一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，本发明以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始原料，经过磷叶立德、维蒂希反应及水解反应反应得到头孢妥仑匹酯。本发明方法工艺简单、安全、环保、收率高，适合工业化生产。
【专利说明】一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]头孢妥仑匹酯为第三代口服头孢菌素，由日本明治制果株式会社首创。1994年4月在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克。目前在国内上市销售的剂型为薄膜衣片。适应症为葡萄球菌属、链球菌属、消化链球菌属、卡他布兰汉球菌、痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌属、克雷白杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属(奇异变形杆菌、普通变形杆菌)、摩根杆菌属、普罗威登斯菌属、流感嗜血杆菌、拟杆菌属中对头孢妥仑匹脂敏感菌引起的下述感染症:①毛囊炎、疖、疖肿症、痈、传染性脓疱疮、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管(结)炎、化脓性甲沟炎、瘭疽、皮下脓肿、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性脓皮病；②乳腺炎、肛门周围脓肿、外伤及手术创面等浅在性继发性感染咽喉炎(咽喉脓肿)、急性支气管炎、扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、慢性支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸道疾患继发感染、肺炎、肺化脓症；④肾盂肾炎、膀胱炎胆囊炎、胆管炎；⑥子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎中耳炎、副鼻窦炎眼睑炎、麦粒肿、眼睑脓肿、泪囊炎、险板腺炎牙周炎、牙诞周炎、颂炎。
[0003]目前头孢妥仑匹酯的合成方法主要有以下两种:
[0004]方法一:EP0175610是以7_苯乙酰胺基_3_氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，经过5步反应得到头孢妥仑匹酯，总摩尔收率21.3%，总重量收率27.1%。，其路
线如下:`[0005]
【权利要求】
1.一种合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始原料，经过磷叶立德、维蒂希反应及水解反应反应得到头孢妥仑匹酯。
2.如权利要求1中所述合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，其特制在于，包括以下步骤: (1)在溶剂中，7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯与三苯基膦反应，然后加入4-甲基-5-噻唑甲醛反应，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，式II:
3.如权利要求2中所述合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，其特制在于，步骤(1)所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其组合物。
4.如权利要求2中所述合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，其特制在于，步骤(1)为，将GCLE溶解于溶剂中，加入碘化钠和三苯基膦，20~30°C反应I 一 2小时，降温至-5~0°C，滴加2wt%氢氧化钠调pH至6~7，分层，收集二氯甲烷层，降温至-20-25°C，加入4-甲基-5-噻唑甲醛，保温反应过夜；反应完全后，加入5wt%亚硫酸氢钠溶液，搅拌，分层，收集二氯甲烷层真空浓缩至干，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯固体粉末。
5.如权利要求4中所述合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，其特制在于，将7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯固体粉末加入甲醇中，搅拌分散，离心，收集固相，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯纯品。
6.如权利要求2中所述合成头孢妥仑匹酯中间体的方法，其特制在于，步骤(2)中将7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯加入到苯酚中，40-50°C，反应过夜，反应完毕后，加入乙酸丁酯和lwt%碳酸氢钠溶液，搅拌，分层，收集水层，加入固定化青霉素酰化酶，滴加氨水调节pH=7.5~8.0，滴毕，保持温度反应2小时，过滤，收集滤饼；将滤饼用水洗涤,收集滤液,加入稀硫酸溶液调pH至3.5~4.0，滴毕，降温至O~5°C，离心，得到头孢妥仑匹酯中间体7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]- 3-头孢烯-4-羧酸。
【文档编号】C12P35/02GK103695522SQ201310698834
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月18日 优先权日:2013年12月18日
【发明者】骆均勇, 彭超 申请人:成都医路康医学技术服务有限公司