专利名称：治疗肾衰的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对磷酸盐潴留的控制，特别是涉及一种用于治疗肾衰并伴有高磷酸盐血症的药物。
磷酸盐主要从肾脏排泄。故在肾衰时不可避免地要发生磷酸盐潴留。限制磷酸盐对于缓解肾功能退化及肾衰病人的软组织钙化具有重要作用。饮食中磷的高摄入在实验性肾衰中使肾功能恶化(据文献Haut,L.L.,Kidney Int17:722-731(1980)；Karlinsky,D.et al.,Kidney Int 17:293-302(1980))，而低磷摄入可阻止慢性肾衰进一步恶化(据文献Lumlertgul,D.et al.,Kidney Int29:658-666(1986))。最近的研究证明，限制磷酸盐可升高血浆维生素D(最强有力的维生素D的代谢产物)并抑制继发性甲状旁腺功能亢进(据文献Portale,A.A.et al.,J.Clin.Invest 73:1580-1589(1989)；Kilav,R.et al.,J Clin.Invest 96:327-333(1995)；Lopez,H.et al.,Am.J Physiol 259:F432-437(1990))，或者直接抑制甲状旁腺细胞增生(据文献Naveh-Many,T.et al.,Am.Soc.Nephrol 6:968(1995))。概括起来，维持正常血浆浓度和磷酸盐的组织含量是防止继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨萎缩以及肾衰中的软组织钙化的重要手段。
限制饮食中的磷酸盐不容易做到，而每周三次的透析，亦不足以除去每天的磷酸盐摄取。所以，磷酸盐结合剂被广泛用于控制肾衰病人的磷酸盐代谢。在过去的三十年中，肾科医生曾用碳酸铝或氢氧化铝作为磷酸盐的结合剂。考虑到肾衰中的铝中毒，停止了铝复合物的使用，替代的是碳酸钙和醋酸钙。然而，碳酸钙或其它的钙制剂不仅不足以移除每日摄入的磷酸盐，而且给终末期肾病病人提供了太多的钙。
在1943年，曾有人对两例慢性肾衰患者应用枸掾酸铁氨长达数月以降低血浆磷酸盐，所报导的副作用是腹泻(Liu,S.H.,et al.,Medicine,Baltimore 22:1031-1061(1943))。然而枸掾酸铁氨在用到治疗剂量时(4-12克/日)，因含有大量的氨，所以可能不是一个理想的复合物。这种复合物释放出来的氨可导致胃肠刺激等的并发症，再者，这种复合物在当肾衰病人患有肝病时是不安全的，因为它可导致肝昏迷。
再者，动物试验证明，铝和铁盐在降低血浆磷酸盐和尿磷排泄时，它们也使骨灰质和骨磷急剧降低(文献Cox,G.et al.,J.Biol.Chem 92:Xi-Xii(1931))。例如，给生长中的大白鼠喂以铁盐会导致生长停滞、低血磷症以及在相当的程度上丢失骨灰质和钙、磷的体内总含量。严格限制磷酸盐后一个月内，大白鼠发生了佝偻病(文献Brock,J.et al.,J.Pediat 4:442-453(1934)；Rehm,P.et al.,J.Nutrition 19:213-222(1940))。对刚孵化出一天的小鸡，铁盐也导致了严重的佝偻病和低磷血症(文献Deobald,H.et al.,Am.J.Physiol111:118-123(1935))。
于是在医学界中存在一个共识，这就是需要很快地开发出一种有效的磷酸盐结合剂以治疗肾衰。
因此，本发明的一个目的就是提供一种利用能结合磷酸盐的复合物来控制高磷酸盐血症和磷酸盐潴留方法。本发明的另一目的是提供一种纠正肾衰中代谢性酸中毒的方法。本发明还有一个目的，就是提供一种口服剂型的组合物，用以抑制食物中磷酸盐的吸收和/或纠正代谢性酸中毒。
根据本发明，包括枸橼酸铁和醋酸铁的含铁的化合物，被作为药剂用来限制消化道中对摄入磷的吸收。该化合物也可用作纠正代谢性酸中毒的药剂。根据此发明，该化合物还可以口服剂型结合在肠中摄入的磷酸盐并进而防止其吸收。据认为每一克剂量的枸掾酸铁和/或醋酸铁可结合大约40毫克磷。
因此，本发明的方法可用于降低磷酸盐潴留并纠正肾衰的代谢性酸中毒。再者，从含铁化合物中吸收铁也有利于治疗肾衰病人，因为肾衰常伴发有贫血和缺铁，特别是在病人接受红细胞生成素治疗时。
不受理论上的约束，据信枸橼酸铁和醋酸铁与磷酸盐反应，生成的沉淀物为磷酸铁或磷酸亚铁，都是不溶性的，也不能在肠中吸收。还有人认为被吸收的枸橼酸，不论来自枸橼酸铁或来自醋酸铁(其转化为枸橼酸)，都转化为重碳酸盐，它可纠正代谢性酸中毒。
本发明的其它特点和优势在以下的说明及权利要求中将变得更为明显。
本发明提供了对患肾衰合并高磷血症或有发生高磷血症倾向的病人控制血清磷酸盐水平及代谢性酸中毒的方法。按本发明的方法，包括给病人施用一种选自包括枸橼酸铁、醋酸铁及其结合物的含铁复合物。给病人口服施用该复合物以结合病人肠道摄入的磷酸盐从而防止肠道的吸收，此方法可以获得治疗效果。
按本发明的优选实施方案，该含铁复合物被配成一种治疗剂型供口服施药，以治疗患高磷血症或有发展此情况倾向的病人。故而该含铁复合物可配制成液状或悬胶状，或者制成单一的固体剂型，例如压缩片或胶囊。制备胶体及固体剂型的方法和赋形剂是本领域众所周知的。本发明的组合物也可以一些药物学可接受的形式应用，例如酯、盐、或者药物前体。
该口服剂的配制须含有足够量含铁复合物，一旦被病人摄入后，可在肠道中结合足量的所摄入的磷酸盐来抑制所摄入的磷酸盐被吸收，从而降低发生高磷血症情况或并发症的可能性。如此，含铁复合物的每一种口服剂可含有约500-1000毫克含铁复合物。含铁复合物的治疗有效量的应用要根据病人情况严重的程度，病人食物的性质及在配方中含铁复合物的结合能力来决定。所谓“治疗-有效量”是指根据本发明可达到选定的理想结果，而不会发生相反的生理学作用或副作用时的剂量；该理想结果通常指临床上可观察到的摄入磷酸盐吸收的减少和/或代谢性酸中毒的纠正。根据本发明，复合物的使用剂量是可以改变的，如果有必要，可参考病人消化道中所需要结合的磷酸盐水平。日剂量在约5-10克之间是会有效的。
正如在下节中将要详细讨论的，在用大白鼠作活体研究中，大致1克铁(Fe+++)可分别结合正常鼠中130毫克及肾衰鼠中180毫克的磷，或者1克枸橼酸铁在正常鼠内可结合30毫克磷，在肾衰大白鼠可结合40毫克。每一动物大致每天消耗24克食物，其中含铁220毫克。据认为枸橼酸铁和醋酸铁在人体内有相同的结合潜力。再者，大白鼠摄入含铁复合物为按每公斤4克，不会发生副作用。
应该明白，尽管本发明优选考虑该化合物的口服给药，但这并不意味着要限制投药的模式，口服和系统性途径投药都是可取的。再者，本发明也慎重考虑了联合治疗方案，也要理解本发明中所使用的复合物在投放时可应用任何药物学可接受的载体，优选是既无毒性又适合具体投放的模式。
这种化合物为了应用可采用药物工艺成熟的程序配方。本发明的前述及其它方面可联系下述实例以有助理解，这些实例提出来是为了作说明而不是做限制。
实例11、原料与方法枸橼酸铁在正常大白鼠中与磷酸盐的结合作用雄性正常Spraque-Dawley大鼠(N=6)饲以常规含1.02％磷和0.95％钙的大白鼠饲料粉两周(ICN生物医学有限公司，Cleveland,Ohio)。磷在饲料中的含量已经核实。应用粉剂饲料是为了防止被尿粪所污染。另外6只大白鼠被喂以同样食物但含4％枸橼酸铁两周。所有动物都被单独关在代谢笼中。每一大白鼠的体重、尿、粪排出及食物消耗均进行每周四次，共两周的监测。每周的尿粪合在一起，并用一周内每天的平均数表达。每周抽血一次查血浆磷、肌氨酸苷。并在实验结束时查血甲旁腺素、活性维生素D及铁浓度。
大白鼠有肾衰时铁复合物对磷酸盐的结合效力研究大白鼠有肾衰时铁复合物对磷酸盐的结合效力，用肾次全切除造成肾衰。一个肾切除三分之二，另一肾三天后经胁腹路作全切除。这些动物的肾功能降至正常的50％。在四组动物的整个观察过程中，其肾功能都相似。将动物分成四组，每组7只。对照组喂以正常大白鼠粉剂饲料四周，其中和前述相同，含1.02％磷，0.95％钙。其它三组动物的喂养用分别含5％枸掾酸铁氨、含16.5-18.5％的Fe,4.4％FeCl3·6H2O，分子量270.2，或4％枸橼酸铁FeC6H5O7，且分子量(M.W.)245的食物四周。后三种食物中每一百克含铁0.95克。对每个动物的体重，尿粪排出，及食物消耗每周监测四天，共四周。每周的日尿粪排出合在一起以每周的日平均量表达。每周抽血查血浆磷、肌苷并在实验末查血中甲旁腺素，活性维生素D及铁的浓度。
2、分析方法粪在马福炉中以800℃的温度经30分钟灰化，过夜后用10％高氯酸提取粪磷，然后测磷。磷和肌苷的测定按在先描述的方法(文献Hsu.C.,et al.,Kidney Int 25:789-795(1984))。血浆活性维生素D按Reinhardt等的方法重复测定(文献Reinhardt,T.A.et al.,J.Clin.Endocrinol Metab 58:91-98(1984)；Hollis.Hollis,B.W.et al.,Clin.Chem.32:2060-2063(1986))。试验间变异系数在低对照组时为7.0％(20pg/ml,N=12)，在高对照组时为4.1％(100pg/ml,N=12)。试验内变异系数在低对照组时为5.4％(N=6)在高对照组时为4.7％。活性维生素D的恢复平均值为65％。使用大白鼠甲状旁腺检测药盒用免疫放射检测法测量甲状旁腺素。
全部数据用均数±SEM表达。统计学分析用ANOVA并重复测量完成，并采用FISHER’S PLSD试验。P＜0.05时认为有显著性意义。
3、结果正常大白鼠中枸橼酸铁结合磷酸盐的效果。
两组动物以同一速度生长。在处理前后两周内它们的体重近似。处理前对照组264±2.9克；治疗组269±3.7克。处理后对照组313±4.7克；治疗组319±3.5克。全部大白鼠(N=12)消耗等量食物，平均每日为24克。每日消耗的磷，对照组为240.8±6.1毫克/日，治疗组为240.2±7.2毫克/日。从实验的第一天起每日测尿磷排出量，试验组食品中含枸橼酸铁，在第一周末减至超过50％，对照组为71.4±2.5毫克/日，而治疗组为30.4±2.6毫克/日，P＜0.01。在第二周末对照组为75.7±4.0毫克/日，治疗组为30.7±1.5毫克/日，P＜0.01。第一周内两组动物间肌苷的日排出量没有区别对照组为8.72±0.38毫克/日，治疗组为8.95±0.80毫克/日；第二周，对照组为9.99±0.43毫克/日，治疗组为9.44±0.64毫克/日。尿磷酸盐排出量的减少反映肠道吸收磷酸盐的减少，因为大白鼠吃含枸橼酸铁的食物时粪磷酸盐排出量大致增加为30毫克/日。平均每日粪磷排出对照组为第一周135±4.1毫克/日，治疗组为164±10.7毫克/日，P＜0.03。第二周对照组136±5.2毫克/日，治疗组为163±1.7毫克/日，P＜0.007。从这些资料可以估计，每克三价铁大致可结合130毫克磷，或每克枸橼酸铁可结合30毫克磷。血甲状旁腺素(PTH)在对照组为16.2±3.8pg/ml，治疗组为16.0±3.5pg/ml，活性维生素D在对照组为83.5±1.5pg/ml，在治疗组为82.2±2.0pg/ml，铁在对照组为1.76±0.17ug/ml，而治疗组为1.73±12ug/ml，血细胞压积在对照组为48.8±0.5％，治疗组为47.8±0.7％。磷的值在两组动物间没有区别，血浆铁浓度在所有动物间都近似。提示在两个星期的试验期中，对正常大白鼠，铁不被吸收。
在患肾衰有大白鼠中，铁复合物结合磷酸盐的效用这些铁化合物结合磷酸盐的效用与过去对正常大白鼠的研究相类似。然而，在第22日(第4周)，两只动物，一个属于枸橼酸铁氨组，另一个属于枸橼酸铁组，因呼吸道感染而被处死。饲以枸橼酸铁氨和枸橼酸铁的动物其生长率都和对照组动物相同，见表1。然而饲养含氯化铁饲料的动物，倾向于比对照组生长较慢，即使消耗同等量的食物及磷，见表2，表3。
表1
*与对照组相比体重显著下降，P≤0.05FeNH4枸橼盐组枸橼酸铁铵；#表示在第4周对枸橼铁氨组和枸橼酸铁组，N=6。
表2
#表示在第4周对枸橼铁氨组和枸橼酸铁组，N=6。
表3
#表示在第4周对枸橼铁氨组和枸橼酸铁组，N=6。
尿排出的磷酸盐在消耗含铁复合物的食物后立即下降。尿平均日排出肌氨酸苷除了氯化铁组在第三和第四周与对照组相比其排出较低以外，在四组动物中无差异。贯穿整个四周的试验期数值与对照者相比显著降低，见表5。相反，在整个试验过程中，饲以含铁饲料的大白鼠，其粪磷酸盐日排出量都增加，见表6。从粪磷酸盐排出结果，可以估计在肾衰大白鼠中1克3价铁大致可结合180毫克磷，或者1克枸橼酸铁结合40毫克磷。这表明铁复合物在患肾衰的动物肠道中有效地结合肠中磷酸盐以减少其吸收。因此，本试验的含铁复合物可用于患肾衰的人群以减少对肠内磷酸盐的吸收。
表4
#表示在第4周对枸橼铁氨组和枸橼酸铁组，N=6。*与对照组相比，P≤0.05表5
*与对照组相比，P≤0.05。#表示在第4周对枸橼铁氨组和枸橼酸铁组，N=6。
表6
*与对照组相比，所有P≤0.05。#表示在第4周对枸橼铁氨组和枸橼酸铁组，N=6。
血磷酸盐浓度在这些动物中属正常范围，如前所述，这种程度的肾衰不会提高血浆磷酸盐浓度，见表7(文献Hsu,C.H.et al.,Kidney Int 37:44-50(1990))。这四组肾衰动物的血甲旁腺素浓度显著高于那些正常动物。再者，在这四组肾衰动物中，肾衰的对照动物甲旁腺素水平比其它组都高，虽然由于对照组中有巨大的变异致使其数值没有达到统计学显著性，见表8。在这四组动物中血浆肌氨酸苷浓度没有差异。然而，在摄入氯化铁的动物中血浆的活性维生素D浓度有所下降。
表7
#表示在第4周对枸橼铁氨组和枸橼酸铁组，N=6。
表8
*这些数值是在4周平衡研究后测定的。#表示在第4周对FeNH4枸橼盐组和枸橼酸铁组，N=6。
表9总结了四组动物在试验的第四周的周末所测得的血浆铁浓度和血球压积。肾衰大白鼠饲以含枸掾酸铁的饲料时，其血浆铁浓度显著高于喂常规饲料的对照动物。其余各组用含铁复合物饲养的动物，其血浆铁浓度有不同程度的提高，虽然没有达到统计学的显著性。然而，在饲以含铁复合物的动物中其血球压积值显著高于用常规饲料喂养的动物。明显地，小量的这些铁复合物，特别是枸掾酸铁能在肠中被吸收。
表9
与对照组相比，*P＜0.04，**P＜0.02，***P＜0.01。#表示在第4周对FeNH4枸橼盐组和枸橼酸铁组，N=6。
4、讨论肾脏是磷酸盐排出的主要途径，所以肾衰病人的磷酸盐潴留是一个普遍问题。在食谱中限制磷酸盐是难以奏效的。单靠每周三次透析也不能移除每日吸收的磷酸盐(文献Hou,S.H.et al.,Am.,J.Kidney Dis 18:217-224(1991))。所以，磷酸盐结合剂(例如碳酸钙或其它钙制剂)一直曾被用来控制肾衰患者的磷酸盐代谢。然而，使用这些制剂要为终末期肾病患者增加过量的钙(文献Ramirez,J.A.et al.,Kidney Int 30:753-759(1986))。必须注意，这些终末期肾病患者由于没有途径排出钙，大多数都有正钙平衡状态。例如表10，终末期肾病患者，除了食物中钙的吸收外在每周三次作血透析时，使用3.5mEq/L及2.5mEq/l的含钙透析液可预期钙的正性波动平均将分别达到+896mg/4hrs(+384mg/日)及+150mg/4hrs(+64mg/日)(文献Hou,S.H.et al.,Am.J.Kidney Dis 18:217-224(1991))。类似地，腹腔透析液用3.5mEq/l及1.5％右旋糖酐，在钙正常的病人造成钙的正波动到平均14mg/交换或大致56mg/日，见表11(文献Martis,L.et al.,Perita Dial Int 9:325-328(1989)；Piraino,B.et al.,Clin.Nephrol 37:48-51(1992))。假定终末期肾病病人消耗的饮食钙为800毫克/日，估计钙吸收的百分率为19％(文献Ramirez,J.A.etal.,Kidney Int 30:753-759(1986))，则为终末期肾病患者计算出的钙平衡将超过18-30岁的正常人钙平衡域值的114毫克/日(文献Matkovic and Heaney.Matkovic,V et al.,Am.J.Clin.Nutr.55:992-996(1992))。添加碳酸钙或其它的钙制剂作为磷酸盐的结合剂以治疗继发性甲旁亢将进一步增加钙的吸收和潴留，特别是在超过30岁的病人。(文献Ramirez,J.A.et al.,Kidney Int 30:753-759(1986))。
表10
*参考Hou,S.Heal.,am.j.Kiidney Dis 18:217-224(1991)中每周三次分析流动钙的估计值**估计每日食物摄入钙***参考Cobum,J.W.et al.kidney int 3:264-272(1973)得出的部分钙的吸收估计值表11
*参考Piraino,B.eal.,clin.nephrol 37:48-51(1992)中每日四次交换流动钙的估算**估计每日食物摄入钙量***参考Coburn,J.W.et al.,Kidney int 3:264-272(1973)得出的部分钙的吸收估计值在20-53岁的普通成人，其每日磷酸盐的平衡稍呈负值或达到平衡(文献Lakshmanas,F.L.et al.,Am.J.Clin.Nutr.1368-1379(1984))。与钙的排出相似，肾脏是磷酸盐排出的主要通道。血浆磷酸盐的浓度通常保持在正常范围以内直至肾小球过滤率大致低于20毫升/分钟。在肾衰情况下，血浆磷酸盐的正常是因为血浆甲状旁腺素提高导致磷酸盐排出增加的结果。然而，血浆磷酸盐水平可能不足以正确反映全身磷酸盐的含量。(文献Lau,K.et al.,Philadelphia:Saunders 505-571(1990))。
虽然磷的净吸收在慢性透析病人与正常人之间没有区别，但如透析病人接受活性维生素D治疗(自食物中磷酸盐的吸收要增加60％到86％)其磷的肠吸收将增加(文献Ramirez,JA.et al.,Kidney Int 30:753-759(1986))。在血液透析时，磷酸盐的流出大致上为1057毫克/每透析一次，或3171毫克/每周(文献Hou,S.H.et al.,Am.J.Kidney Dis 18:217-224(1991))。因此，血液透析是不足以清除每日食物中被吸收的磷酸盐的(4200毫克/每周，假设食物中的吸收为1000毫克/日及磷酸盐吸收的百分率为60％，见表12)(文献Ramirez,J.A.et al.,Kidney Int 30:753-759(1986))。据估计，每一个透析病人每天须要大约4至5克的枸橼酸铁、醋酸铁或其结合以达到正常的磷酸盐代谢。
表12
*参考Hou,S.H et al.,Am.j.Kidney Dis 18:217-224(1991)得出3次透析/周和流动磷估算**每日饮食摄入量估算***参考Ramirez,J.A.et.al.,Kidney int 30:753-759(1986),P的部分吸收量估算业内人士在从以上的说明中可以体会到，本发明所展示的内容可经不同的方式予以实施。因此，在经过结合本发明具体实例并加以说明后，在实际应用中，不必局限于本发明所涉及的范围，因为有经验的临床医生在学习了说明书并遵循要求后会容易地理解其它的一些更改。文中引用的所有专利和出版物均作为参考文献。
权利要求
1.选自枸橼酸铁、醋酸铁及其结合物的化合物在制备用于控制患有高磷酸盐血症或有发展为高磷酸盐血症倾向的病人体内磷酸盐潴留的药物中的用途。
2.权利要求1所述的用途，其中该药物是含有治疗有效量的选自枸橼酸铁、醋酸铁及其结合物的化合物的口服药剂。
3.权利要求1所述的用途，其中所述化合物是枸橼酸铁。
4.权利要求1所述的用途，其中所述化合物是醋酸铁。
5.权利要求2所述的用途，其中所述化合物的治疗有效量为单剂量约500-1000毫克。
6.一种治疗用组合物，用于控制需要降低饮食中磷酸盐摄取的病人体内磷酸盐潴留，该组合物为口服剂型，每剂量包括约500-1000毫克选自枸橼酸铁、醋酸铁及其结合物的化合物和药物学可接受的赋形剂。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述化合物是枸橼酸铁。
8.权利要求6所述的组合物，其中所述化合物是醋酸铁。
9.选自枸橼酸铁、醋酸铁及其结合物的化合物在制备用于控制患肾衰病人血清磷酸盐代谢及代谢性酸中毒的药物中的用途。
10.权利要求9所述的用途，其中该药物是含有治疗有效量的选自枸橼酸铁、醋酸铁及其结合物的化合物的口服药剂。
11.权利要求10所述的用途，其中所述化合物的治疗有效量为单剂量约500-1000毫克。
12.权利要求9所述的用途，其中所述化合物是枸橼酸铁。
13.权利要求9所述的用途，其中所述化合物是醋酸铁。
全文摘要
本发明提供了有关控制患肾衰或相关的高磷酸血症的病人及有高磷酸血症倾向的病人的磷酸盐代谢和代谢的酸中毒的药物组合物及其应用方法。按照本发明的方法,包括给病人施用一种含铁的化合物,其选自由枸橼酸铁、醋酸铁及其结合物,通过给予病人口服该化合物,使其与摄入的磷酸盐在病人的消化道中结合,以阻止其在肠道吸收,具有有益的治疗效果。
文档编号A61K31/185GK1315174SQ0010359
公开日2001年10月3日 申请日期2000年3月31日 优先权日2000年3月31日
发明者许振兴 申请人:苏荣仁