOS :1至12的序列。
43.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，所述反义多核苷酸选自GTA ATT GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC(SEQ ID NO 1)；GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC(SEQ ID NO 2)；以及GGC AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT(SEQ ID NO :3)。
44.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，所述反义多核苷酸具有约15至约35个 核苷酸并且充分互补于连接蛋白43mRNA以形成在生理条件下具有高于20°C的熔点的双链 体。
45.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，所述反义多核苷酸具有约15至约35个核苷酸并且与连接蛋白43mRNA的反义序列具有至少约70%同源性。
46.根据权利要求41所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包括约0.1至约1000 微克的所述抗连接蛋白剂，并且所述抗连接蛋白43剂是反义多核苷酸。
47.根据权利要求40所述的药物组合物，其中，所述肽包括选自SEQ.ID. NOS 14至23 的序列。
48.根据权利要求40所述的药物组合物，其中，所述组合物包括约0.01至约100毫克 的所述抗连接蛋白43肽或抗连接蛋白43拟肽。
49.根据权利要求40所述的药物组合物，其中，所述抗连接蛋白剂是RNAi或siRNA多 核苷酸。
50.根据权利要求40所述的药物组合物，所述药物组合物配制成用于局部给予。
51.根据权利要求40所述的药物组合物，所述药物组合物配制成凝胶。
52.根据权利要求40所述的药物组合物，其中，所述凝胶是基于聚氧乙烯-聚氧丙烯共 聚物的凝胶或基于羧甲基纤维素的凝胶。
53.根据权利要求40所述的药物组合物，其中，所述凝胶是pluronic凝胶。
54.一种用于治疗慢性伤口的方法，包括给予需要其的受治疗者治疗有效量的根据权 利要求40所述的药物组合物。
55.根据权利要求54所述的方法，其中，所述慢性伤口是糖尿病性溃疡。
56.根据权利要求54所述的方法，其中，所述慢性伤口是静脉性溃疡。
57.根据权利要求54所述的方法，其中，所述慢性伤口是压迫性溃疡、血管炎性溃疡、 或动脉性溃疡。
58.一种用于在需要其的受治疗者中减少瘢痕形成的方法，包括给予所述受治疗者治 疗有效量的根据权利要求40所述的药物组合物。
59.根据权利要求58所述的方法，其中，局部给予所述药物组合物。
60.一种制备用于治疗伤口的药物的方法，包括将一定量的第一组合物和第二组合物 集合在一起，其中，所述第一组合物包括有效量的抗连接蛋白多核苷酸，而所述第二组合物 包括有效量的抗连接蛋白肽或拟肽。
61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述抗连接蛋白剂包括抗连接蛋白43反义多 核苷酸。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，所述药物配制成用于局部给予。
63.根据权利要求61所述的方法，其中，所述药物配制成用于持续释放。
64.一种制品，包括包含根据权利要求40所述的药物组合物的包装材料以及用于受治 疗者体内或身体上以便促进或改善伤口愈合或组织修复的使用说明。
65.一种伤口敷料，包括抗连接蛋白多核苷酸剂和抗连接蛋白肽或拟肽。
66.根据权利要求15所述的方法，其中，所述伤口是持续性上皮缺损。
全文摘要
本发明提供了用于治疗应用的方法和组合物，其包括联合和使用第一抗连接蛋白剂和第二抗连接蛋白剂，例如，一种或多种抗连接蛋白多核苷酸和一种或多种抗连接蛋白肽或拟肽，其中所述治疗应用包括用于促进和/或改善伤口和伤口愈合和/或组织修复。
文档编号C12N15/113GK101970663SQ200880126536
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月11日 优先权日2007年12月11日
发明者布拉德福德·J·杜夫特 申请人:科达治疗公司