专利名称：用于预防或治疗与血脂水平升高相关的疾病的含有天然酚类化合物的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗或预防哺乳动物的与血脂水平升高相关的疾病如高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风和肝病的药物组合物，该组合物包括有效量的作为活性组分的单宁、没食子酸或鞣花酸以及药学可接受的载体；本发明还涉及用于治疗或预防此类疾病的功能食品或饮料组合物，其包括有效量的单宁、没食子酸或鞣花酸。
酰基CoA-胆甾醇-o-酰基转移酶(ACAT)促进血液中胆甾醇的酯化作用。泡沫细胞是通过ACAT的作用形成的，其含有大量的由血液中的低密度脂蛋白(LDL)携带的胆甾醇酯。在动脉壁上泡沫细胞的形成随ACAT活性而增加，因而ACAT的抑制剂也可以是预防动脉硬化的试剂。另外，已有报导，通过抑制ACAT活性可以降低血液LDL-胆甾醇的水平(参见Witiak,D.T.和D.R.Feller(eds.),Ant1-Lipidemic Drugs:Medicinal Chemical and Biochemical Aspects,Elsevier,pp159-195(1991))。
此外，已有报导，通过抑制介导脂蛋白间胆甾醇的转移的胆甾醇酯转移蛋白(CETP)或抑制介导甲羟戊酸，一种生物合成甾醇或类异戊二烯的中间体的合成的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，而降低胆甾醇的生物合成速率，可有效地治疗高胆甾醇血症(参见Cardiovascular Pharmacology,William W.Parmley和Kanu Chatterjee Ed.,Wolfe Publishing,pages 8.6-8.7,1994)。
因而，人们进行了许多努力以开发抑制HMG-CoA还原酶的药物；结果，已有从青霉属和曲霉属衍生而来的几种化合物被商品化。具体说来，由美国的Merck公司开发的洛伐他汀和辛伐他汀，以及由日本的Sankyo公司开发的普伐他汀已被商品化(参见C.D.R.Dunn,Stroke:Trends.Treatment and Markets,SCRIPT Report,PJBPublications Ltd.,1995)。
但是，这些药物非常昂贵，且其长期给予已知在中枢神经系统引起不利的副作用。此外，虽然洛伐他汀和辛伐他汀可通过增强肝中LDL受体的活性来降低血浆LDL胆甾醇水平，但它们引起诸如肝中肌酸激酶增加和横纺肌溶解症等副作用(参见Farmer,J.A.，等，Baillers-clin.Endocrinol.Metal.,9,825-847(1995))。因而，仍需要开发便宜且无毒的HMG-CoA还原酶抑制剂。
与血脂水平升高相关的疾病的另一个例子是脂肪肝，它是由于过度摄取含脂肪的食物和醇类引起的。当患有脂肪肝时，大量的脂质沉积于肝组织中，血清GOT(谷氨酸草酰乙酸转氨酶)、GPT(谷氨酸-丙酮酸转氨酶)和γ-GTP(γ-谷氨酰基转肽酶)水平升高(参见T.Banciu等，MedInterne.,20,69-71(1982)和A.Par等，Acta.MedAcad.Sci.Hung.,33,309-319(1976))。在脂肪肝的发展过程中，脂肪主要以甘油三酯和脂肪酸的形式积聚在肝脏中，同时少量地以胆甾醇的形式积聚。另外，已有报导，脂肪肝的主要迹象之一是高血胆甾醇和/或甘油三酯含量。因而，脂肪肝与血液中胆甾醇和/或甘油三酯含量密切相关。
Hayashi等已报导，来自绿茶的提取物可通过预防血清GOT和GPT的升高来改善大鼠的肝功能(M.Hayashi等，Nippon Yakuri gakuZasshi,100,391-399(1992))。
已有报导，存在于自然界中，特别是存在于蔬菜和水果中的酚类化合物显示出各种有用的抗癌、抗病毒和抗脂质氧化的药理学活性，并且也有助于预防循环性疾病。
本发明的发明者致力于开发酚类化合物的新的药理学用途，这种化合物在蔬菜和水果中含量丰富。结果发现，单宁、没食子酸和鞣花酸在治疗或预防与血脂水平升高相关的疾病中有效。具体而言，其可大大降低血浆胆甾醇水平；抑制HMG-CoA还原酶和ACAT的活性；抑制巨噬细胞-脂质复合物在动脉的内皮壁上的积聚；预防哺乳动物肝功能不良。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗或预防与血脂水平升高相关的疾病的含有单宁、没食子酸或鞣花酸的食品或饮料组合物。
根据本发明的一个方面，提供了一种用于治疗或预防与血脂水平升高相关的疾病的药物组合物，该组合物包括作为活性组分的单宁、没食子酸或鞣花酸以及药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
发明详述在整个说明书中，术语“血脂”指存在于血液中的脂质。血脂以血液中的胆甾醇和甘油三酯为代表。
术语血脂“高或升高的水平”指高于正常水平，正常水平随患者的具体情况如年龄、性别和体重而改变。高血脂水平通常被认为是有害于健康的。
术语“与血脂水平升高相关的疾病”指由于血脂水平高或升高而引起的疾病，和/或其症状包括血脂水平高或升高的疾病。这些疾病的实例包括高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、肝病如脂肪肝等。
单宁(C76H52O46)可以从植物如橡实、柿子和胡桃壳中容易地提取，而没食子酸(C7H6O5)和鞣花酸(C14H6O8)可根据已知方法从单宁合成。
单宁、没食子酸和鞣花酸对与血脂水平升高相关的疾病发挥抑制及治疗作用，这些疾病例如，高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风、肝病。另外，尽管它们的功效有力，当以5000mg/kg的剂量口服给予于小鼠单宁、没食子酸和鞣花酸时，它们未显示毒性。此外，它们对肝功能没有不利影响。
本发明提供一种用于治疗或预防与血脂水平升高相关的疾病的药物组合物，该组合物包括有效量的单宁、没食子酸或鞣花酸以及药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
药物配方可根据常规过程制备。在制备配方时，活性组分优选与载体混合或用载体稀释，或包封在载体内，载体可为胶囊、小药囊(sachet)或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，其可为固体、半固体或液体物质，作为活性组分的载色剂、赋形剂或介质。因此，配方可为片剂、丸剂、粉剂、小药囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软和硬明胶胶囊、无菌注射溶液、无菌小包装(packaged)粉剂等。
适宜的载体、赋形剂和稀释剂的实例为乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。配方还可另外包括填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、矫味剂、乳化剂、防腐剂等。可采用任何本领域熟知的过程将本发明的组合物配方使其在给予哺乳动物后提供活性组分的速释、缓释或延迟释放。
另外，本发明的药物组合物可经各种途径给予，包括口服、经皮、皮下、静脉内和肌内引入。对于人，单宁、没食子酸或鞣花酸的每日剂量一般为约0.1-500mg/kg体重，优选为I-100mg/kg体重，可以单次剂量给予或分多次剂量给予。
但是，应该理解，活性组分的实际给予量应根据各种因素确定，包括治疗的症状、选择的给予途径、各患者的年龄、性别和体重以及患者症状的严重程度；因而，上述剂量不应看作是对本发明范围的限定。
另外，单宁、没食子酸或鞣花酸可有利地掺入食品或饮料中用于治疗或预防与血脂水平升高相关的疾病。食品或饮料可包括肉；汁如蔬菜汁(例如，胡萝卜汁和番茄汁)和果汁(如橙汁、葡萄汁、菠萝汁、苹果汁和香蕉汁)；巧克力；小吃；糖果；比萨；由谷粉制备的食品，如面包、蛋糕、薄脆饼干、曲奇、饼干、面条等；胶质软糖；乳制品，如牛奶、干酪、酸奶和冰淇淋；汤；肉汤；酱、蕃茄酱和沙司；茶；酒精饮料；碳酸饮料；维生素复合物；和各种保健食品。
单宁、没食子酸和鞣花酸在食品或饮料中的含量可为0.01-20wt％，优选为0.1-5wt％。
如上所述，单宁、没食子酸和鞣花酸可用作有效且无毒的药物，用于治疗或预防与血脂水平升高相关的疾病，如高血脂症、动脉硬化和肝病。
下述实施例用于进一步说明本发明，但它们并非对本发明范围的限制。
另外，以下给出的固体混合物中固体的百分比，液体中液体的百分比，以及液体中固体的百分比分别基于wt/wt、vol/vol和wt/vol，除非另有说明，所有的反应均在室温下进行。实施例1口服给予单宁、没食子酸或鞣花酸的毒性将36只7周大的无特殊病原体的ICR雌性小鼠、18只每只体重为约25-29g的雌性小鼠和18只体重为约34-38g的雄性小鼠保持在环境温度22±1℃，相对湿度55±5％及光周期12L/12D的环境中。将饲料(Cheiljedang Co.，小鼠和大鼠饲料)和水消毒并喂给小鼠。
将购自Aldrich-Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO,U.S.A)的单宁、没食子酸或鞣花酸溶解于0.5％吐温80中至浓度为500mg/ml，将溶液口服给予小鼠，用量为0.2ml/20 g小鼠体重。将溶液给予小鼠一次，按照以下时间表观察不利影响或死亡的信号10天给予后1、4、8和12小时，此后每隔12小时，记录小鼠重量的变化以检查单宁、没食子酸或鞣花酸的作用。另外，在第10天时，将小鼠处死，目视观察内部器官。
所有的小鼠在第10天均存活，在剂量为5000mg/kg下，单宁、没食子酸或鞣花酸均无毒。尸体解剖表明，小鼠并未产生任何病理学异常，在10天的试验期内，未观察到体重减少。因而，可以得出结论，当口服给予动物时，单宁、没食子酸或鞣花酸无毒。实施例2单宁、没食子酸或鞣花酸对血浆胆甾醇、HDL-胆甾醇和中性脂质水平的影响(步骤1)将单宁或没食子酸给予大鼠将30只3周大的白色Sprague-Dawley大鼠(Taihan laboratoryanimal center，韩国)，每只体重大约为90-110g，通过随机区组设计平均分成三组。三组大鼠分别用三种不同的高胆甾醇食物饲养，即，含有1％胆甾醇(对照组)，1％胆甾醇加0.1％单宁(单宁组)和1％胆甾醇加0.1％没食子酸的AIN-76实验室动物食物(ICNBiochemicals,Cleveland,OH，美国)。给三组大鼠进食的食物的组成如表1所示表1
*1购自TEKLAD premier Co.(Madison,WI，美国)*2购自Sigma Chemical Co.(St.Louis,MO，美国)在6周内，用指定的食物及水自由饲养大鼠，每日记录摄取量，每7天对大鼠称重，然后对记录进行分析。所有的大鼠均显示出正常的生长速度，在食物摄取量和体重增加方面三组间没有显著差异。(步骤2)测定血液中的总胆甾醇、HDL-胆甾醇和中性脂质含量如下测定给予大鼠单宁或没食子酸对血浆胆甾醇和中性脂质含量的作用。
将在步骤1中得到的三组食物组的大鼠处死，从其取血样。将血液放置2小时，在3000rpm下离心15分钟，分离出上清液，在使用前贮藏于深冷冷冻机中。采用血液化学分析仪(CIBA Coming 550Express，美国)对血液进行化学分析，测定总胆甾醇、HDL-胆甾醇和甘油三酯水平的变化。结果如表2所示。表2
*总-C总-胆甾醇*HDL-C:HDL-胆甾醇*TG甘油三酯从表2可以看出，总血浆胆甾醇水平单宁和没食子酸组分别比对照组低35％和31％。而HDL-C/总-C比值单宁和没食子酸组分别比对照组高54％和21％。另外，中性脂质含量单宁和没食子酸组分别比对照组低21％和22％。实施例3单宁或没食子酸在抑制ACAT中的活性(步骤1)制备微粒体为测定进食单宁或没食子酸给大鼠对ACAT活性的影响，从准备使用的肝组织中分离出微粒体作为酶源。
将来自实施例2每一组大鼠的各1g肝在5ml的均化介质(0.1MKH2PO4,pH7.4,0.1mMEDTA和10mMβ-巯基乙醇)中均化。将匀浆在3000xg及4℃下离心15分钟，将这样得到的上清液在15000xg及4℃下离心15分钟，得到上清液。将该上清液放入超离心管(Beckman)中，并在100000xg及4℃下离心1小时以得到微粒体小丸，然后，将其悬浮于3ml均化介质中并在100000xg及4℃下离心1小时。将所得到的小丸悬浮于1ml的匀浆介质中。用Lowry法测定形成的悬浮液中蛋白质的浓度，然后调节至4-8mg/ml。将形成的悬浮液在深冷冷冻机(Biofreezer,Forma Scientific Inc.)中贮藏。(步骤2)ACAT测定将6.67μl的1mg/ml胆甾醇的丙酮溶液与6μl的10％TritonWR-1339(Sigma Co.)的丙酮溶液混合，然后，通过在氮气氛下进行蒸发，从混合物中除去丙酮。向形成的混合物中加入蒸馏水，调节胆甾醇的浓度为30mg/ml。
向10μl形成的胆甾醇水溶液中加入10μl的1MKH2PO4(pH7.4)、5μl的0.6mM牛血清白蛋白(BSA)、10μl上述步骤1得到的微粒体溶液和55μl蒸馏水(总共90μl)。将混合物在37℃的水浴中预保温30分钟。
再向预保温的混合物中加入10μl的(1-14C)油酰基-CoA溶液(0.05μCi，终浓度10μM)，将形成的混合物在37℃的水浴中保温30分钟。向混合物中加入500μl的异丙醇∶庚烷混合物(4∶1(v/v))、300μl的庚烷和200μl的0.1 M KH2PO4(pH 7.4)，将混合物用涡旋混合机剧烈混合，然后，使其在室温下放置2小时。
将200μl形成的上清液放置在闪烁瓶中，并向其中加入4ml的闪烁液体(Lumac)。采用1450 Microbeta液体闪烁计数器(Wallacoy，芬兰)进行放射活性分析。以每分钟每mg的蛋白质合成的胆甾醇油酸酯的皮摩尔数(pmols/min/mg蛋白质)来计算ACAT活性。结果如表3所示。表3
从表3可以看出，在单宁和没食子酸组中观察到的ACAT活性分别比在对照组中观察到的ACAT活性低41.7％和42.1％。实施例4单宁或没食子酸在HMG-CoA还原酶抑制中的活性为了测定HMG-CoA还原酶的活性，采用Hulcher法但进行了一些改进(参见J.Lipid Res 14,625-641(1973))。在该方法中，通过光谱测定辅酶-A(CoA-SH)的浓度，辅酶-A(CoA-SH)是在HMG-CoA还原酶作用下，当HMG-CoA还原成甲羟戊酸盐时产生的，从而计算出HMG-CoA还原酶的活性。(步骤1)制备微粒体将取自实施例2每一组大鼠的肝组织3g依次用100ml的冷盐水(0.15 M NaCl)和100ml的冷缓冲液A(0.1M三乙醇胺，HCl/0.2M EDTA/2mM二硫苏糖醇(DTT))洗涤。向肝组织中加入冷的缓冲液，用量为2ml/1g肝组织，将混合物用均化器均化。将匀浆在15000xg下离心15分钟，然后，将上清液在100000xg下超离心60分钟，得到微粒体沉淀。将这样得到的沉淀用冷的缓冲液A洗涤，并将其保持在-70℃下的1.5ml管中。(步骤2)HMG-CoA还原酶活性测定用于HMG-CoA还原酶活性测定的反应底物如下ⅰ)缓冲液B:0.1M三乙醇胺，HCl/0.02 M EDTA(pH7.4),ⅱ)HMG-CoA溶液150μmmol/培养介质，以及ⅲ)NADPH溶液2μmol/培养介质。
将悬浮液(微粒体)与反应底物混合，将混合物放置在离心管中，在37℃下反应30分钟。将反应混合物用20μl的0.01 M亚砷酸钠(sodium arsenous)处理，使其放置1分钟，然后使其与100μl的柠檬酸盐缓冲液(2M柠檬酸盐/3％钨酸钠，pH3.5)在37℃下反应10分钟，随后在25000xg下离心15分钟以除去蛋白质。将这样得到的1ml的上清液转移至带盖的管中，向其中加入0.1ml的2Mtris-HCl溶液(pH10.6)和0.1ml的2Mtris-HCl溶液(pH8.0)以调节反应物的pH值至8.0。
然后，将反应物与20μl的DTNB缓冲液(3mM DTNB/0.1M三乙醇胺/0.2M EDTA,pH7.4)混合，测定在412nm处混合物的吸光度以计算CoA-SH的量(HMG-CoA还原酶的活性)。
基于上述结果计算单宁和没食子酸对HMG-CoA还原酶活性的抑制程度。结果如表4所示。
表4
从表4中可以看出，在单宁和没食子酸组中观察到的HMG-CoA还原酶的活性比在对照组中的活性分别低23.5％和6.0％。实施例5单宁、没食子酸或鞣花酸在动物中的作用(步骤1)将单宁、没食子酸或鞣花酸给予兔将30只3个月大的每只重约2.5-2.6kg的雄性新西兰白兔(Yeonam Horticulture和Animal Husbandry College，韩国)在下述条件下饲养温度20±2℃，相对湿度55±5％和光周期12 L/12 D。将兔分成五个组，五组兔用不同的食物饲养，即，含有1％胆甾醇(对照组，1),1％胆甾醇加1mg/kg洛伐他汀(Merck，美国)(洛伐他汀组，2),1％胆甾醇加0.1％单宁(3),1％胆甾醇加0.1％没食子酸(4)和1％胆甾醇加0.1％鞣花酸(5)的RC4食物(Oriental YeastCo.，日本)。RC4食物包括7.6％的水分，22.8％的粗蛋白，2.8％的粗脂肪，8.8％的粗灰分，14.4％粗纤维素和43.6％的可溶性无氮物质。单宁、没食子酸和鞣花酸均购自Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)。
将兔饲养6周，期间使其自由进食食物和水。(步骤2)血液的化学分析在6周后，在股骨区肌内注射氯胺酮(50mg/kg)将兔麻醉并处死。从每只兔的心脏取得血样，使其放置2小时，在3000rpm下离心15分钟，分离出上清液血清，使用前将其贮藏于冰箱内。
采用血液化学分析仪(CIBA Coming 550 Express，美国)对血液进行化学分析，测定GOT、GPT、γGTP、总胆甾醇、HDL-胆甾醇和甘油三酯水平的变化。结果如表5所示。(步骤3)对在主动脉中脂肪条纹的分析将步骤2处死的每只兔的胸部切开。将主动脉瓣膜上方1cm位置处的主动脉向下部分切开，长度为约5cm，将主动脉周围的脂肪除去。沿纵轴在中部将主动脉切开，用针别在盘中。将湿的动脉进行照相，然后根据Esper,E.，等(J.Lab.Clin.Med 121,103-110(1993))的方法如下进行脂肪条纹的染色。
将一部分切下的主动脉用无水丙二醇在2分钟内洗涤3次，用油性红O在丙二醇中的饱和溶液(ORO,Sigma Co.)染色30分钟。此后，将动脉用85％的丙二醇在3分钟内洗涤两次，以除去残余的染色溶液，然后用生理盐水洗涤。对动脉照相，追踪照片。采用图像分析仪(LEICA,Q-600，德国)测定染色区(脂肪条纺区)的面积，计算其占总动脉面积的比(％)。结果如表5所示。
图1A、1B和1C显示了分别给予1％的胆甾醇(对照组)，1％的胆甾醇加1mg/kg的洛伐他汀(洛伐他汀组)，和1％胆甾醇加0.1％鞣花酸的兔的动脉内皮。如图1A、1B和1C所示，在对照组的兔的动脉内皮上观察到一厚层的巨噬细胞-脂质复合物，而在洛伐他汀组和鞣花酸组的兔的动脉内皮上未观察到或只有非常薄的巨噬细胞-脂质复合物层。
因而，可以得出结论，即使当血胆甾醇水平较高时，单宁、没食子酸和鞣花酸可强烈地抑制巨噬细胞在动脉内皮上的沉积。(步骤4)器官的组织学观察从每只步骤2中处死的兔取出一部分主动脉、心脏、肺、肝、肾和肌肉，目视检测以确认未发现致病性异常。将这种器官每部分的一半进行深冷冻，而另一半固定于10％中性缓冲福尔马林中超过24小时。将固定的器官片段用自来水充分洗涤，逐步用70％、80％、90％和100％的乙醇脱水，然后采用SHANDONHistocentre 2(美国)将其包埋于石蜡中。将包埋的器官片段用切片机(LSICA,RM2045，德国)切成4μm厚度，并用苏木精和曙红进行染色。将染色后的器官样本用二甲苯制成透明的，用permount进行封固，然后在显微镜下进行观察以寻找存在的损害。在任一种器官样本中未观察到损害。(步骤5)预防肝病为了评价进食含单宁、没食子酸或鞣花酸的高胆甾醇食物对肝组织的影响，从步骤2处死的兔取得的肝样本按照下述文献所述方法进行处理Fogt F.和Nanji A.，毒理学和应用药理学，136,87-93,1996；Keegan A.等，Journal of Hepatology 23:591-600,1995，并在显微镜下观察，基于肝腺泡中央静脉周围的异常含脂肪细胞的比例分类成四个等级，即1+(0-25％)、2+(26-50％)、3+(51-75％)、4+(76-100％)。结果如表5所示。
图2A、2B和2C给出了对照组、洛伐他汀组和鞣花酸组的兔肝脏的显微镜特征。在图2A和2B中，在中央静脉周围观察到许多含过量脂肪的细胞。与此相相反，在图2C中，几乎所有的肝细胞均具有正常的形状，这提示，鞣花酸能够显著地抑制脂肪肝的形成。
从以上可以看出，给予单宁、没食子酸或鞣花酸可改善兔的脂质代谢和肝功能，并抑制在主动脉的内皮中斑块的形成和脂肪肝的发生，如表5所示。结果采用Microsoft excel(7.0版)程序通过斯氏t-检验进行了检验。
表5
*TC总-胆甾醇*TG甘油三酯A含脂肪的异常肝细胞比例从表5可以看出，与对照组相比，给予单宁、没食子酸或鞣花酸可降低血清中甘油三酯水平40-50％。另外，与对照组相比，给予单宁、没食子酸或鞣花酸可分别降低血清GOT和GPT水平10-25％和60-70％。此外，与对照组和洛伐他汀组相比，单宁、没食子酸和鞣花酸显著地抑制脂肪肝的形成。
因此，单宁、没食子酸和鞣花酸可用作有效的无毒药物，治疗或预防与血脂水平升高相关的疾病，如高血脂症、动脉硬化和肝病。配方1制备药物配方采用以下组分制备硬明胶胶囊数量(mg/胶囊)活性组分(单宁、没食子酸或鞣花酸)200维生素C 50乳糖(载体) 150总计400
将上述组分充分混合，并填充入硬明胶胶囊中。配方2含单宁、没食子酸或鞣花酸的食品如下制备含鞣花酸的食品(1)制备蕃茄酱和沙司将单宁、没食子酸或鞣花酸加至蕃茄酱和沙司中，用量为0.1-5wt％，得到改善健康的蕃茄酱和沙司。
(2)制备含小麦粉的食品将单宁、没食子酸或鞣花酸加至小麦粉中，用量为0.1-5wt％，采用混合物制备面包、蛋糕、曲奇、薄脆饼干和面条，得到改善健康的食品。
(3)制备汤和勾芡肉汁将单宁、没食子酸或鞣花酸加至汤和勾芡肉汁中，用量为0.1-5wt％，得到改善健康的汤和勾芡肉汁。
(4)制备绞细牛肉将单宁、没食子酸或鞣花酸加至绞细牛肉中，用量为0.1-5wt％，得到改善健康的绞细牛肉。
(5)制备乳制品将单宁、没食子酸或鞣花酸加至牛奶中，用量为0.1-5wt％，得到改善健康的牛奶和各种乳制品，如由其制备的黄油和冰淇淋。
在制备干酪时，将鞣花酸加至凝固乳蛋白中；在制备酸奶时，将鞣花酸加至发酵后得到的凝固乳蛋白中。配方3含有单宁、没食子酸或鞣花酸的饮料将单宁、没食子酸或鞣花酸加至用于制备蔬菜汁或果汁的原料中，用量为0.1-5wt％，得到改善健康的汁。
以上本发明由具体的实施方案进行了描述，但应当理解，本领域的技术人员可以做出各种仍在所附权利要求书定义的本发明范围内的变化和改进。
权利要求
1．一种用于治疗或预防哺乳动物中与血脂水平升高相关的疾病的药物组合物，该组合物包括有效量的单宁、没食子酸、鞣花酸或其混合物以及药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
2．根据权利要求1的组合物，其中的疾病是高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风或脂肪肝。
3．根据权利要求1的组合物，其中的哺乳动物是人。
4．根据权利要求1的组合物，其中有效量的单宁、没食子酸、鞣花酸或其混合物的范围为0.1-500mg/kg体重/天。
5．一种用于治疗或预防哺乳动物中与血脂水平升高相关的疾病的食品组合物，其包括0.01-20wt％的单宁、没食子酸、鞣花酸或其混合物。
6．根据权利要求5的组合物，其中的疾病是高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风或脂肪肝。
7．根据权利要求5的组合物，其中的食品为肉、巧克力、小吃、糖果、比萨、保健食品或由谷粉制备的食品、胶质软糖、乳制品、汤、肉汤、酱、蕃茄酱、沙司或维生素复合物。
8．根据权利要求7的组合物，其中由谷粉制备的食品是面包、蛋糕、薄脆饼干、曲奇、饼干或面条。
9．根据权利要求7的组合物，其中的乳制品是牛奶、冰淇淋、干酪或酸奶。
10．一种用于治疗或预防哺乳动物中与血脂水平升高相关的疾病的饮料组合物，其包括0.01-20wt％的单宁、没食子酸、鞣花酸或其混合物。
11．根据权利要求10的组合物，其中的疾病是高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风或脂肪肝。
12．根据权利要求10的组合物，其中的饮料是蔬菜汁、果汁、茶、酒精饮料或碳酸饮料。
全文摘要
与血脂水平升高相关的疾病如高血脂症、动脉硬化、心绞痛、中风或肝病可通过给予一种包括有效量的单宁、没食子酸或鞣花酸的药物组合物，或者通过摄取一种包括有效量的单宁、没食子酸或鞣花酸的功能食品或饮料组合物而被有效地治疗或预防。
文档编号A23G9/32GK1317937SQ99810930
公开日2001年10月17日 申请日期1999年9月15日 优先权日1998年9月15日
发明者卜成海, 郑泰淑, 裴基焕, 朴镛福, 崔明淑, 文锡植, 权容国, 李恩淑, 玄柄和, 崔良圭, 李哲浩, 李世峰, 朴永培, 金孝洙 申请人:韩国生命工学研究院