一种防过敏剂的化合物的制作方法

一种防过敏剂的化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于防过敏食物的化合物，其特征在于以式I化合物所示：I。
【专利说明】一种防过敏剂的化合物

【技术领域】
[0001] 本发明涉及食品化学领域，具体而言，本发明涉及式I化合物可以用于治疗或预 防食物过敏。

【背景技术】
[0002] 食物过敏代表了当今我们社会的一个显著的健康问题。食物过敏影响所有年龄 组，但特别是儿童。当今所有儿童的约6-8 %患有至少一种食物过敏。由于对一些产品过敏， 例如小麦或牛乳，所以例如难以给身体提供所有必需的足量的营养物。成年人所受的影响 稍轻于儿童，但全部成年人中仍然有约4%的人患有食物过敏。显然，对成年人而言给身体 提供维持良好健康状态的全部必需营养物也是重要的。大量患者知道或推断他们对特定的 食物成分过敏，但不能确切得知使他们过敏的化合物。因此，他们试图避免导致基于尝试错 误造成的过敏反应的食物。除经证实食物过敏的患者以外，至多达35%的大量人也患有对 一种或多种食物过敏原的超敏反应（Rona，R. J.等人，2007, J. Allergy Clin. Immunol. 120 : 638-646)。
[0003] 但是尽管已知导致过敏反应的食品，但是偶然接触过敏食物仍然会相当频繁地发 生。平均而言，在2年期限过程中，所有具有食物过敏的个体的约50%因偶然接触而存在至 少一种过敏反应，这可以导致临床症状。大量食物诱导的过敏反应发作导致十分严重的病 理学情况，在最坏的病例中导致患者死亡。一般而言，患者通过避免膳食控制其食物过敏， 其中过敏的人避免所有形式的对她或他过敏的食物。具有极强过敏反应的个体甚至必须避 免所有物理性接触过敏食物，包括触摸或吸入。当然， 这对过敏的人的生活质量而言密切相关。
[0004] 因此，期望得到一种组合物，其有利于患有食物过敏的人或动物的生活。因此，本 发明的目的在于改善本领域的状态并且提供能够治疗或预防食物过敏、减轻食物过敏症状 和/或增加过敏患者对过敏性食物的耐受水平的组合物。


【发明内容】

[0005] 本发明人令人意外地发现式I化合物实现了这一目的。从属权利要求进一步发展 了本发明。
[0006] 发明人使用食物过敏的动物模型并且可以显示式I化合物可以用于治疗或预防 食物过敏的化合物。通过腹膜内注射卵清蛋白（OVA)与硫酸铝钾使雄性Balb/c小鼠致敏。 然后通过OVA摄入口服攻击小鼠，导致临床食物过敏症状，称作暂时性腹泻。
[0007] 测试的式I化合物实现了本发明的目的。其减轻了测试鼠模型中的临床症状并降 低了与过敏相关的免疫参数。
[0008] 因此，本发明的一个实施方案在于式I化合物在制备治疗或预防食物过敏的组合 物中的用途。
[0009] 本发明还涉及包含式I化合物的用于治疗或预防食物过敏的组合物。
[0010] 就本发明的目的而言，术语"食物过敏"、"过敏反应"和"过敏性"包括European Academy of Allergy and Clinical Immunology(EAACI)定义为客观导致可再现的因接 触正常个体可耐受的确定刺激物引起的症状或症候的"超敏反应"和EAACI定义为免疫机 制引起的超敏反应的"过敏反应"（Johansson，S.G.，等人，2001，A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force, Allergy 56,813-824)〇
[0011] 因此，式I化合物可以作为薄荷叶的成分提供。
[0012] 发明人可以证实式I化合物一般降低食物过敏鼠模型中与过敏相关的免疫参 数。这一发现与确切的过敏原无关，因此，通过应用本发明制备的组合物将对任意类型的食 物过敏有效。
[0013] 因此，认为食物过敏的类型并非本发明目的的关键。这具有如下优点：本发明的组 合物还可以在确切食物来源的过敏原不明确的情况下使用。
[0014] 因此，在一个实施方案中，食物过敏选自牛奶过敏、蛋类过敏、花生过敏、树坚果过 敏、芝麻过敏、谷物过敏、稻米过敏、荞麦过敏、欧芹过敏、海产食物过敏、贝类过敏、大豆过 敏、小麦过敏或其组合。
[0015] 本发明的组合物还可以用于治疗或预防食物过敏症状。这些症状例如可以选自： 组织肿胀；口腔、咽喉、眼和/或皮肤瘙痒；恶心；呕吐；腹泻；胃痉挛和/或腹痛；鼻充血； 哮鸣；咽喉磨擦音；短促呼吸；吞咽困难；或其组合。
[0016] 可以对患有食物过敏或处于发生食物过敏风险中的个体施用本发明的组合物。例 如，可以将该组合物指定用于人。或者或另外，还可以将该组合物指定用于动物，例如宠物 动物。
[0017] 由于儿童或婴儿特别受到食物过敏影响，所以可以将本发明的组合物指定用于儿 童和 / 或婴儿。根据 2006 年 12 月 22 日 European Commission Directive 2006/141/EC 第二条有关婴儿配方和经过一段时间再继续的配方"婴儿"中出现的定义，儿童的年龄在 12个月以下，且幼儿是1-3岁年龄的儿童。术语"儿童"包含1-14岁的年龄组。当然，本 发明的组合物还可以用于青少年（15-17岁）或成年人（18岁或以上）。
[0018] 还认为组合物的形式并非本发明目的的关键。任何容许施用式I化合物的组合物 是适合的。
[0019] 它可以是食品组合物、宠物食品组合物、食品、饮料、营养配方、婴儿喂养配方、营 养制品、食品添加剂和/或药物。本发明的食品包括乳制品，例如发酵乳制品，例如酸乳酪、 酪乳等；冰淇淋；浓缩乳；乳；乳精；调味的乳饮品；基于乳清的饮料；顶端料；咖啡稀奶油； 巧克力；基于干酪的产品；汤；果酱；菜泥；佐料；布丁；牛奶蛋糊；婴儿食品；营养配方，例 如全营养配方，例如婴儿配方、儿童配方、青少年配方、成年人配方或中老年人配方；谷物和 压缩干粮。
[0020] 饮料包括，例如基于乳-或酸乳酪的饮料、发酵乳、咖啡、蛋白质饮料、茶、能量饮 料、大豆饮料、水果和/或蔬菜饮料、水果和/或蔬菜汁。
[0021] 可以通过口服、肠和/或胃肠外，例如皮下或肌内施用所述组合物。
[0022] 在治疗应用中，以至少足以部分治愈或阻止食物过敏及其并发症症状的量施用所 述组合物。将足以达到这一目的的用量定义为"治疗有效剂量"。对这一目的有效的量依 赖于本领域技术人员公知的许多因素，例如过敏的严重性和类型和患者体重和一般状态和 遗传背景。
[0023] 在预防应用中，以至少足以部分降低发生这种疾病风险的用量对易感发生食物 过敏或处于发生其风险中的患者施用本发明的组合物。将这种用量定义为"预防有效剂 量"。此外，精确用量取决于许多患者的具体因素，例如患者的健康状态和遗传背景。一般 而言，以治疗有效剂量和/或预防有效剂量施用本发明的组合物。这些剂量的多少易于由 本领域技术人员确定。一般地，例如，以〇, lmg/kg-90mg/kg体重、优选lmg-20mg/kg体重所 治疗个体的每日剂量施用阿片样受体刺激化合物。
[0024] 本发明的组合物还可以包含蛋白质源、碳水化合物源和/或脂质源。
[0025] 就具体的临床应用而言，特别是胃肠外应用，期望提供不含碳水化合物源的组合 物。
[0026] 由于引起过敏反应的过敏原通常是食物蛋白或其部分，所以针对过敏性患者指定 的组合物中蛋白质源的组成需要特别关注。一般而言，存在于组合物中的蛋白质类型不应 引起过敏反应。因此，所用蛋白质源可以根据本发明组合物预防或治疗的过敏反应类型的 不同而改变。
[0027] 可以使用任意适合的膳食蛋白，例如动物蛋白（例如乳蛋白、肉蛋白和卵蛋白质 类）或其水解物；植物蛋白（例如大豆蛋白、小麦蛋白、稻米蛋白和豌豆蛋白）或其水解物； 游离氨基酸混合物；或其组合。可以优选乳蛋白例如酪蛋白和乳清和大豆蛋白或其水合物 用于一些应用。如果蛋白质源是乳蛋白或乳蛋白级分，则它可以是例如甜乳清、酸性乳清、 a-乳清蛋白、0-乳清蛋白、牛血清蛋白、酸性酪蛋白、酪蛋白酸盐、a-酪蛋白、0-酪蛋 白、酪蛋白。当然，可以使用不同蛋白质源的组合。
[0028] 就所涉及的乳清蛋白而言，蛋白质源可以基于酸性乳清或甜乳清或其混合物且可 以包括a-乳清蛋白和0-乳清蛋白，无论期望何种比例均可。然而，特别地，优选如果组 合物是婴儿喂养配方，则蛋白质源基于改性的甜乳清。甜乳清易于作为干酪制造副产品得 到并且通常用于生产基于牛乳的婴儿配方。
[0029] 蛋白质可以是完整或水解的，或完整和水解蛋白的混合物。期望提供广泛或部分 水解的蛋白质（水解度在2-20%)。水解步骤可以消化潜在的过敏性食物蛋白。因此，提 供水解蛋白对过敏性患者或处于发生过敏反应风险中的人有益。
[0030] 如果需要水解蛋白，则可以根据需要和如本领域中公知的进行水解反应。例如，可 以通过在一步或多步中酶促水解乳清级分制备乳清蛋白水解物。
[0031] 如果本发明的组合物包含蛋白质源，则蛋白质或蛋白质等效物在组合物中的量一 般地占组合物的1. 6-7. 5g/100kcal。
[0032] 特别对营养配方而言，蛋白质源应提供满足对必需氨基酸含量的最低需求。
[0033] 如果组合物包含碳水化合物源，则对所用碳水化合物的类型没有特别限定。可以 使用任意适合的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糖糊精、淀 粉及其混合物。可以使用不同碳水化合物的组合。碳水化合物可以优选提供30%-80%的 组合物能量。例如，组合物可以包含占组合物9-18g/100kcal用量的碳水化合物源。
[0034] 还可以加入膳食纤维。它们可以是可溶性的或不溶性的且一般优选两种类型的掺 合物。适合的膳食纤维源包括大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、果糖寡聚体、半乳 寡聚糖、唾液酰乳糖和来源于动物乳的寡糖类。优选的纤维掺合物是具有较短链果糖寡聚 体的菊糖混合物。
[0035] 如果组合物包含脂质源，则对脂质的类型没有特别限定。如果组合物包括脂质源， 则脂质源可以提供5% -70%的组合物能量。可以加入长链n-3和/或n-6多不饱和脂肪 酸例如DHA，ARA和/或EPA。可以使用介花油、玉米油、高油酸向日葵油和中链三酸甘油脂 油的掺合物得到适合的脂肪特性。组合物可以包含占组合物1. 5-7g/100kcal用量的脂质 源。
[0036] 本领域技术人员应理解的是可以在不脱离所公开的本发明范围的情况下自由合 并本文所述的本发明的所有特征。特别地，为本发明应用所述的特征可以应用于本发明所 述的组合物，且反之亦然。
[0037]

【专利附图】

【附图说明】
[0038] 图1显示用盐水（盐水）或卵清蛋白（OVA)攻击、用式I化合物、式I化合物和阿 片样受体拮抗剂纳洛酮甲碘化物（式I化合物+纳洛酮）或单独的纳洛酮甲碘化物（纳洛 酮）治疗OVA-的致敏小鼠中观察到的腹泻评分。显示了来自第3-第6次攻击的结果且表 示为平均值（平均值土稳健SD第3次攻击：盐水=0±0 ;0VA = 1±1. 2 ;式I化合物= 1±1. 2 ;式I化合物+纳洛酮=1±0. 6 ;纳洛酮=2±1. 2 ;第4次攻击：盐水=0±0 ;0VA =2±3. 6 ;式I化合物=1±1. 2 ;式I化合物+纳洛酮=2± 1. 8 ;纳洛酮=3. 5±1. 2 ;第 5次攻击：盐水=0±0 ;0VA = 4±0 ;式I化合物=3±1. 2 ;式I化合物+纳洛酮=4±0 ; 纳洛酮=4±0 ;第6次攻击：盐水=0±0. 6 ;0VA = 4. 5±1. 2 ;式I化合物=3±1. 2 ;式I 化合物+纳洛酮=4±1.2 ;纳洛酮=5±0)。
[0039] 图2显示在盐水或卵清蛋白攻击的、式I化合物、式I化合物和阿片样受体拮抗剂 纳洛酮甲碘化物或单独的纳洛酮甲碘化物治疗的OVA-致敏小鼠中观察到的腹泻评分总和 (第3-第6攻击）。结果表示为各值土平均值。
[0040] 图3显示用盐水（值=34±2. 45ng/ml)或OVA攻击、用式I化合物、式I化合物 和纳洛酮甲碘化物或单独的纳洛酮甲碘化物治疗的OVA致敏小鼠的MMCP-1血浆浓度（第 4次攻击）。结果表示为平均值土 SEM，以y g/ml血浆计。
[0041] 图4显示用盐水（值=80±12. 25ng/ml)或OVA攻击、用式I化合物、式I化合物 和纳洛酮甲碘化物或单独的纳洛酮甲碘化物治疗的OVA致敏小鼠的MMCP-1血浆浓度（第 6次攻击）。结果表示为平均值土 SEM，以y g/ml血浆计。
[0042] 图5显示用盐水或OVA攻击、用式I化合物、式I化合物和纳洛酮甲碘化物（式I 化合物+纳洛酮）或单独的纳洛酮甲碘化物（纳洛酮）治疗的OVA致敏小鼠中的OVA特异 性IgE血浆水平（第6次攻击）。结果表示为平均值土SEM。
[0043] 实施例
[0044] 下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方 法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备 方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均购自 Sigma Biochemical and Organic Compounds for Research and Diagnostic Clinical Reagents 公司。
[0045] 实施例1 :式I化合物的制备 将12千克薄荷叶粉碎，将其放入陶瓷膜处理罐中（陶瓷膜规格如下：Palll960型膜 芯，19通道，通道孔径d=6mm，膜孔径D=50nm，膜芯长L=lm，过滤面积S=0. 358m2,试验机 离心泵：H=36m，Q=10T/h，P=3Kw)，开机过滤，陶瓷膜透出端透出103L水后得发酵液浓缩液 90L，开始加水水洗发酵液，维持发酵液体积，90±5L直至水洗透出体积达到90L。向发酵液 浓缩液中加入60L乙醇搅拌均匀后，开启陶瓷膜过滤，在陶瓷膜透出侧得乙醇浸提液。当罐 内配制好的料液体积少于80L时，持续向陶瓷膜处理罐中加入配制好的50%乙醇来浸提。将 浸提液转移到纳滤膜处理罐，开始纳滤(纳滤膜规格如下：GE2540型膜芯，截留分子量200， 膜过滤面积S=2. 5m2,试验机柱塞泵P=70bar，Q=ll. 9L/min，P=2. 2Kw)浓缩。纳滤膜透出 端为50%乙醇，套回至陶瓷膜浸提。用高效液相跟踪浸提过程，当浸提液中效价低于15 y g/ ml时停止补加50%乙醇，将料液浓缩至70L，停陶瓷膜过滤，剩余料液为废渣进一步处理。将 所有浸提液转移至纳滤膜处理罐浓缩，最后浓缩液体积为30L。经HPLC检测，浓缩液效价为 1250 y g/ml，色谱纯度65%。减压蒸馏，固体物质用乙醚重结晶得到式I化合物。
[0046] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6) S ppm: 11. 82 (s，1H)，7. 90 (s，2H)，7. 24-7. 05 (m，1H)， 6. 73 (d，J = 2. 30Hz，1H)，6. 52 (d，J = 2. 31Hz，1H)，4. 30-4. 22 (m，1H)，4. 03-3. 95 (m，1H)， 3. 88 (s，3H)，3. 85 (s，3H)，2. 29 (s，6H)，1. 82-1. 46 (m，5H)，1. 18 (m，5H) ? 实施例2 :生物活性测试 方法：0VA-诱导的过敏性腹泻的鼠模型 式I化合物的效果 1)式I化合物对临床症状的效果 每次致敏前和攻击期过程中口服施用式I化合物3天比对照组（OVA)减轻了用OVA致 敏和攻击的小鼠临床症状（图1)。它还延缓了相应于观察到首次腹泻症状所需卵清蛋白攻 击的次数的症状发作（一些OVA小鼠已经在第3次攻击时展示出腹泻症状（评分多3)，而 在式I化合物治疗的小鼠中需要5次攻击才观察到首次腹泻症状。从全部6次攻击的个体 评分中取和，式I化合物治疗的小鼠显示比未治疗对照组（OVA)总评分降低（图2)。
[0047] 2)式I化合物对免疫标记的效果 相当于临床评分结果，饲喂黑种草显示第4次攻击后比对照组小鼠血浆MMCP-1水平降 低的趋势（图3)。
[0048] 与临床症状一致，用式I化合物治疗显著降低了过敏反应相关免疫标记，如血浆 中的OVA特异性IgE (图4)，而保持总IgE不变（图5)。作为对卵清蛋白过敏反应的结果， 浆细胞生成OVA特异性IgE，而作为前过敏性细胞因子环境的结果，大部分总IgE由浆细胞 生成。
[0049] 根据图1-图5所示证明式I化合物具有所述效果。
【权利要求】
1. 一种用于防过敏食物的化合物，其特征在于以式I化合物所示：
2. -种防过敏的组合物，其特征在于含有式I所示的化合物，以及食物上可接受的助 剂。
3. 根据权利要求2所述的组合物，其中所述过敏选自牛奶过敏、蛋类过敏、花生过敏、 树坚果过敏、芝麻过敏、谷物过敏、稻米过敏、荞麦过敏、欧芹过敏、海产食物过敏、贝类过 敏、大豆过敏、小麦过敏或其组合。
4. 根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物选自食品组合物、食品、饮料、营养 配方、婴儿喂养配方、营养制品、食品添加剂、药物。
【文档编号】A23L1/30GK104496867SQ201410712068
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月1日 优先权日:2014年12月1日
【发明者】张晓凤 申请人:张晓凤