专利名称：治疗癌症的物质或组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗癌症的物质或组合物。
具体地说，本发明涉及用于治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病(wasting syndrome disease)、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的物质或组合物；本发明还涉及用于治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的药物或制剂的制造方法；本发明还涉及药物或制剂在治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎中的应用；本发明还涉及物质或组合物在制备用于治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的药物或制剂中的应用；本发明还涉及治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的方法；同时本发明还涉及一种剂型。
本发明一方面提供用于治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的物质或组合物，所述物质或组合物包括选自通式R3-CO-NR1·R2的酰胺类化合物、通式R4R5SO的二烷基亚砜类化合物及其混合物的活性成分，其中R1和R2独立地选自H、甲基、卤代甲基、饱和和不饱和C2-C3烷基、饱和和不饱和卤代C2-C3烷基、羟基化烷基；或R1和R2一起为(CH2)n，其中n＝4或5，或者为(CH2)2O(CH2)2；且R3选自H、甲基和饱和和不饱和C2-C3烷基。
R1和R2中至少有一个可以为甲基，R4和R5中至少有一个可以为甲基。
或者，R1、R2、R4、R5中至少有一个可以是氟代C1-C3烷基。
所述活性成分可以选自甲酰胺、甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、乙酰胺、甲基乙酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、异丙基乙酰胺、二异丙基乙酰胺、N-乙酰基哌啶、N(β-羟乙基)乙酰胺、N，N-二(β-羟乙基)乙酰胺、N-乙酰基吗啉、丙烯酰胺、丙酰胺、N-氟代甲基-N-甲基-甲酰胺、二甲亚砜和上面任意两种或多种化合物的混合物。
在一个具体的方案中，活性成分可以是二甲基甲酰胺C3H7NO(DMF)。在另一个具体的方案中，活性成分可以是HCON(CH3)(CH2F)。在另一个具体的方案中，活性成分可以是二甲亚砜(DMSO)。
DMF通常被用作极性溶剂，并且容易经皮肤、经肺或口服被吸收。液体DMF经皮肤的吸收率为9.4mg/cm2/小时。DMF代谢快，肝脏是其主要的生物转化位点，其主要通过尿排泄。在大鼠、小鼠、仓鼠和人中，主要的代谢产物为N-(羟甲基)-N-甲基甲酰胺(HMMF)、N-(羟甲基)-甲酰胺(HMF)和N-乙酰基-S-(N-甲基-氨基甲酰基)半胱氨酸(AMCC)。作为服用量一小部分的未转变的DMF经尿排泄。现有的有限数据显示服用量的一大部分不被排泄和/或以未鉴定的化合物形式排泄。
DMF具有低的急性皮肤毒性、口服毒性和吸入毒性。据认为其对皮肤和眼睛有轻度至中度刺激，容易穿透皮肤。没有显示其有皮肤致敏特性。
进行了数个90天研究，没能建立一个NOAEL(未观测到副作用的量)。用狗进行28天吸入研究，在63mg/m3时未观测到副作用。用狗进行另一项研究时，在60mg/m3时发现有可逆的心血管作用。
用兔进行研究时，发育影响的NOAEL在口服研究中达44mg/kg体重，吸入研究中达150mg/m3。
下面列出在Kings College的Guy氏药物研究单位和St Thomas’医院的医学牙科学院(Guy’s Drug Research Unit of Kings College and St Thomas’Hospitals’Medical and Dental School)所作的临时性临床安全报告草案。该安全报告显示一周一次对人8小时经皮给药7.06g DMF是非毒性的，没有严重副作用，同时肝酶含量不升高。
临时性临床安全报告草案在健康志愿者中virodene P058的处置、安全性、耐受性和药代动力学的单剂量研究。
记录序号93/VIRO/P058/01剂量含有7060mg DMF的1个贴片用药者序号001-010
在健康志愿者中virodene P058的处置、安全性、耐受性和药代动力学的单剂量研究。
记录序号98/VIRO/P058/01临时性安全报告草案一般情况●在第1天对5名志愿者用药(第001-005号)●在第14天对5名志愿者用药(第006-010号)●没有中途退出者●在第15天对第001-005号志愿者最后查访●在第28天对第006-010号志愿者最后查访编号志愿者姓名首字母服药日期001GDT第1天002JCG第1天003CGM第1天004JAB第1天005MBV第1天006CP 第14天007CKN第14天008RAK第14天009GRG第14天010CPD第14天表1.1-用药者序号和姓名首字母剂量把含有7060mg DMF的1个贴剂对任一肩部的三角肌区域用药。对于第001-005号用药者，在第1天的10点钟应用第1个贴片，对于第006-010号用药者，在第1天的9点20分应用第1个贴片，给药之间间隔10分钟。
安全性分析●实验室安全性值从生化指标、肝功能测试、血液学或凝血参数没有观测出临床上的显著变化。
●生命指征-没有观测到明显的临床显著变化
●连续导联[I监护-没有观测到临床上的显著变化]●12导联ECG-没有观测到临床上的显著变化●副作用报道在表1.2中临床安全性观测●没有严重副作用●没有解开盲码该报告中含有的数据和陈述是以临床观测为基础，没有经过任何正式的统计学分析或Q.A.检查表1.2报告及观察到的有关对象副作用的总结
其中所述肿瘤可以是癌、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、任何恶性细胞瘤、卡波济肉瘤、骨髓骨癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和任何其它病毒性肿瘤。
所述物质或组合物可以含有至少一种生理上可接受的赋形剂或载体。所述赋形剂或载体可以是二氧化硅例如胶体二氧化硅。
本发明另一方面提供用于治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的药物或制剂的制备方法，该方法包括把活性治疗剂和至少一种生理上可接受的赋形剂或载体组合，其中的活性治疗剂选自通式R3-CO-NR1·R2的酰胺类化合物、通式R4R5SO的二烷基亚砜类化合物及其混合物，其中R1和R2独立地选自H、Me、卤代甲基、饱和和不饱和C2-C3烷基、饱和和不饱和卤代C2-C3烷基、羟基化烷基；或者R1和R2一起为(CH2)n，其中n＝4或5，或(CH2)2O(CH2)2；R3选自H、Me和饱和和不饱和C2-C3烷基。
R1、R2、R3、R4和R5可以是按照前面描述的基团。
所述酰胺如前面所描述。所述二烷基亚砜可以是二甲亚砜。
本发明另外还涉及含有活性治疗剂的药物或制剂在治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎中的应用，其中所述活性治疗剂选自通式R3-CO-NR1·R2的酰胺类化合物、通式为R4R5SO的二烷基亚砜类化合物及其混合物，其中R1和R2独立地选自H、Me、卤代甲基、饱和和不饱和C2-C3烷基、饱和和不饱和卤代C2-C3烷基、羟基化烷基；或者R1和R2一起为(CH2)n，其中n＝4或5，或(CH2)2O(CH2)2；R3选自H、Me和饱和和不饱和C2-C3烷基。
R1、R2、R3、R4和R5可以是按照前面描述的基团。
所述药物或制剂可以含有至少一种生理上可接受的载体或赋形剂。
所述生理上可接受的赋形剂或载体可以是二氧化硅例如胶体二氧化硅。
所述酰胺可以如前所述。所述二烷基亚砜可以如前所述。
另外，本发明还涉及物质或组合物在制备用于治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的药物或制剂中的应用，所述物质或组合物含有活性治疗剂，该活性治疗剂选自通式R3-CO-NR1·R2的酰胺类化合物、通式R4R5SO的二烷基亚砜类化合物及其混合物，其中R1和R2独立地选自H、Me、卤代甲基、饱和和不饱和C2-C3烷基、饱和和不饱和卤代C2-C3烷基、羟基化烷基；或者R1和R2一起为(CH2)n，其中n＝4或5，或(CH2)2O(CH2)2；R3选自H、Me和饱和和不饱和C2-C3烷基。
R1、R2、R3、R4和R5可以是按照前面描述的基团。
所述酰胺类可以如前所述，所述二烷基亚砜可以如前所述。
另外，本发明还涉及治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的方法，该方法包括把药物或制剂对患有癌症的病人给药，所述药物或制剂含有生理学上有效剂量的活性治疗剂，该活性冶疗剂选自通式R3-CO-NR1·R2的酰胺类化合物、通式为R4R5SO的二烷基亚砜类化合物及其混合物，其中
R1和R2独立地选自H、Me、卤代甲基、饱和和不饱和C2-C3烷基、饱和和不饱和卤代C2-C3烷基、羟基化烷基；或者R1和R2一起为(CH2)n，其中n＝4或5，或(CH2)2O(CH2)2；R3选自H、Me和饱和和不饱和C2-C3烷基。
该药物或制剂可以含有至少一种如前所述的生理学上可接受的赋形剂或载体。
R1、R2、R3、R4和R5可以是按照前面描述的基团。
所述酰胺类可以如前所述，所述二烷基亚砜可以如前所述。
可以选择合适的剂量以保证所治疗的患者血液中活性治疗剂的血浓度为约2-200ppm、优选约50-100ppm。
所述剂量可以经皮给药，即通过活性冶疗剂皮肤转运，例如通过施用浸渍了活性治疗剂或者含活性治疗剂的组合物的皮肤贴剂或脱脂棉垫。在用于浸渍皮肤贴剂或脱脂棉垫的组合物中，活性治疗剂的浓度为约10-100％。
该剂量可以约每周1次给药，每次约8小时。
或者，该剂量可以按照选自下列的方法给药口服、吸入、栓剂方式、静脉内给药或者任意两种或多种方式结合。对于静脉内给药方式来说，通常给药一段时间，把速率控制在例如在6-8小时期间内，经盐水滴注方式给药1-6gm、更优选地约4gm DMF(99.8％纯度)对于严重的癌症，剂量可以是14克/次，例如应用两个各自含有约7g DMF的贴片，典型地约每周一次，每次约6-8小时，优选约8小时。
因此，本发明涉及用于治疗癌症的剂型，所述剂型包括局部应用工具，例如皮肤贴剂或垫，在该贴剂或垫上吸收或吸附了有效量的如前所述的活性治疗成分。
所述局部应用工具可以含有合成聚合物材料体，所述合成聚合物材料例如为TEFLON(商品名)，在该材料上吸收或被吸附了活性治疗剂。所述活性治疗剂例如二甲亚砜的含量为约5-15g/贴片、优选约7g，例如7.064g/贴片。一般来说，所述剂型包括混有二氧化硅例如胶体二氧化硅的DMF，这样形成浸渍贴片的凝胶。所述贴片可以是Virodene P058贴片。
现通过举例方式并参照附图和实施例描述本发明，其中
图1显示在第1组人毒性试检期间血浆DMF浓度作为时间函数的图2显示在第2组人毒性试验期间血浆DMF浓度作为时间函数的图。
癌症的治疗实施例1通过把浸渍了二甲基甲酰胺凝胶的贴片应用于患者身体，用二甲基甲酰胺(virodene P058)治疗患有癌症的病人。
该患者为年龄约40岁的老年女性，患有转移性IV斯乳腺癌。原发癌位于左侧乳房，并扩展至右侧乳房。病人在双臂下方具有左右侧淋巴腺辅助性肿大、颏下方淋巴腺肿大和头冠附近突出头盖骨的继发性肿瘤(4指宽)。该病人脱水，不能保留食物或水。左侧乳腺原发性肿瘤周长为52cm，直径为32cm。
把皮肤贴剂应用于肿瘤附近皮肤6小时。该皮肤贴剂含有约7.064g凝胶，所述凝胶含有DMF(92.5％)和胶体二氧化硅(7.5％m/m)。该凝胶用于防止液体DMF从贴片中漏出。在使用前最多12小时制备贴片，因为DMF会迅速蒸发。
两天后，肿瘤周长减少至51cm，直径减少至29.5cm，病人能够进食水果和蔬菜汁。继续以同样方式隔天治疗，进行1周，然后中断1周。治疗后三天，病人食欲恢复，能够保留食物。贴片附近的肿瘤面显示皱缩和收缩，肿瘤大小大约每周减少1-2mm。血管和肿瘤支持系统明显突出。肿瘤温度也降至正常。
在病人的血液中，DMF的预期浓度为100-300ppm。对于体重60kg的病人，为了产生100ppm的浓度，需要在12小时内应用约14g的量。为了达到100ppm的血浓度，每小时必须吸收约1.272g DMF，因此，为了释放需要的量，对于6.36cm2的表面积(每个贴片)来说，各个贴片需要约7.064g DMF。DMF的吸收速率约9.4mg/cm2/小时。在理论上，这种治疗将递送125-135ppm DMF，但由于DMF的蒸发，仅仅达到100ppm。由于病人之间的因素例如皮肤类型和皮肤厚度不同，吸收速率也不一样。为了在病人中达到预期的DMF含量，需要监测病人的血浆DMF浓度，并根据病人的DMF含量调整治疗(参见图1和2，显示接受同样治疗的不同病人体内不同的血浆DMF浓废例子)。
因此，贴片和棉垫各自装有约7.064g DMF和二氧化硅。各个贴片敷用6小时，隔天使用，应用1周，然后停用1周。
在用二甲基甲酰胺治疗前，对病人进行综合的基础临床和生理学评价。该评价提供病人的基础生化和血液学数据。
在治疗期间，每小时测定一次病人血中的DMF浓度。每天早晨引入静脉管用于取血样，并以20ml/H的速率输注正常生理盐水使之保持开放，每天还监测DMF产生的活性代谢物AMCC(例如每4小时的血样品)。然后按照测定的DMF血浓度的变化(由吸收变量的变化引起)调整DMF的应用，每天进行完整的血液学和生化学特性测定以监测肝功能的变化。同时每天进行完整的临床学和心理学评价。
把所有临床和实验室数据输入到中心数据系统以有助于对任何有害变化作出迅速反应，从而缩短治疗时间以达到最佳临床效果并把可能的有害作用降低到最低限度。
所述测试包括a)血清S-Na、S-K、S-Cl、S-CO2、S-脲、S-尿酸盐、S-Creat、SCa、S-Ca、S-Mg、S-Phos、总血清、S-Conjd；b)蛋白电泳ST-蛋白、S-白蛋白、S-总球蛋白、S-α-球蛋白、S-α2-球蛋白、S-β-球蛋白、S-γ-球蛋白；c)白细胞分类计数白细胞计数、中性细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、单核细胞绝对值、嗜酸细胞绝对值、嗜碱细胞绝对值；d)肝酶S-Alk.Phos、S-γ-GT、S-Alt(SGPT)、S-AST(SGOT)、S-LD；e)DMF含量的血液分析；f)AMCC含量的尿分析实施例2另一个患有乳腺瘤的女性患者为晚期病人，其左侧乳腺瘤直径为53cm。用浸渍了7.04g二甲基甲酰胺的皮肤贴片进行4小时的治疗共3周，3周后肿瘤直径缩小了7cm。病人疼痛减轻，出血消失。
实施例3第3例病人为患有完全发作型爱滋病的男性。该病人具有被诊断为卡波济内瘤的7个肿瘤。用浸渍了7.04g二甲基甲酰胺的皮肤贴片进行两周的治疗，每周进行1次，每次8小时。两周后，肿瘤减退。用同样量的二甲基甲酰胺进行6次治疗后，肿瘤消失，经18个月后，没有复发肿瘤。
实施例4第4例病人为被诊断患有非何杰金氏淋巴瘤的成年女性。该病人没有进行化疗，并且是HIV阳性。用浸渍了7.04g二甲基甲酰胺的皮肤贴片在8周的期间内进行8次治疗，每次治疗8小时，8次治疗后肿瘤消失。8个月后，肿瘤没有复发。
在进一步的研究中，体外研究发现当把不同的细胞培养物接触极性物质时，这些细胞培养物表达了良性分化较好的表型特性。DMF引起DNA的构象变化和次甲基化，并抑制了myc癌蛋白的表达。当把0.5％DMF补充到正常细胞培养基中时，对于病毒转变的小鼠肾细胞系，随机堆积的、非接触抑制的生长模式发生显著的改变。代替堆积模式的是，在规则平行方向形成单层细胞，其为典型的非恶性成纤维细胞。在其它细胞系例如人结肠癌细胞中也注意到类似效果。粘着斑激酶(FAK)响应粘着斑部位的受体活化而被活化。FAK是酪氨酸激酶家族的src-族癌基因形式的底物。相信极性试剂对癌基因表达的作用是诱导癌细胞变得更良性。这样看起来应该是合理的为了把恶性细胞转变成良性表型，首先应该对引起恶性的基因表达有一些调节。在HL-60人前髓细胞白血病细胞中，二甲亚砜(DMSO)把c-myc致癌基因的表达降低80-90％。一些脑肿瘤通过神经胶质结合生长因子例如表皮生长因子(EGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)(它们均与致癌基因有关)进行调节。PDGF β-链基因是病毒erb-β致癌基因的细胞对应物和原癌基因。对于成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤(以及白血病和黑素瘤)来说，由极性试剂(NMF)作为单一试剂诱导细胞成熟是非常有效的。极性试剂容易穿过血脑屏障，并使肿瘤细胞对X射线和顺铂敏感。在PDGF、转化生长因子-α(TGF-α)、EGF、EGF受体和引起脑瘤的致瘤变化之间具有确证的联系。
初级模型DMF是对肿瘤细胞的基因表达(DNA)起作用的细胞分化剂。在诱导蛋白结合到基因头启动子旁的过程中，存在活化基因的主要机理。基因处于开放状态，指导更多蛋白的合成，直至其它东西引起它关闭为止。基因调节的通常机理为负反馈效应。基因表达的大量蛋白质的存在能够干扰诱导物(该诱导物最初打开基因)的持续作用。当这个情况发生时，基因关闭。这种类似恒温器的机理打开和关闭基因，维持产物供应和消耗的平衡。当特定的外部信号分子结合到细胞受体时，位于细胞膜内侧、称为蛋白激酶的酶被活化，这种特异性蛋白有助于肿瘤细胞形成的增加。已知DMF抑制这种使肿瘤细胞处于潜伏状态的特异性蛋白。
在β-1转化生长因子中，DMF对人卵巢癌细胞系(HOC-7)形成恶性细胞具有分化效应。在人结肠癌中也发现这种情况。(β-1因子是一种生长因子，其能够在人细胞中上调和转化。)将一些肿瘤细胞与细胞分化调节剂接触，能够引起细胞抗原模式的诱导剂依赖性改变。
把HOC-7卵巢腺癌细胞与细胞分化调节剂接触，引起细胞抗原模式的诱导剂依赖性改变。免疫细胞化学显示N，N-二甲基甲酰胺(DMF)提高了表皮生长因子(EGF)受体的膜染色以及I和II型桥粒斑蛋白的膜染色。DMF还刺激CA125细胞质和表面标记以及纤连蛋白进入细胞外基质的倾向。加入β1-转化生长因子(TGF)后也显示纤连蛋白的刺激。免疫吸附分析(ELISA)显示DMF以剂量依赖性方式诱导EGF受体CA125、纤连蛋白以及I和II型桥粒斑蛋白的表达。β1-TGF只刺激纤连蛋白以及I和II型桥粒斑蛋白。
这些诱导剂不影响EGF和α-TGF的产生。免疫细胞化学、ELISA和Western印迹显示这两种诱导剂均引起myc癌蛋白的下调。同β1-TGF相比，DMF更有效地改变HOC-7细胞的免疫表型。I和II型桥粒斑蛋白显示升高的上皮分化，其中纤连蛋白显示对细胞外基质形成的刺激。升高的EGF-受体不能补偿DMF诱导的生长抑制。myc癌蛋白的表达与CA125细胞增殖呈负相关，然而，其看来与细胞生长不相关。
用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)处理化学转变的成纤维细胞导致非转变表型的恢复。为了更准确地识别DMF逆转转化表型的机理，对于通过单个基因(特别是合成表皮生长因子(EGF)基因或Haras癌基因)转化的成纤维细胞，检测了DMF对这些成纤维细胞的作用。Ha-rasras癌基因或EGF基因在FR3T3成纤维细胞中的组成型表达导致细胞转化。检测了分化诱导剂DMF对这些转化细胞系的若干特性的作用。
EGF-转染的细胞导致非贴壁依赖性生长的抑制、单层培养物中正常细胞形态和生长速率的恢复以及增殖相关性核蛋白B23的下调。在单层培养物中或非贴壁依赖性生长条件下，DMF处理对ras-转染细胞生长的作用非常小。
ras-3细胞的高增殖率同B23蛋白的高表述有关。19-3细胞而不是ras-3细胞表达细胞表面纤连蛋白。用DMF处理ras-3细胞并不恢复纤连蛋白表达。在ras转染细胞中，EGF的结合升高，但两种情况中，DMF均不改变EGF结合。DMF处理增加了在2种转染细胞系以及对照细胞系中的EGF分泌物。这些结果表明在EGF-转染细胞中，而不是在ras转染细胞中，DMF可以调节异常生长控制，这些异常生长控制机理在这两种细胞类型中是不同的。
第二种模型酪氨酸激酶在细胞水平信号传输途径中与生长因子受体、肿瘤坏死因子-α、白介素-6和白介素-12作用。生长因子通过相互作用的蛋白链把信号传送至细胞核。此级联反应中的几种蛋白是胞质癌基因的产物。大部分具有蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性的生长因子受体响应配体结合进行二聚化。它们的催化活性增加，引起受体对的磷酸转移。这些磷酸化酪氨酸残基造成了含有称为SH2域(src-同源性区域2)之序列的蛋白质的结合位点。除磷酸化酪氨酸外，SH2域还识别短周围线性序列，常常约4个氨基酸，以提供它们的特异相互作用。结合到受体时，这种酶可能在酪氨酸上被磷酸化。在一些情况下，可能通过诱导构象变化，相互作用本身看起来是活化因子。然后，该信号传递到下游分子，随后对核DNA产生作用。
在许多类型人肿瘤的ras基因中已发现突变，发生率高。在信号传导途径的各种水平下，已经发现人癌中单个蛋白质通过突变的改变。许多水平的信息级联的异常活化可能导致相同的终点，即过度生长刺激。
生长因子受体跨过质粒膜致使细胞外因子的结合引起在需要细胞增殖的细胞中的生化变化。大量癌基因由编码生长因子受体的基因产生。起初，发现许多同致癌性逆转录病毒有关，并在酶方面充当蛋白酪氨酸激酶(PTK)。许多生长因子受体和癌基因是酪氨酸激酶这一事实有重要意义，因为磷酸酪氨酸通常仅构成总蛋白磷酸的一小部分(0.1％)。这表明酪氨酸磷酸化在控制细胞生长和分化路径中常常是保守的。许多致有丝分裂因子结合属于生长激素受体超家族的跨膜糖蛋白。这些因子包括白介素2，4，6和7以及造血集落刺激因子(G-CSF、GM-CSF、IL-3和促红细胞生成素)。虽然没有用于造血细胞因子受体的酪氨酸激酶结构域，但已知这些受体的刺激导致细胞质酪氨酸激酶活性增加。发现了数种酶，其中的两种酶JAK1和JAK2显示具有多重激酶结构域。目前看来JAK1和JAK2同许多生长因子/细胞因子受体系统(如EGFR和G-CSF受体)有关，配体结合时它们被活化。
配体调节的酶配体调节的酶代表一个能够分成不同家族的巨型受体家族。这些受体共有的结构特点是存在细胞外配体结合区域，该区域能够调节细胞内催化区域的活性。在多数情况下，受体的这两个区域通过一个单一跨膜区域连接。该超家族包括一系列生长因子、细胞因子和肽。这些受体的结构和功能特征已有综述报道，发现它们都具有细胞内酪氨酸区域。
在配体调节的酶超家族中，一个主要类别是受体-酪氨酸激酶家族，包括成纤维细胞生长因子(FGF)、EGF和PDEF的受体。
第二类包括胰岛素类受体和胰岛素样生长因子受体，为杂四聚体，由两个α和两个β亚单位通过二硫键连接而成。这两个α-亚单位提供配体结合域，而两个β-亚单位跨越膜，具有酪氨酸激酶活性。
这种包括FGF的类型在受体的细胞外配体结合部分内具有三个免疫球蛋白样区域。
配体调节的酶超家族的另一个成员是心钠素(ANP)受体。
在配体调节的酶超家族中的最后一组是包括NGF和TNF受体的家族。该细胞内区域具有未知的功能，其与任何已知蛋白质没有序列一致性。有人提出跨膜酪氨酸激酶可以与NGF受体的细胞内区域相互作用以产生生物学信号。一旦被它们各自的配体占据，NGF引起神经元分化和存活，而TNF受体引起炎症和肿瘤细胞死亡。
根据上述分析，本申请人相信PTK类(蛋白酪氨酸激酶)对癌症起中心作用。事实上，在这些疾病的发病机理方面，PTK都作为第二信使的因子出现，假设用极性物质修饰这种酶作用，则可以改变疾病状态的进程。
生长因子对诱导和促进瘤形成疾病有重要作用。瘤形成细胞本身能够产生更多的生长因子。蛋白酪氨酸激酶类作为第二信使是从受体到细胞核的途径中的重要连接。DMF抑制这种途径，改变生长模式，并改变肿瘤细胞的复制。已经发现正确应用以及以正确的持续时间应用能阻止瘤形成疾病的生长和转移作用。
进行体外研究显示了DMF对PTK的作用。应用酪氨酸激酶分析试剂盒(非放射性#1534505，Boehringer Mannheim)显示DMF是酪氨酸激酶抑制剂。其结果列于下列附录中。附录IC50 1，7-17μMSlank0.043FunctCntrl1HELA内源性磷酸酶 20.3％内源性磷酸化作用 0.14(0.208)活性％抑制抑制剂(Pileattanol+10％DMSO)0.076(0.132)66％ 75％29.5％纯净细胞 0.115(0.176) 100％0.0％2％代谢物I0.099(0.167)86％ 95％9.8.5％0.2％代谢物II 0.074(0.140)64％ 80％28.5％2％代谢物II 0.055(0.091)48％ 55％48.5％0.2％DMF 0.073(0.146)63％ 83％27.0％2％DMF0.042(0.082)37％ 47％58.0％HEP 3B抑制剂0.055(0.111)60％ 60％40.0％纯净细胞 0.091(0.186) 100％0.0％2％代谢物I0.090(0.150)99％ 81％10.0％
0.2％代谢物II0.036(0.060) 40％ 32％64.0％2％代谢物II 0.095(0.095) 60％ 51％44.5％0.2％DMF 0.080(0.123) 88％ 66％33.3％0.2％DMF 0.040(0.064) 44％ 34％61.0％本发明的一个优点是证明了同口服给药相比，皮下给药DMF毒性约低5-10倍。本申请人相信DMF影响或破坏某些同癌症有关的酶，并引起肿瘤的脱水。
权利要求
1.用于治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的物质或组合物，所述物质或组合物包括选自通式R3-CO-NR1·R2酰胺类化合物、通式R4R5SO的二烷基亚砜类化合物及其混合物的活性成分，其中R1和R2独立地选自H、甲基、卤代甲基、饱和和不饱和C2-C3烷基、饱和和不饱和卤代C2-C3烷基、羟基化烷基；或R1和R2一起为(CH2)n，其中n＝4或5，或者为(CH2)2O(CH2)2；和R3选自H、甲基和饱和和不饱和C2-C3烷基。
2.权利要求1所述的物质或组合物，其中R1和R2至少有一个为甲基。
3.权利要求1或2所述的物质或组合物，其中R4和R5至少有一个为甲基。
4.权利要求中1-3任一项的物质或组合物，其中R1、R2、R4、R5中至少一个是氟代C1-C3烷基。
5.权利要求1所述的物质或组合物，其中活性成分选自甲酰胺、甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、乙酰胺、甲基乙酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、异丙基乙酰胺、二异丙基乙酰胺、N-乙酰基哌啶、N(β-羟乙基)乙酰胺、N，N-二(β-羟乙基)乙酰胺、N-乙酰基吗啉、丙烯酰胺、丙酰胺、N-氟代甲基-N-甲基-甲酰胺、二甲亚砜和上面任意两种或多种化合物的混合物。
6.权利要求5所述的物质或组合物，其中活性成分为二甲基甲酰胺C3H7NO(DMF)。
7.权利要求5所述的物质或组合物，其中活性成分为N-氟代甲基-N-甲基甲酰胺。
8.权利要求5所述的物质或组合物，其中活性成分为二甲亚砜(DMSO)。
9.上面任意一项权利要求所述的物质或组合物，其中癌症选自癌、肉瘤、淋巴瘤、黑素瘤、恶性细胞瘤、卡波济肉瘤、骨髓骨癌、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和病毒肿瘤。
10.上面任意一项权利要求所述的物质或组合物，其包括至少一种生理可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求10的物质或组合物，其中载体或赋形剂为二氧化硅。
12.一种治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的药物或制剂的制备方法，该方法包括把活性冶疗剂和至少一种可药用载体或赋形剂混合的步骤，其中活性治疗剂选自通式R3-CO-NR1·R2的酰胺类化合物、通式R4R5SO的二烷基亚砜类化合物及其混合物，其中R1和R2独立地选自H、甲基、卤代甲基、饱和和不饱和C2-C3烷基、饱和和不饱和卤代C2-C3烷基、羟基化烷基；或R1和R2一起为(CH2)n，其中n＝4或5，或者为(CH2)2O(CH2)2；和R3选自H、甲基和饱和和不饱和C2-C3烷基。
13.权利要求12所述的方法，其中R1和R2至少一个为甲基。
14.权利要求12或13所述的方法，其中R4和R5至少一个为甲基。
15.权利要求12-14任意一项权利要求所述的方法，其中R1、R2、R4和R5中至少一个为氟代C1-C3烷基。
16.权利要求12所述的方法，其中活性成分选自甲酰胺、甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、乙酰胺、甲基乙酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、异丙基乙酰胺、二异丙基乙酰胺、N-乙酰基哌啶、N(β-羟乙基)乙酰胺、N，N-二(β-羟乙基)乙酰胺、N-乙酰基吗啉、丙烯酰胺、丙酰胺、N-氟代甲基-N-甲基-甲酰胺、二甲亚砜和上面任意两种化合物的混合物。
17.权利要求16所述的方法，其中活性成分为二甲基甲酰胺C3H7NO(DMF)。
18.权利要求16所述的方法，其中活性成分为N-氟代甲基-N-甲基甲酰胺。
19.权利要求16所述的方法，其中活性成分为二甲亚砜(DMSO)。
20.含有活性治疗剂的药物或制剂在治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎中的应用，其中活性治疗剂选自通式R3-CO-NR1·R2的酰胺类化合物、通式R4R5SO的二烷基亚砜类化合物及其混合物，其中R1和R2独立地选自H、甲基、卤代甲基、饱和和不饱和C2-C3烷基、饱和和不饱和卤代C2-C3烷基、羟基化烷基；或R1和R2一起为(CH2)n，其中n＝4或5，或者为(CH2)2O(CH2)2；和R3选自H、甲基和饱和和不饱和C2-C3烷基。
21.权利要求20所述的应用，其中的药物或制剂包括至少一种生理可接受的赋形剂或载体。
22.权利要求21所述的应用，其中生理可接受的载体或赋形剂为二氧化硅。
23.权利20-22任意一项所述的应用，其中R1和R2至少一个为甲基。
24.权利要求20-23任意一项所述的应用，其中R4和R5至少一个为甲基。
25.权利要求20-24任意一项权利要求所述的应用，其中R1、R2、R4和R5中至少一个为氟代C1-C3烷基。
26.权利要求20所述的应用，其中活性成分选自甲酰胺、甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、乙酰胺、甲基乙酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、异丙基乙酰胺、二异丙基乙酰胺、N-乙酰基哌啶、N(β-羟乙基)乙酰胺、N，N-二(β-羟乙基)乙酰胺、N-乙酰基吗啉、丙烯酰胺、丙酰胺、N-氟代甲基-N-甲基-甲酰胺、二甲亚砜和上面任意两种或多种化合物的混合物。
27.权利要求26所述的应用，其中活性成分为二甲基甲酰胺C3H7NO(DMF)。
28.权利要求26所述的应用，其中活性成分为N-氟代甲基-N-甲基甲酰胺。
29.权利要求26所述的应用，其中活性成分为二甲亚砜(DMSO)。
30.含有活性治疗剂的物质或组合物在制备用于治疗治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎中的药物或制剂中的应用，其中活性治疗剂选自通式R3-CO-NR1·R2的酰胺类化合物、通式R4R5SO的二烷基亚砜类化合物及其混合物，其中R1和R2独立地选自H、甲基、卤代甲基、饱和和不饱和C2-C3烷基、饱和和不饱和卤代C2-C3烷基、羟基化烷基；或R1和R2一起为(CH2)n，其中n＝4或5，或者为(CH2)2O(CH2)2；和R3选自H、甲基和饱和和不饱和C2-C3烷基。
31.权利要求30所述的应用，其中R1和R2至少一个为甲基。
32.权利要求30或31所述的应用，其中R4和R5至少一个为甲基。
33.权利要求30-32任意一项权利要求所述的应用，其中R1、R2、R4和R5中至少一个为氟代C1-C3烷基。
34.权利要求30所述的应用，其中活性成分选自甲酰胺、甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、乙酰胺、甲基乙酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、异丙基乙酰胺、二异丙基乙酰胺、N-乙酰基哌啶、N(β-羟乙基)乙酰胺、N，N-二(β-羟乙基)乙酰胺、N-乙酰基吗啉、丙烯酰胺、丙酰胺、N-氟代甲基-N-甲基-甲酰胺、二甲亚砜和上面任意两种或多种化合物的混合物。
35.权利要求34所述的应用，其中活性成分为二甲基甲酰胺C3H7NO(DMF)。
36.权利要求34所述的应用，其中活性成分为N-氟代甲基-N-甲基甲酰胺。
37.权利要求34所述的应用，其中活性成分为二甲亚砜(DMSO)。
38.用于治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的剂型，所述剂型包括局部应用工具，在其上吸收或吸附了有效量的活性治疗剂，所述活性治疗剂含有权利要求1-11任意一项所述的物质或组合物。
39.权利要求38所述的剂型，其中局部应用工具包括合成聚合物材料体，在其上吸收或吸附了活性治疗剂。
40.权利要求39所述的剂型，其包括DMF和二氧化硅，它们混合形成凝胶用于浸渍贴片。
41.基本上在此描述和举例说明的权利要求1所述的物质或组合物。
42.基本上在此描述的新物质或组合物。
43.基本上在此描述和举例说明的权利要求12所述的药物的新制备方法。
44.基本上在此描述的药物新制备方法。
45.基本上在此描述和举例说明的权利要求20所述的药物或制剂的应用。
46.基本上在此描述的药物或制剂的新应用。
47.权利要求30所述的物质或组合物在制备药物中的应用，其基本上在此描述和举例说明。
48.基本上在此描述的物质或组合物在制备药物中的新应用。
49.基本上在此描述和举例说明的权利要求38所述的治疗肿瘤的剂型。
50.基本上在此描述和举例说明的用于治疗癌症的新剂型。
全文摘要
用于治疗癌症、类风湿性关节炎、消耗性综合症疾病、免疫调节相关性疾病、1型或2型糖尿病或者甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎的物质或组合物,所述物质或组合物包括选自通式R
文档编号A61P37/00GK1353985SQ0012069
公开日2002年6月19日 申请日期2000年11月17日 优先权日2000年11月17日
发明者M·O·P·G·维瑟 申请人:维罗迪恩制药私人控股有限公司