用于一次性柔性壁系统的温度受控制的支承表面的制作方法

用于一次性柔性壁系统的温度受控制的支承表面的制作方法
【专利摘要】公开了用于化学、药物或生物反应器系统中的热交换模块，模块构造成设置在具有一次性柔性容器的反应器系统中，并且包括：至少一个导热表面，其适于接触一次性柔性容器，以促进热传递；以及热交换流体可循环通过其中的流体循环路径。
【专利说明】用于一次性柔性壁系统的温度受控制的支承表面
[0001]本申请要求2012年I月13日提交的美国临时申请N0.61/586，398和2012年12月3日提交的US 13/691，998的优先权益处。US 13/691，998也要求美国临时申请61/586，398的益处。

【技术领域】
[0002]本公开大体涉及生物化学处理系统和方法，并且具体而言，涉及用于控制反应器器皿的温度的系统。

【背景技术】
[0003]可获得各种器皿用于操纵流体和/或执行化学或生物反应。例如，可使用传统的或可抛弃的生物反应器来处理诸如哺乳动物、植物或昆虫细胞和微生物培养物的生物材料。虽然知道结合温度控制系统的这样的生物反应器和其它流体操纵系统，但是需要改进这样的系统，特别是对于微生物生物反应器。
[0004]因为微生物培养物的生长和繁殖的速度为哺乳动物细胞的二十到四十(20至40)倍，所以微生物培养物的氧消耗和放热速率为哺乳动物发酵工艺的大约20至40倍。为了在微生物培养物中维持生长，用于微生物系统的生物反应器因此必须能够以哺乳动物细胞培养物的氧供应和热移除速率的20至40倍将氧供应到培养物流体和从培养物流体移除热。在不锈钢微生物发酵器中通过许多手段来实现这一点，包括例如:通过多个叶轮实现非常有力的搅动，以消散空气泡且增加细胞对氧的吸收；非常高流率的空气，以供应更多的氧；超冷却表面，诸如冷却螺旋管，以从培养物流体移除微生物细胞的新陈代谢和有力的搅动产生的摩擦热所产生的大量的热。但是，在一次性生物处理袋中，热移除是要面对的问题，尤其对于微生物生物反应器。
[0005]如诸如膜和柔性袋的聚合物或塑料材料的领域中的技术人员所熟知的那样，聚合物或塑料膜为非常不良的热导体。因此，冷却容纳可更换的容器(例如柔性塑料袋)的器皿内部的流体可能需要特别地修改柔性袋和/或器皿的冷却表面。越来越需要一种系统和方法来改进微生物细胞培养物产生的大量的热的移除。


【发明内容】

[0006]公开了一种用于化学、药物或生物反应器系统中的方法和设备，以用于进行温度控制。在一方面，本发明包括热交换模块，其可设置在具有可更换的内部反应剂容器(诸如例如柔性袋或半刚性容器)的反应器系统内。
[0007]本发明的一个实施例为用于具有一次性柔性容器的化学、药物或生物反应器系统中的热交换模块，模块包括:本体，其具有构造成接收一次性柔性容器的中心腔室，并且构造成设置在反应器器皿中，本体包括:构造成与反应器器皿的形状相一致的外表面；至少一个导热表面，其适于接触一次性反应剂容器，以促进热传递；以及至少一个整体式坚固阻挡件，其形成进入中心腔室中的突起；其中，本体为伸长的本体，其具有顶部端和底部端且适于插入反应器器皿中，使得本体延伸反应器器皿的顶部和底部之间的距离的至少大部分；以及设置在本体的外表面处的热交换器，热交换器包括流体循环路径，热交换流体可通过流体循环路径围绕本文的周边循环且进入和离开至少一个坚固阻挡件中的通道，使得当柔性容器插入腔室中时，柔性容器内的流体被热交换流体加热或冷却且被至少一个坚固阻挡件阻挡。
[0008]在本发明的一个实施例中，热交换模块本体构造成延伸到与叶轮相对的位置，叶轮定位在一次性柔性容器的底部处或附近，以及至少一个整体式坚固阻挡件构造成阻挡叶轮产生的剪切场。
[0009]本发明的另一个方面为选自柔性生物反应器袋、柔性混合器袋和柔性管道的容器，容器包括至少一个双壁部分，至少一个双壁部分包括内部和外部壁，以及导热材料，导热材料附连到内部壁和外部壁中的至少一个的一部分上或嵌在其中。
[0010]本发明的又一个方面为选自生物反应器壁、混合器壁和管道壁的柔性聚合物壁，柔性壁包括导热材料，导热材料附连到柔性壁的一部分上或嵌在其中。
[0011]本发明的又一个实施例为带夹套的层叠阻挡件式生物反应器罐包括:外部圆柱形夹套；以及圆柱形罐，其具有内部罐表面和外部罐表面，内部罐表面限定腔室，腔室构造成支承设置在腔室内的柔性袋，外部罐表面具有层叠阻挡件，层叠阻挡件构造成围绕整个外部罐表面引导热交换流体，圆柱形罐沿轴向设置在外部圆柱形夹套内，其中，外部圆柱形夹套以足以阻止或最大程度地减少热交换流体的损失的方式密封到圆柱形罐上。

【专利附图】

【附图说明】
[0012]根据本发明的说明性实施例的以下更具体的描述，本发明的前述和其它非限制性目标、特征和优点将显而易见，实施例示出在附图中，在附图中，相同参考符号在所有不同的图中表示相同的部件。附图是示意性的，并且不意图按比例绘制，重点而是放在示出本发明的原理上。附图是示意性的，并且不意图按比例绘制，重点而是放在示出本发明的原理上。结合一个示例性实施例示出或描述的特征可与其它实施例的特征结合。这样的修改和变型意图包括在本发明的范围内。
[0013]图1A是具有用于热交换液体的蛇形流径的示例性热交换模块的示意图的透视图，以及外部支承结构或外部器皿壁的局部剖视图。
[0014]图1B是图1A中显示的热交换模块的俯视平面图，并且描绘进入和离开与内部支承壁集成在一起的坚固阻挡件的内部的热交换流体流径。
[0015]图2是具有在层叠阻挡件结构内的非线性流径、构造成与窗对齐的开口的示例性热交换模块的透视图；以及外部支承结构或外部器皿壁的局部剖视图。
[0016]图3是示例性热交换模块的示例性实施例的透视图，其具有带夹套的层叠阻挡件式生物反应器罐，用于围绕外部罐表面引导液体冷却剂，罐具有窗。
[0017]图4A是内部或外部管道表面或内部或外部袋膜表面的截面图，其中导热材料区段附连到膜上或嵌在膜中。
[0018]图4B是内部或外部管道表面或内部或外部袋膜表面的截面图，其中导热材料区段附连到膜上或嵌在膜中。
[0019]图5是示例性热交换模块的示意性正视图，其中，用于容纳热交换流体的金属管道以蛇形方式围绕反应器器皿或支承结构的内部壁且抵靠着内部壁定向。

【具体实施方式】
[0020]以下是本发明的优选的实施例的描述。将理解本发明的实施例以说明的方式显示且不限制本发明。在开始时，下面以更详细的描述在本发明的最宽的各方面描述本发明。将进一步在权利要求中指出本发明的组成和方法的特征和其它细节。
[0021 ] 另外,本文给出的任何示例或说明无论如何不应当看作对它们所使用的任何用语进行约束、限制或表达限定。而是，这些示例或说明应当看作关于一个特定实施例进行描述且仅作为说明。本领域的那些普通技术人员将理解，这些示例或说明所使用的任何用语将包含可能与其一起或在说明书中其它处给出或未给出的其它实施例，并且所有这样的实施例意图包括在用语的范围内。指定这样的非限制性示例和说明的语言包括但不限于:“例如”、“诸如”和“在一个实施例中”。
[0022]如本文使用，用语“包括”、“包含”、“具有”或它们的任何其它变型意图覆盖非排它性的包括。例如，包括元件列表的工艺、物品或设备未必仅限于那些元件，而是可包括未明确列出的或这样的工艺、物品或设备所固有的其它元件。另外，除非明确有相反陈述，否者“或”表示包括性的“或”而非排它性的“或”。
[0023]本文公开了一种系统和方法用于容纳和操纵流体，以及调节与化学、生物或药物反应或工艺相关联的流体的温度。本发明的某些实施例涉及一系列用于流体容纳系统的改进和特征，例如，通过提供包括热交换器的支承结构或刚性器皿，刚性器皿包围和支承可呈柔性、可塌缩袋或刚性或半刚性容器的形式的容器或衬套。本发明的一些实施例包括中空的阻挡件(在衬套的内部或外部，或两者)，温度控制流体(诸如冷却剂)循环通过其中。
[0024]器皿或支承结构
用语“支承结构”、“器皿”和“罐”可在本文可互换地使用。可用来支承可塌缩袋的支承结构可具有适于包围和/或容纳袋的任何适当的形状。在一些情况下，支承结构可重复使用。支承结构可由基本刚性材料形成。可用来形成支承结构的材料的非限制性示例包括不锈钢、铝、玻璃、树脂浸溃的玻璃纤维或碳纤维、聚合物(诸如高密度聚乙烯、丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龙或其它聚酰胺、聚酯、苯酚聚合物)和它们的组合物。为了用于其使用环境中，可对材料进行验证。例如，非蜕落性材料可用于需要产生最少颗粒的环境中。另外，支承结构可包括用于使流体流动和/或容纳材料的其它构件(诸如通道)，以修改支承结构的属性。
[0025]可重复使用的支承结构或器皿可具有任何适当的容积，并且在一些情况下，具有基本类似于容纳在支承结构中的容器的体积的容积。可重复使用的支承结构可具有的容积例如为大约5升至大约5000升。大于10000升的容积也是可行的。
[0026]本文使用的用语“器皿”表示支包围和支承柔性袋的承结构或罐。用语器皿意图包含生物反应器器皿以及在生物或生物化学处理中普遍使用的其它容器或管道，包括例如细胞培养/纯化系统、混合系统、介质/缓冲液制备系统和过滤/纯化系统，例如，色谱法和切向流过滤系统，以及它们的相关联的流径。在生物处理行业中，用语“器皿”通常用来限定其中需要调节温度的任何封闭的生物处理容积。
[0027]柔性袋或容器用语“刚性”和“半刚性”在本文可互换地用来描述“不可塌缩的结构”，即在正常力的作用下不会折叠、塌缩或以其它的方式变型而显著减小它们的伸长的尺寸的结构。取决于内容，“半刚性”也可表示比“刚性”元件更具柔性的结构，例如，可弯曲的管或管道，但是仍然不会在正常状况和力下沿纵向塌缩。如本文使用，用语“柔性容器”、“柔性袋”、“可塌缩袋”、“袋”和“容器”以相同的意义使用。袋或柔性容器或柔性袋为在不得益于单独的支承结构的情况下，当经历内部压力时不能保持其形状和/或结构完整性的容器，内部压力例如为容纳在其中的液体或气体的重量或流体静力压力产生的压力。诸如刚性器皿或罐的可重复使用的支承结构可用来包围和支承可塌缩袋。
[0028]如本文描述，诸如可塌缩袋的容器可包括混合系统，用于混合袋的内容物。在一些情况下，可用不止一个搅动器或叶轮来增加混合功率，并且叶轮可为相同或不同的。在一些情况下，搅动器可为其中可调节高度的搅动器，例如，使得传动轴允许将叶轮升起到容器的底部上方和/或允许使用多个叶轮。容器的混合系统可为可抛弃的或意图为一次性，在一些情况下，容器也是这样。可在容器中实现用于混合流体的各种方法。例如，可使用基于磁性促动、喷射和/或空气提升的叶轮。也可使用直接轴驱动混合器，其被密封且在磁性方面不耦合。另外或备选地，混合系统可包括具有不同的叶轮叶片构造的叶轮。
[0029]许多公开的示例包括使用可塌缩袋、衬套或柔性容器。另外，本发明的实施例可包括使用不可塌缩袋、刚性容器、半柔性容器和其它涉及液体容纳的构造的系统。
[0030]可塌缩袋可由固有地柔性的材料(诸如许多塑料)制成，或可由通常看作刚性的材料(诸如玻璃或某些金属)制成，但是具有一定厚度或其它物理属性，当经历在运行期间预期的压力时，在不得益于单独的支承结构的情况下，使容器整体上不能够保持其形状或结构完整性。在一些实施例中，可塌缩袋包括柔性材料和基本刚性材料(诸如刚性聚合物、金属或玻璃)的组合。例如，可塌缩袋、衬套或其它容器可包括刚性构件，诸如连接件、端口、用于混合的支承件和/或消泡沫系统。
[0031]在一些实施例中，刚性或半刚性容器或可塌缩袋包括聚合物材料，例如，作为大块材料。诸如本文描述的那些的聚合物材料可选择或配制成具有适当的物理和机械特性，例如，通过定制聚合物混合物的成分的量，以调节任何期望的交联的程度。例如，本领域普通技术人员可基于多种因素来选择适当的聚合物，以用于容器中，因素为诸如聚合物的导热性、与某些处理技术的相容性、与导热材料的相容性、与容纳在容器中的任何材料(诸如细胞、营养基、溶剂)的相容性，以及与杀菌或与在容器内部执行反应相关联的其它处理或预处理的相容性。
[0032]在一些实施例中，可塌缩袋由适当的柔性材料形成，诸如均聚物或共聚物。柔性材料可为经过USP VI类验证的材料，例如，硅酮、聚碳酸酯、聚乙烯和聚丙烯。柔性材料的非限制性示例包括聚合物，诸如聚乙烯(例如，线性低密度聚乙烯和超低密度聚乙烯)、聚丙烯、聚氯乙烯、聚二氯乙烯、聚偏二氯乙烯、乙烯醋酸乙烯酯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、尼龙、硅酮橡胶、其它合成橡胶和/或塑料。柔性容器的一部分可包括基本刚性材料，诸如刚性聚合物，例如，高密度聚乙烯、金属或玻璃。基本刚性材料可用于支承例如配件的区域中。
[0033]在其它实施例中，容器为基本刚性材料。可选地，所有或一部分的容器可透光，以允许观察容器内部的内容物。用来形成容器的材料或材料组合可基于一个或多个属性来选择，诸如柔性、抗刺强度、拉伸强度、透液体和气体性、不透明性和对某些工艺(诸如用于形成无缝可塌缩袋的吹塑)的适应能力。在一些情况下，容器可为一次性的或可抛弃的。
[0034]容器可具有用于保持液体的任何适当的厚度，并且可设计成针对在运行期间或在被搬运时的穿刺具有一定的阻力。诸如容器壁的材料的厚度通常以“密耳”为单位来规定。密耳为等于千分之一(10_3)英寸的长度单位，其等于0.0254毫米。单位“千分之一米”在本文缩写为“毫米”。例如，适于本发明的实施例中使用的可塌缩袋的柔性壁部分的厚度可小于10密耳(小于0.254毫米)，或为大约10密耳至大约100密耳(大约0.254毫米至大约2.54毫米)或大约15密耳至大约70密耳(大约0.38毫米至大约1.78毫米)，或大约25密耳至大约50密耳(大约0.64毫米至大约1.27毫米)。在又一个示例中，容器的壁可具有大约250密耳的总厚度。
[0035]在一些实施例中，容器包括不止一层材料，其可层压在一起或以其它方式附连到彼此上，以便对容器施加某个属性。例如，一层可由基本不透氧的材料形成。另一层可由对容器施加强度的材料形成。可包括又一层，以对可容纳在容器中的流体施加抗化学性。容器的一个或多个层可包括导热材料，以促进热传递到容器的内部和从容器的内部传递出容器的外部的环境，如下面更详细地描述的那样。
[0036]本文公开的容器、衬套或其它物品可由任何适当的层组合形成。非限制性示例包括包含I层至大约5层相同或不同的材料的物品。各个层可具有的厚度为例如大约3密耳至大约200密耳(大约0.076毫米至大约5.08毫米)或它们的组合。
[0037]与可塌缩袋或其它容器集成在一起的构件可用任何适当的材料形成，该材料可为与袋或容器的材料相同或不同。在一个实施例中，容器由第一聚合物形成，而构件由第二聚合物形成，第二聚合物例如在成分、分子量或化学结构方面不同于第一聚合物。本领域普通技术人员将熟悉材料处理技术，并且将能够在本文描述的方法中使用这样的技术来选择适当的材料和材料组合。
[0038]适于在本发明的实施例中使用的刚性容器或可塌缩袋可具有用于容纳液体的任何大小。例如，容器具有的容积可为大约0.1升至大约10000升(大约100立方厘米至大约I X 17立方厘米)。用语“立方厘米”将在本文缩写为“厘米3”。在其它非限制性示例中，容器具有的容积可为大约5升至大约5000升(大约5000厘米3至大约5 x 16厘米3)，或大约40升至大约1000升(大约4 X 14厘米3至大约I X 16厘米3)。大于10000升(I X 17厘米3)的容积也是可行的。适当的容积可取决于容器的特定用途。例如，用作热交换器的可塌缩袋可具有比用于容纳和存储大量流体的可塌缩袋更小的容积。
[0039]如果使用可塌缩袋，则可使其在填充液体之前基本缩瘪，并且其在填充液体时可开始膨胀。在其它实施例中，本发明可包括开放的容器系统。
[0040]在一些实施例中，可特别制造无缝可塌缩袋，以配合具有与别个不同的形状和构造的特定的可重复使用的支承结构。基本完美地配合的可塌缩袋可例如用作生物反应器系统或生物化学或化学反应系统的一部分。在一些情况下，无缝刚性或半刚性容器也可为有益的。
[0041]无缝容器的额外的描述可在G.Hodge等人2007年6月15日提交的名称为“Gas Delivery Configurat1ns, Foam Control Systems, and Bag Molding Methodsand Articles for Collapsible Bag Vessels and B1reactors (气体输送构造、泡沫控制系统和袋用于可塌缩袋器皿和生物反应器的模制方法和物品)”的美国专利申请N0.11/818,901中看到，其在2008年3月20日公开为US2008/0068920 Al，其整个教导通过引用而结合在本文中。
[0042]本发明在以下示例中更详细地描述，以说明的方式来提供示例且示例不意图以任何方式限制本发明。
[0043]本文公开了一种系统，用于控制诸如可塌缩袋的容器的内容物的温度，同时允许在袋内以液相进行期望的工艺，诸如化学、生物化学或生物反应。可塌缩袋还可构造成使得液体(诸如包括悬浮的细胞的液体介质)在使用期间保持基本仅接触可塌缩袋，并且不接触支承结构。在这样的实施例中，可塌缩袋可为可抛弃的和用于单个反应或单个反应序列，在此之后袋被丢弃。因为可塌缩袋中的液体在这样的实施例中不接触支承结构，所以支承结构可重复使用，而无需进行清洁。在袋中进行反应之后，袋可从可重复使用的支承结构中移除，并且可由第二个一次性或可抛弃的容器代替。第二反应可在第二容器中进行，而不需要清洁第一容器或可重复使用的支承结构。
[0044]一个或多个可选的入口端口和一个或多个可选的出口端口可形成于容器和/或可重复使用的支承结构或器皿中，并且可促进更方便地引入液体或气体和从容器中移除液体或气体。例如，相对于袋定位在任何适当的位置上的多个入口端口可用来提供通过喷头提供不同的气体成分。管道可连接到入口和出口端口上，以形成输送和收获线路，以分别用于引入液体和从容器移除液体。容器中的端口还可用于对容器内的液体进行采样，确定液体中溶解的气体和/或分析状况诸如PH值，或用于其它目的。可选地，系统可包括公用塔，其促进容器或支承结构内部的一个或多个装置与一个或多个泵、控制器或电子器件的互连，电子器件为诸如传感器电子器件、电子接口和加压气体控制器或其它装置。这样的装置可使用控制系统来控制。
[0045]大体上，如本文使用，创造性的系统的与一个或多个其它构件“操作性地相关联的”构件表示这样的构件直接彼此连接，在不连接或附连到彼此上的情况下直接彼此物理地接触，或不直接连接到彼此上或接触彼此，而是在机械方面、在电方面、在流体方面或通过电磁信号远程地互连，以便使或允许这样相关联的构件执行它们所意图的功能。
[0046]反应器系统中的热交换模块
如下面将更详细地阐述的那样，公开的反应器系统配备有热交换模块，其可包括本体，本体构造成设置在具有可更换的内部反应剂容器的反应器系统中，本体进一步包括适于接触内部容器以促进热传递的至少一个导热表面，以及设置在模块本体处的热交换器，热交换器具有流体循环路径，热交换流体可循环通过流体循环路径。
[0047]用语“反应器”和“反应器系统”可在本文互换地使用，并且意图包含化学、药物和生物反应器，包括但不限于细胞培养和疫苗产生反应器，如本领域已知的那样。虽然本文大多数的描述涉及本发明的涉及生物反应器和化学反应系统的示例性应用，但是本发明和其使用不受此限制，并且应当理解，本发明的各方面还可在其它装置中使用，包括大体涉及容纳系统的那些，以及用于容纳或混合或其它处理的系统。
[0048]如下面将详细阐述的那样，用于化学、药物或生物反应器系统中的热交换模块可包括本体，本体构造成在反应器系统中设置在外部支承结构和可更换的内部反应剂容器之间。在一些实施例中，热交换器模块与支承器皿的内部壁成整体。本体可进一步包括至少一个导热表面，其适于接触可更换的内部反应剂容器，以促进热传递。此外，热交换模块可包括设置在模块本体内的热交换器，并且可包括流体循环路径，热交换流体可循环通过流体循环路径。热交换模块可从反应器系统移除或可与反应器支承结构形成整体。热交换模块还可形成为对可更换的内部容器中的流体或在器皿中循环的流体提供增强的混合。增强的混合可增加反应器系统中的热传递效率。
[0049]但是，在其它实施例中，反应器系统不包括单独的容器，例如，可塌缩袋和支承结构，而是包括自支承式可抛弃容器。例如，可用来保持和/或存储流体的容器可呈塑料器皿的形式，并且可以可选地包括整体地或可释放地附连到其上的搅动系统。搅动系统可与容器一起为可抛弃的。在一个特定实施例中，这种系统包括磁性叶轮，其定位在聚合物容器或柔性袋中，并且由外部磁性驱动系统保持就位。在另一个实施例中，用作热交换器的容器呈刚性容器的形式。因此应当理解，本文参照容器和支承结构描述的器皿的许多方面和特征还可应用于自支承式可抛弃容器。
[0050]反应器系统典型地可包括温度控制系统(未显示在图中)，其包括热电偶和/或电阻温度检测器，以用于感测在反应容器内部的内容物的温度。热电偶可操作性地连接到温度控制器/热交换器上，以控制容器中的内容物的温度。可选地，如本文描述，导热材料可与容器的表面相关联，以便提供热传递表面，该热传递表面往往克服典型地用来形成容器的一部分的聚合物材料的隔离作用。
[0051]如本文所用，用语“温度控制表面”具有与“热传递表面”相同的意思。在一个实施例中，在可塌缩袋中流动的流体的温度可通过使可塌缩袋的一个或多个表面与热传递表面相关联来改变，以促进将热传递到和/或传递出可塌缩袋。
[0052]在一些情况下，通过用于形成热传递表面或容器的材料，使热交换速率限于合乎需要的或最佳水平以下。例如，涉及使用呈可塌缩袋的形式的可抛弃衬套的系统大体由低导热材料制成，诸如聚乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)或乙烯醋酸乙烯酯。另外或备选地，导热材料可衬在容器的壁上。例如，导热材料和容器的壁可形成层压结构。
[0053]为了增强热传导，温度控制表面可包括由导热材料(诸如例如多个颗粒804、814)形成的导热表面，如分别在图4A和4B中显示。颗粒804、814分别在管道800中的区段中附连到柔性聚合物管道802的表面上或嵌在其中，或者在柔性袋810的区段中附连到膜812的表面上或嵌在其中。管道802和袋810可为单壁或双壁式，并且在双壁的情况下，导热材料可嵌在内部或外部壁中的至少一个中或附连到其上。温度控制表面可包括导热板，导热板包括用于允许流体流过其中的通道、用于允许流体流过通道的与板不相关联通道，以及前述内容的组合。
[0054]在一些实施例中，导热材料呈多个颗粒的形式。颗粒可呈纳米颗粒、微粒、粉末等的形式。导热材料还可为纳米管、纳米线材、纳米杆、纤维、网或其它实体的形式。导热材料可嵌在用来形成容器的材料中，例如，使得各个实体的所有或一部分被用来形成容器的材料所包围或封闭。
[0055]在一些实施例中，嵌入的导热材料基本均匀地分散在用来形成容器的材料的大部分中。“基本均匀地分散”这个背景下表示，在观察任何这样的材料的横截面部分时，在横截面包括材料的多个随机横截面位置的平均值的情况下，观察处于特定尺寸的材料(例如，大约晶粒或原子)揭示了导热材料在大块材料中的基本均匀的分散。显微照片、扫描电子显微照片或其它类似微尺度或纳米尺度的观察工艺可揭示基本均匀的分布。
[0056]应当理解，在其它实施例中，导热材料不基本均匀地分散在用来形成热传递表面的材料的大部分中。例如，可在热传递表面的横截面上形成颗粒的梯度。例如，导热材料可构造成使得热传递表面的一部分包括导热材料，并且容器或热交换模块的另一个相邻部分也包括导热材料。备选地，导热材料可作为条带、线材而存在，或可具有其它构造，使得热传递表面的一部分包括导热材料，而容器或热交换模块的另一个相邻部分不包括导热材料。
[0057]在某些实施例中，导热材料可封装在两个聚合物片材之间。导热材料层和聚合物层的交替也是可行的。备选地，在一些实施例中，容器或衬套的外表面可包括导热材料层，而容器或衬套的内部表面不包括导热材料。这个构造可允许热传递离开(或进入)容器或衬套的内容物，同时避免或限制容器或衬套的内容物和导热材料之间的任何反应。例如，银具有高导热性，并且可用作导热材料，但是知道其具有抗菌作用。通过将银定位在容器的外表面处(或嵌在两个聚合物层之间)，但是不接触容器内部的任何内容物，容器的导热性可得到增强，而不会不利地影响容器内部的内容物(例如，细胞、蛋白质等)。
[0058]导热材料可具有任何适当的大小或尺寸。可选择导热实体的大小，例如，以在用来形成热传递表面的大块材料内实现某个分散，例如梯度或基本均匀的分散，以阻止实体突起通过容器的一部分，或具有某个导热材料表面面积与体积的比。例如，导热材料具有的至少一个横截面尺寸可小于500微米,或在另一个实施例中，小于I纳米。
[0059]在本发明的实施例中，可用任何适当的导热材料作为导热材料。导热材料可基于以下因素来选择，诸如，其导热性、颗粒大小、磁性属性、与某些处理技术的相容性(例如，通过某些淀积技术进行淀积的能力)、与用来形成容器的大块材料的相容性、与容纳在容器中的任何材料的相容性、与和在容器内执行反应相关联的任何处理或预处理的相容性，以及其它因素。
[0060]在一个实施例中，导热材料包括金属。在其它情况下，导热材料包括半导体。潜在地适于用作导热材料的材料包括例如在周期表的1-17族中的任何一个中的元素。典型的示例包括2-14族元素，或2、10、11、12、13、14、15族元素。周期表的2族中的潜在地适当的元素的非限制性示例包括镁和钡；10族中的包括镍、钮或钼；11族中的包括铜、银或金；12族中的包括锌；13族中的包括硼、招和镓；14族中的包括碳、娃、锗、锡或铅。在一些情况下，导热材料为铝、铜、铁或锡。
[0061]导热材料可包括一种或多种金属。类似地，在导热材料包括半导体的情况下，可使用一种或多种半导体材料。另外，可使用合金，并且可使用金属和半导体的混合物。即，导热材料可为单种金属、单种半导体或一种或多种金属或一种或多种半导体的混合物。上面列出了适当的金属的非限制性示例，并且上面列出了半导体的适当的成分。本领域普通技术人员熟知可由上面列出的一个或多个元素或其它元素形成的半导体。
[0062]在某些情况下，导热材料为非金属。例如，导热材料可包括碳。导热材料可呈传导性聚合物的形式，例如。传导性聚合物的非限制性示例包括聚吡咯、聚苯胺、聚亚苯基、聚噻吩和聚乙炔。
[0063]本领域的普通技术人员可在没有过度的负担或过度的试验的情况下从上面描述的材料或本领域中已知的其它材料中选择适当的金属、半导体和/或非金属。本文描述的教导还使得相关领域的技术人员能够筛选材料，以适于与本文描述的实施例结合起来使用。可选地，导热材料可经涂覆或处理，以增强材料的某些化学或物理属性。例如，可用表面活性剂、氧化物或任何其它适当的材料处理导热材料的表面，以使材料的亲水性更高、疏水性更高、活性更低、具有某个PH值等。这些和其它工艺可允许导热材料与用来形成容器的材料和/或某些处理技术更相容。例如，导热材料的处理可允许其粘附到用来形成容器的材料上达期望的程度，更可溶于特定溶剂中或更加可分散。
[0064]在一些实施例中，本发明的系统包括热交换模块，其适于接触袋。有利地，热交换器模块可用于经历所述不合需要的热传递特性的系统中。热交换器模块可形成和构造成使得导热材料适于将热从容器的内部传导到容器的外部的环境，或将热从容器的外部的环境传导到容器中。在其中容器由可重复使用的支承结构(例如，导热板或不锈钢罐)支承的实施例中，远离或进入容器的热传导可通过联接到支承结构上的热交换模块来促进。例如，来自容器内部的内容物的热可通过容器的导热材料消散到也可导热的支承结构。
[0065]热交换模块可促进与内部容器的热传递，并且可用来以不同的程度改变流体的温度。例如，流体的温度可改变至少2°C、至少5°C、至少10°C、至少15°C、至少20°C或至少30。。。
[0066]在一些实施例中，热交换模块可形成在器皿或支承结构的壁中，从而对内部容器提供温度调节夹套。在这些实施例中，突起可延伸到支承器皿的内部中，使得当柔性容器插入支承结构器皿中时，柔性容器内部的流体被阻挡且温度得到调节。通过阻挡内部容器，可改进容器内的混合。这个整体式系统为柔性容器提供物理支承，为反应器系统提供温度调节，并且可提供增强的混合。这个整体式冷却阻挡件支承结构可呈器皿、整体式衬套、平板系统或任何其它整体式构造的形式。
[0067]应当理解，不是图中显示的所有特征都需要存在于本发明的所有实施例中，并且示出的元件可以其它方式定位或构造。而且，额外的元件可存在于其它实施例中。
[0068]图1A是具有蛇形流体流径1016的示例性热交换模块1002的示意图的透视图，以及外部支承结构或外部器皿壁1003的局部剖视图。图1B为图1A中显示的热交换模块1002的顶部平面图1002B，并且描绘进入和离开坚固阻挡件1010的内部的热交换流体流径1016，坚固阻挡件1010与器皿的内部壁1004成整体。
[0069]图1A和2描绘实施例，其中热交换器模块1002与外部支承结构或外部器皿壁1003(以阴影显示)成整体地形成，并且温度控制流体流径1016U016B分别形成于外部器皿壁1003和器皿的相应的内部壁1004、1040的表面之间。在图1A和IB中，温度控制流体的方向由箭头1016显示；并且填充有温度控制流体的空间由内部器皿壁1004和外部器皿壁1003之间的斑点或阴影显示。显示突起或整体式坚固阻挡件1010突出到内部器皿壁1004限定的中心腔室中。图1B显示进入阻挡件通道1006且再次离开的流体流1016。图1B还显示定位在热交换器模块本体1004的中心腔室内的柔性袋912与坚固阻挡件1010的形状相一致，使得坚固阻挡件1010在柔性袋912内提供阻挡。知道这样的阻挡会大大地改进袋912内的混合。
[0070]图1A显示具有整体式坚固阻挡件1010的热交换模块1002提供非线性流体流径1016，整体式坚固阻挡件1010由沿竖向沿着阻挡件通道1006设置的各种分隔板1008形成。在这个实施例中，热交换器模块1002的内部器皿壁1004再次整体地形成于外部器皿壁1003上。内部器皿壁1004包括突起到器皿的内部中的整体式坚固阻挡件1010，坚固阻挡件1010形成阻挡件通道1006。温度控制流体可沿着本体1004的外部器皿壁1003和内部器皿壁之间的路径循环，包括通过阻挡件通道1006。分隔板1008可沿着阻挡件通道1006的长度形成，以便在期望的路径中引导流体流。在阻挡件通道1006中，分隔板1008将阻止流体沿竖向从热交换模块1002的底部1012流到热交换模块1002的顶部1014或从顶部流到底部。本领域技术人员将认识到围绕热交换模块1002引导流体流型以实现系统的期望的热传递特性的优点。
[0071]在一些实施例中，热交换模块1002内的流体流径1016可沿非线性方向围绕热交换器模块1002同心地定向。图1A描绘螺旋通道结构，其由突起1020形成来围绕热交换模块1002引导温度控制流体。分隔板1008可用来阻挡竖向流体流通过阻挡件通道1006，以阻止流体流沿竖向流过阻挡件1006，流体流沿竖向流过阻挡件1006可使夹套的其余部分被绕过。螺旋通道可与突起1020之间的内部器皿壁1004整体地形成，或可与内部器皿壁1004可移除地和分开地形成。螺旋通道可形成于由金属、塑料或任何其它非多孔非腐蚀性材料形成的带、管、管道或其它突起1020之间，设置成通过热交换模块1002的同心环路，以沿着路径1016引导流体。流体循环路径1016应当优选地到达坚固阻挡件通道1006，以在其中确保期望量的温度控制。在其它实施例中，层叠通道结构可用来产生非线性流体循环路径。
[0072]图2是示例性热交换模块1002的透视图，其具有至少一个坚固阻挡件1010和由突起1020形成的层叠通道结构，非线性流径1016B和至少一个开口 1022构造成与外部器皿壁1030(以阴影显示)中的窗或门对齐。图2中显示层叠或叠层阻挡件式内部通道结构形成于内部器皿壁1040和外部器皿壁1030之间，由突起1020形成。内部通道结构以非线性方式引导温度控制流体围绕热交换器模块1002且进入坚固阻挡件1010的内部中，坚固阻挡件1010突起到由内部器皿壁1040形成的内部腔室中。在这个实施例中，流体遵从非线性路径1016B。通道结构可具有在热交换模块1002的底部处的流体入口 1026和在热交换模块1002的顶部处的出口 1028，或者备选地，热交换模块1002可具有处于任何位置的温度控制入口端口 1026和出口端口 1028，以便实现期望的热传递结果。如显示的那样，热交换模块1002可形成为容纳通入反应器系统的内部中的观察窗1022，从而允许操作员监测反应。叠层阻挡件结构可允许温度控制流体循环路径围绕所述观察窗1022定向，以避免观察路径被阻挡。这个非线性循环路径1016B还可允许任何接近端口或探头能够在需要时接近外部器皿壁1030。
[0073]图3是热交换器模块1002的示例性实施例的透视图，其略微类似于图2中显示的结构。带夹套的层叠阻挡件式生物反应器罐1002包括外部圆柱形夹套1030 ;以及圆柱形罐1040，其具有限定腔室的内部罐表面，以及外部罐表面，腔室构造成支承设置在腔室内的柔性袋(未显示)，外部罐表面具有整体式层叠阻挡件1042，整体式层叠阻挡件1042由突起1020形成且构造成围绕整个外部罐表面而引导液体冷却，如方向箭头1016B所示，圆柱形罐1040沿轴向设置在外部圆柱形夹套1030内，其中外部圆柱形夹套1030以足以阻止或最大程度地减少通过端口 1026进入系统的液体冷却剂的损失的方式密封到圆柱形罐1040上。在构造系统时，带1032用来帮助在罐1040插入夹套1030中之后将夹套1030附连到罐1040上。
[0074]热交换器由内部层叠的流体通道1042和外部支承结构或外部器皿壁1030形成，温度控制流体在它们之间流动。热交换模块1002包括器皿或内部器皿壁1040，其包括内部层叠流体通道1042。入口管1026可构造成允许温度控制流体进入由桶形罐或器皿1040和外部夹套1030形成的模块1002。备选地，外部夹套1030可形成为圆锥形，从而利用现有技术中已知的密封件来密封模块1002。
[0075]实施例包括带夹套的层叠阻挡件式生物反应器罐，其典型地对大约百分之100 (100%)的罐表面提供冷却剂，从而将热传导远离设置在罐内的柔性袋生物反应器。
[0076]如上面更详细地描述的那样，图4A和4B示出温度控制表面可包括由导热材料(诸如例如多个颗粒804、814)形成的导热表面，分别如图4A、4B所示。
[0077]图5为示例性热交换模块1060的示意性正视图，其中金属管道1052、1058以蛇形的方式围绕反应器器皿1003的内部壁1050的表面且抵靠着该表面而定向。在显不的实施例中，温度控制流体沿箭头1026B所显示的方向进入管道1058，从而与定位在器皿1003内的容器或袋(未显示)交换热，并且从管道1052离开,管道1052流体地连接到管道1058上或者为管道1058的一部分。温度控制流体传送通过管道，以便将热传递到或传递出柔性袋(未显示)，柔性袋定位在器皿1003内且承靠在器皿的内部壁1050上。
[0078]器皿1003的底部1054包括部分1056，其典型地支承在磁性方面联接到柔性袋内的搅动器上的外部磁性驱动系统。
[0079]虽然本文描述和示出了本发明的若干实施例，但是本领域普通技术人员将容易地想到各种其它手段和/或结构来执行功能和/或获得结果和/或一个或多个本文描述的优点，并且这样的变型和/或修改中的各个看作处于本发明的范围内。本领域那些技术人员将容易地理解，本文描述的所有参数、尺寸、材料和构造是示例性的，并且实际参数、尺寸、材料或构造将取决于使用本发明的教导的具体应用。本领域那些技术人员将认识到或能够使用不超过常规试验来确认本文描述的本发明的具体实施例有许多等效方案。因此，要理解，前述实施例仅作为示例来提供，并且在所附权利要求和其等效方案的范围内，本发明可以特别描述和要求的方式以外的方式实践。本发明涉及本文描述的各个单独的特征、系统、物品、材料、套件和/或方法，以及前述的任何组合。
[0080]如本文在说明书和权利要求中使用，除非清楚地有相反指示，否则不定冠词“一个”和“一种”应当理解为表示“至少一个”。在本说明书的整个描述和权利要求中，词语“包括”、“包含”、“具有”、“由…构成”和它们的变型表示“包括但不限于”，并且它们不意图(并且不会)排除其它部分、添加物、构件、整数或步骤。在本说明书的整个描述和权利要求中，单数包含复数，除非上下文有其它需要。具体而言，在使用不定冠词的情况下，说明书要理解为构想到复数以及单数，除非上下文有其它需要。
[0081]还应当理解，除非清楚地有相反指示，否则在本文要求保护的包括不止一个步骤或动作的任何方法中，方法的步骤或动作的顺序不必限于叙述方法的步骤或动作的顺序。
[0082]结合本发明的特定方面描述的特征组要理解为可应用于本文描述的任何其它方面，除非与其不相容。说明书和和权利要求、摘要和附图中公开的所有特征和/或公开的任何方法或工艺的所有步骤可以任何组合结合，除非是其中至少一些这样的特征或步骤相互排斥的组合。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明延伸到说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征中的任何新颖的特征或任何新颖的组合，或公开的任何方法或工艺的步骤中的任何新颖的步骤或任何新颖的组合。本文所述的所有公开和参考文献通过引用而明确地以其整体结合在本文中。
【权利要求】
1.一种热交换模块，其用于具有一次性柔性容器的化学、药物或生物反应器系统中，所述模块包括: 本体，其具有构造成接收所述一次性柔性容器的中心腔室，并且构造成设置在反应器器皿中，所述本体包括: 外表面，其构造成与所述反应器器皿的形状相一致； 至少一个导热表面，其适于接触所述一次性反应剂容器，以促进热传递；以及 至少一个整体式坚固阻挡件，其形成进入所述中心腔室中的突起， 其中，所述本体为伸长的本体，其具有顶部端和底部端，并且适于插入所述反应器器皿中，使得所述本体延伸所述反应器器皿的顶部和底部之间的距离的至少大部分；以及 热交换器，其设置在所述本体的外表面处，所述热交换器包括流体循环路径，热交换流体可通过所述流体循环路径围绕所述本体的周边循环且进入和离开所述至少一个坚固阻挡件中的通道，使得当所述柔性容器插入所述腔室中时，所述柔性容器内的流体被所述热交换流体加热或冷却，并且被所述至少一个坚固阻挡件阻挡。
2.根据权利要求1所述的热交换模块，其特征在于，所述流体循环路径包括: 伸长的管或通道，其沿轴向定位在所述本体的外表面处且基本延伸所述本体的长度，所述伸长的管或通道构造成将所述热交换流体输送通过所述伸长的管或通道；以及 所述热交换流体的流径，其从所述伸长的管或通道的底部处的开口通到所述本体的顶部端处的出口或出口管。
3.根据权利要求1所述的热交换模块，其特征在于，所述本体构造成延伸到与叶轮相对的位置，所述叶轮定位在所述一次性柔性容器的底部处或附近，而所述至少一个整体式坚固阻挡件构造成阻挡所述叶轮产生的剪切场。
4.根据权利要求1所述的热交换模块,其特征在于,所述热交换模块整体地形成为所述反应器器皿的一部分，并且其中所述至少一个坚固阻挡件包括适于接触所述一次性柔性容器和促进热传递的导热表面。
5.根据权利要求4所述的热交换模块，其特征在于,所述热交换模块整体地形成为所述反应器器皿的一部分，并且所述流体循环路径进一步包括设置在所述反应器器皿的壁内的至少一个非线性通道。
6.根据权利要求5所述的热交换模块，其特征在于，所述非线性通道进一步包括螺旋、蛇形和迷宫状通路中的至少一个，它们构造成使所述导热表面保持处于期望温度。
7.一种选自柔性生物反应器袋、柔性混合器袋和柔性管道的容器，所述容器包括至少一个双壁部分，所述至少一个双壁部分包括内部和外部壁，以及导热材料，所述导热材料附连到所述内部壁和所述外部壁中的至少一个的一部分上或嵌在其中。
8.一种选自生物反应器壁、混合器壁和管道壁的柔性聚合物壁，所述柔性壁包括附连到所述柔性壁的一部分上或嵌在其中的导热材料。
9.一种带夹套的层叠阻挡件式生物反应器罐包括: 外部圆柱形夹套；以及 圆柱形罐，其具有内部罐表面和外部罐表面，所述内部罐表面限定腔室，所述腔室构造成支承设置在所述腔室内的柔性袋，所述外部罐表面具有层叠阻挡件，所述层叠阻挡件构造成围绕整个所述外部罐表面引导热交换流体，所述圆柱形罐沿轴向设置在所述外部圆柱形夹套内， 其中，所述外部圆柱形夹套以足以阻止或最大程度地减少所述热交换流体的损失的方式密封到所述圆柱形罐上。
10.根据权利要求9所述的带夹套的层叠阻挡件式生物反应器罐，其特征在于，所述外部圆柱形夹套和所述圆柱形罐中的至少一个包括导热材料。
【文档编号】C12M1/02GK104379721SQ201380013816
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年1月14日 优先权日:2012年1月13日
【发明者】P.M.加利赫, T.埃尔登堡格, C.R.托黑, J.D.克罗威尔, R.L.达姆伦 申请人:通用电气医疗集团生物科学公司