专利名称：一种稀释剂兼崩解剂组合物,其制备的方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种稀释剂兼崩解剂。本发明也涉及制备该组合物的方法和它们在工业生产固体剂型产品的用途。
术语“固体剂型”是指任何表现为片剂、丸剂、胶囊、微球体或颗粒形式的粉末。这些固体剂型本质上是由赋形剂项下分类为惰性物质组成的，作为一种或多种药物、化妆品、食物、化学或农业化学活性物质的补充物，如调味剂、香料、去污剂、杀虫剂、抗生素、酶、维生素。这些赋形剂一般是按它们的主要功能分类的。区别稀释剂或填充剂，黏合剂系保证成分与另一成分粘连，而崩解剂为当固体剂型置于适合的液体中时，可破坏固体剂型的物理完整性。也可并列地加入其它赋形剂，特定的润滑剂来改善粉末流动的特性。一种好的粉末稀释剂必需具备以下特性-与活性物质化学兼容-自由流动，确保在现代高速成型机中模具正常地填料，-颗粒的大小适合活性物质的大小，从而保证恒定的剂量，-无粉尘，便于处理，避免堵塞和最小化爆炸的危险性，-高密度，以促进流动和限制终固体剂型的尺寸，-粘聚力，保证固体剂型的物理稳定性对于一种好的崩解剂而言，其本身必需保证活性物质有迅速的可利用，同时也要具备令人满意的流变特性。
配方设计师希望有一种具有最优特性的主要赋形剂用于补充，然后再按他所希望开发的固体剂型添加一种或多种其它赋形剂。事实上是不存在具备上述所有特性的万能赋形剂的。
淀粉及其衍生物是被选择的赋形剂的一种，在配制固体剂型时提供大范围的性能。
天然状态的淀粉是颗粒形式的，其直径范围约为1μm-100μm。
易得、价廉和天然产物是促成用它的主要因素。大部分商品淀粉是从玉米提取的，但小麦、马铃薯也是重要的来源。其它已知的来源如大米、木薯和豌豆。
在固体剂型的生产中，淀粉被用作稀释剂、黏合剂或崩解剂。
天然的淀粉，其本身的运用范围受限。事实上，当它作为稀释剂用在直接压片时，它的压缩性不足以让片剂生产达到令人满意的硬度。
实际上，在压片特定情况下，颗粒经历的变形按颗粒自身的性质可能是不同类型的弹性或塑性变形。
在弹性变形中，当施加的压力中止时，变形消失。这种变形在制备片剂时是不利的，因为在压制后，颗粒回复到它们的初始状态。这通常发生在天然淀粉中。
在塑性变形中，情况则相反，当施加的压力中止时，依旧维持变形，这对制备片剂是完全有利的。
而且，天然淀粉的流变特性很差，因此其在直接压片的配方中是不受欢迎的。这是因为它颗粒粒径小，和密度低所致。然而，配方的流动性是根本的标准，其确定制成的片剂的重量的均匀性。从另一方面说，天然淀粉具有很好的崩解特性。事实上，淀粉颗粒在水的存在下膨胀，从而造成含有它们的结构爆裂，并因此进行崩解。
可通过使颗粒爆裂的热处理和部分水解聚合物链，将天然淀粉改性成结构单一和价格低廉的形式。从而得到预胶化的淀粉，它的形式是粉末状，选定的颗粒大小，是一种具有很好流动和压缩特性但崩解能力为零的产品。可将其较佳地用作粉末的黏合剂。
可用化学改性如交联(如美国专利4,369,308所公开的)来预胶化淀粉，但这样导致很差质量的崩解剂。
鉴于预胶化淀粉和天然淀粉的特性是完全相反的，而在选定固体剂型中又是同时需要的事实，展望这两种粉末的简单混合物。然而，这两种淀粉的颗粒大小是不同的，这导致极轻微地处理也会快速“反混合”，并且制成的固体剂型均匀性的变动很大，这对工业生产都是不能接受的。
因此，专利FR1,583,232公开了一种压紧的方法，使用部分预胶化的淀粉。按这种方法得到的产品(并以品名为STARCH 1500出售)，有很好的粘合剂和稀释剂特性但其崩解能力依旧受限，而且它的流动特性也很普通，必需使用其它赋形剂的配方(VISAVARUNGROJ N,RENON J.P.,(1992)Pharm.Tech.Int.JAN/FEV第26-32页)。
而且，该方法非常复杂而且价格昂贵，还不能对颗粒的大小进行很好的控制，从而导致该产品的特性差异很大。
最近，专利EP402,186公开了另一种制备直接压片的预胶化淀粉。得到的产品(以品名SEPISTABST 200出售)是通过淀粉糊溶液进行湿式制粒天然淀粉得到的产品。该方法需要大量的天然淀粉，该方法产生的粉末颗粒是脆性和易碎的，这就使这种粉末不能用在高速的工业设备上(这些设备产生相当大的物理性应力)。
最后，专利申请EP933,079公开了一种部分地在低温煮然后雾化的淀粉。如此得到的产品密度低，雾化费用昂贵而且不能避免可能用到黏性产品如淀粉糊。
因此，本领域以前的方法没有一种可以经济可接受形式制备同时具备好的稀释剂和崩解剂特性的淀粉组合物。
所以本发明的目的是为克服先前工艺的不足，提供一种崩解剂兼稀释剂淀粉组合物，其比已存在的产品更令人满意地满足各种运用的要求。
本专利申请的公司已发现，通过用含有大量高度交联的淀粉颗粒(其膨胀受限)的预胶化淀粉可实现这一目的。
具体地说，本发明的稀释剂兼崩解剂组合物是在以预胶化淀粉的基质中含有有效比例的高度交联淀粉颗粒(其膨胀受限)。
本发明也涉及制备具有上述特性的稀释剂兼崩解剂组合物的方法。
术语“有效比例”是指其必需和足够得到理想的效果，也就是说是好的稀释剂和崩解剂的特性。
术语“预胶化淀粉”是指任何经历过水存在下的热处理的淀粉，结果其完全丢失了颗粒结构，不再表现出任何双折射性或在光学显微镜下不再有任何双折射颗粒，而且在冷水中的溶解性更好或更差。术语“淀粉”是指任何来源、天然或杂交、改性过的或未改性过的淀粉，和它们的混合物。
术语“交联淀粉”是指任何经历过一种或多种导致交联剂作用的淀粉，其保持有颗粒结构但在水中的膨胀能力受限。
本发明的稀释剂兼崩解剂组合物是由高度交联的膨胀受限的淀粉颗粒(没有爆裂)部分或全部覆盖有预胶化的淀粉包衣的，该预胶化的淀粉丢失了其颗粒结构。该组合物的特性，由其本身给出固体剂型配方所需的所有特性，而这些特性是本领域先前工艺至今在单一产品中不全具备的。因此可将本发明新见解的组合物考虑用于大量的运用中，尤其是需要具有上述特性的赋形剂的片剂、胶囊、颗粒或其它固体剂型的生产中。而且，交联过的淀粉与标准淀粉相比，具有更好的耐热性和机械强度，这就让其可经历灭菌和制粒-干燥处理或其它任何制造固体剂型的处理(可能经历物理学应力)。
按本发明的优选特性，稀释剂兼崩解剂组合物含有范围为20％-90％的高度交联的淀粉，该比例是用所述组合物中含有的交联淀粉和预胶化淀粉的总重计算的。较佳地，该比例范围为30％-80％，更佳地为40％-60％。
申请人经过长时间的研究，已发现这第二个特性使得可以同时得到好的稀释剂和崩解剂特性。
因此，当组合物中高度交联的淀粉的比例超过90％时，一般不能形成包有完整淀粉颗粒的预胶化淀粉基质，用同样的方法，也不能得到本发明组合物的所有特性。另外，当交联淀粉的比例低于20％时，预胶化的崩解特性一般也不令人满意。
本发明组合物的表观密度(表现为配方者的感兴趣标准)宜大于0.5g/ml。
按照欧洲药典，第三版，2.9.15的分析方法来测定表观密度和压紧前的表观密度。
该测定方法的原理是测定压紧粉末前和后的体积，所用的装置包括带有量筒的敲击装备，所述的装备连续地起落含有测试粉末的量筒。
因此申请人显示，至少表观密度等于0.5g/ml，本发明组合物才能得到令人满意的流动，当其用于填装胶囊时，高密度可以减小胶囊的大小，当其用于药物胶囊时可便于患者服用。稀释剂兼崩解剂组合物含有至少10重量％完全预胶化淀粉(该百分比是以所述组合物中含有的淀粉总重表示的)，且其表观密度大于0.5g/ml，构成制备固体剂型的特别适合的产品，其不同于所有先前工艺制造的预胶化淀粉(具有相同密度的颗粒粒径要大)。
申请人已显示出，本发明组合物的颗粒大小可以是大范围变化的，而对稀释剂和崩解剂的特性无不良影响。该特性可通过用递减筛孔径的连续筛筛选得到的过大尺寸计算。本发明组合物的平均粒径范围为50μm-1000μm。
这就可有利地使本发明组合物的粒径适合活性物质的粒径，并保持上述的所有特性。
得到本发明的稀释剂兼崩解剂组合物的方法可以有许多变化，但特定的方法包括以下的步骤-制备淀粉和高度交联淀粉的乳浊液，-在低于130℃的温度煮该乳浊液，较佳地是低于110℃，以得到淀粉糊，-干燥淀粉糊，-碾碎干燥的淀粉糊，-收集得到的稀释剂兼崩解剂淀粉组合物。
通过改变起始乳浊液中交联淀粉的比例可调节特性。
高度交联淀粉的制备包括，将淀粉与能够在淀粉分子间形成链的交联剂接触。所用的交联剂是那些非常适用于药物或食物的交联剂，如三氯氧化磷、可溶性的偏磷酸盐、表氯醇、羧酸酐、脂肪-乙酸酐和丙烯醛。如果制造的终产物不是服用的，也可用其它已知的交联剂，如甲醛、二异氰酸酯。
较佳地，用三偏磷酸钠或三氯氧化磷。
也可按技术人员已知的用于制备液态或干燥态交联淀粉的方法进行交联。操作的条件必需足以造出高度的交联。交联的程度不能直接测定，可用美国药典(USP23，第563页)的沉降测试方法测定。将10克淀粉样品(精确称量)加入到250ml烧杯中，加入90ml蒸馏水(用量筒量取)，匀化混合物。然后在本生灯上缓慢沸腾，并维持沸腾20分钟。在开始的5分钟内，用玻璃棒搅拌杯内物，再间歇搅拌15分钟。冷却杯内物到环境温度，转移到量筒。用蒸馏水将容量调至100ml，迅速匀化，然后静置24小时。读取倒出(倾析)的容积(单位为ml)。沉降程度以每100ml所倒出(倾析)的毫升数表示。交联程度越高，沉降程度越低。因此，标准没有改性的淀粉的沉降程度约为100％。术语“高度交联淀粉”(本发明内)是指，淀粉的交联程度得到的沉降程度小于65％。用沉降程度大于65％的交联淀粉制备的本发明组合物不能满足所需的崩解功能。较佳地，高度交联的淀粉的沉降程度应小于60％。
对于制备标准淀粉和高度交联淀粉的乳浊液来说，较佳的是高度交联淀粉的干物质含量至少为30％。
可用技术人员已知的方法进行煮和干燥步骤。
乳浊液的煮温度较佳的为约100℃。
类似地，按任何已知的方法进行碾磨，以得到具有理想颗粒特性的粉末。
按本发明优选实施例中的方法，制备的乳浊液含有20％-90％，较佳的是30％-80％，更佳的是40％-60％的高度交联淀粉，该比例是用乳浊液中淀粉的总含量中交联淀粉的重量的百分比表示的。
对上述方法的较佳改变是，淀粉乳浊液的煮温度范围为80℃-105℃。
申请人公司已显示，有利地可用滚筒干燥机制造本发明的组合物。这样的设备可用简单的设备重现地进行本发明方法中的水煮和干燥步骤。
这种熟知的设备，通过从蒸汽加热的滚筒表面将热量转移到淀粉乳浊液，从而胶化乳浊液，由洒施器将组分加于滚筒表面上均匀地展开形成一层薄膜。
用刮刀刮下如此形成的膜，以取下薄层然后将其磨碎得到本发明的组合物。
本发明方法的一个重要优点是由于是用淀粉乳浊液制得的，因此简单而价廉。也可得到一种均匀的组合物，其在预胶化淀基质中含有交联淀粉颗粒(膨胀受限)，当用它生产固体剂型时不会产生分离。另外，该方法可以通过调节混合物中淀粉和高度交联淀粉的比例(但不破坏所述的组合物的稀释剂特性)和通过用不同来源的淀粉作各种不同的组合，而得到大范围的本发明的崩解剂组合物。另外，可在加工的任何时候，即上述的碾磨之前、之间和/或之后，将淀粉组合物与一种或多种非淀粉成分接触，如活性物质、防腐剂、赋形剂(有或无稀释或崩解特性)，只要这些成分不会对最终混合物的理想特性有不利的作用。
在任何方面，本发明的组合物所具有的稀释剂和崩解剂特性都优于先前工艺得到的那些淀粉制品。
对这些显著特性的可能解释是对淀粉乳浊液的煮-干燥处理，使混合液出乎意料地稠化，同时保持交联淀粉(膨胀受限)颗粒的有效比例，从而确保理想的崩解能力和增加的物理强度。
本发明组合物可有利地在固体剂型的制造中用作稀释剂和崩解剂，无论是食物、药物、化妆品、化学或农业化学领域。
可从以下实施例更好地明白本发明的优点。
实施例1制备本发明的组合物并与先前工艺的组合物作比较如下制备高度交联的淀粉制备含有40％干物质含量的玉米淀粉乳浊液。将温度调至40℃，用35g/l氢氧化钠溶液将pH调至11.5。
在该淀粉乳浊液中加入4％(以干物质为基础计)三偏磷酸钠。
反应8小时后，用盐酸将乳浊液中和，至pH约为5。然后洗涤该淀粉乳浊液，得到的电导率约为200μS。
用USP方法测定该淀粉的沉降程度为55％。
然后制备含有50％标准淀粉和50％高度交联淀粉(预先制备的)的组合物。
在单筒的滚筒干燥机上100℃煮上述制备的乳浊液。
下表列出了得到的组合物的主要物理特征，并与标准玉米淀粉和预胶化玉米淀粉(由申请人出售的，品名为LYCATABPGS)作比较。
用200、100、80、63和40μm的顺序筛筛选测定的颗粒大小来计算平均直径，除了玉米淀粉，其值可参见WHISTLER R.L.,REMILLER J.N.,PASCHALL E.F.,(1984),Starch Chem.and Techn.，第二版。
用欧洲药典(第三版)中2.9.15的药物技术(pharmacotechnical)方法测定表观体积重量。
用欧洲药典(第三版)中2.9.16的药物技术(pharmacotechnical)方法测定流动性。
用欧洲药典(第三版)中2.9.15的药物技术(pharmacotechnical)方法测定压紧性质。
由这些结果可以总结出，本发明组合物的表观密度大于先前工艺产品的表观密度，而且具有更好的流动性。
实施例2评估按实施例1制备的组合物的崩解能力并与先前工艺的产品作比较用如下测试评估崩解特性在FROGERAIS AM型的往复压片机上制备直径为13mm、厚度为5mm，重量为1g、密度为1.465的扁平片剂，其含有以下成分实施例1的组合物49.5％用于直接压片的磷酸氢钙二水合物(ENCOMPRESS)50％硬酯酸镁(由MENDELL出售的ENCOMPRESS)0.5％用欧洲药典(第三版)中2.9.1的药物技术(pharmacotechnical)方法测定这些片剂的崩解时间。
下表显示的崩解时间是这些片剂完全崩解所需的时间。
从这些结果可以总结出，本发明的组合物崩解的功能显然优于先前工艺制得的产品。
因此包含在预胶化淀粉基质中的高度交联淀粉的颗粒，针对预胶化淀粉的结合作用具有充足的崩解剂功能。
本发明组合物有利地组合了所有特性，而这些特性至今在同一淀粉组合物中是没有同时发现的。事实上，它们同时具备了稀释剂和崩解剂的特性，换而言之，高密度、好流动性、适合的粒径和快速崩解。
实施例3按比例50/50，制备了两种本发明组合物，其中含有两种不同水平交联的马铃薯淀粉和标准小麦淀粉。
组合物A含有50％交联的马铃薯淀粉，其沉降程度为77％。
组合物B含有50％交联的马铃薯淀粉，其沉降程度为65％。
然后用实施例1的条件，在滚筒干燥机上煮组合物A和B。
然后用实施例2的条件，用这两种组合物制备片剂。
下表列出了这些片剂的特性
这些结果显示，交联组分的沉降程度宜小于或等于65％，因为在大于该值时，崩解时间是不令人满意的。
权利要求
1．一种稀释剂兼崩解剂组合物，其特征在于，在预胶化淀粉的基质中包含有效比例的高度交联膨胀受限的淀粉颗粒。
2．如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物含有范围为20重量％到90重量％的高度交联淀粉，这些百分比是以所述的组合物中含有的淀粉总重表示的。
3．如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的组合物含有范围为30重量％到80重量％的高度交联淀粉，这些百分比是以所述的组合物中含有的淀粉总重表示的。
4．如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的组合物含有范围为40重量％到60重量％的高度交联淀粉，这些百分比是以所述的组合物中含有的淀粉总重表示的。
5．如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物的表观密度大于0.5g/ml，和/或平均颗粒大小的范围为50μm到1000μm。
6．如权利要求1所述的稀释剂兼崩解剂组合物，其特征在于，所述的高度交联淀粉的沉降程度小于或等于65％。
7．如权利要求6所述的稀释剂兼崩解剂组合物，其特征在于，所述的高度交联淀粉的沉降程度小于或等于55％。
8．一种制备如权利要求1所述的稀释剂兼崩解剂组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤-制备淀粉和高度交联淀粉的乳浊液，-在低于130℃的温度煮该乳浊液，以得到淀粉糊，-干燥淀粉糊，-碾碎干燥的淀粉糊，-收集得到的稀释剂兼崩解剂淀粉组合物。
9．如权利要求8所述的方法，其特征在于，在低于110℃的温度煮所述的乳浊液。
10．如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的淀粉乳浊液含有范围为20重量％到90重量％的高度交联淀粉，这些百分比是以所述的乳浊液中含有的淀粉和高度交联淀粉的总重表示的。
11．如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的淀粉乳浊液含有范围为30重量％到80重量％的高度交联淀粉，这些百分比是以所述的乳浊液中含有的淀粉和高度交联淀粉的总重表示的。
12．如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的淀粉乳浊液含有范围为40重量％到60重量％的高度交联淀粉，这些百分比是以所述的乳浊液中含有的淀粉和高度交联淀粉的总重表示的。
13．如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的煮淀粉乳浊液的温度范围为80℃到105℃。
14．如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的将干燥的淀粉糊碾磨，是为了得到粒径在50μm到1000μm的颗粒。
15．如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的煮和干燥所述的淀粉乳浊液是在滚筒干燥机中进行的。
16．一种固体剂型，其特征在于，含有如权利要求1所述的组合物，或是通过如权利要求8所述的方法得到的。
全文摘要
本发明涉及一种稀释剂兼崩解剂的组合物,其中在预胶化淀粉基质中包含有效比例的高度交联膨胀受限的淀粉颗粒。本发明也涉及制备这种组合物的方法,和它在固体剂型生产中的用途。
文档编号A61K9/20GK1304773SQ0013607
公开日2001年7月25日 申请日期2000年12月7日 优先权日1999年12月7日
发明者P·勒菲弗尔, P·富尔特斯, C·凯特蒂尔 申请人:罗凯脱兄弟公司