专利名称：包含抗坏血酸和果胶的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及粉末和/或颗粒形式的组合物，该组合物含有作为主要组分的L-抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐，以及果胶。根据本发明的组合物可直接压制成片剂，具有良好的味道、足够的机械强度和硬度、优异的颜色稳定性，并且不含糖和淀粉。在制备片剂时向组合物中加入助剂和赋形剂是可选的。
已经有人提出了不同的方法，用于制备可直接压片的L-抗坏血酸粉末或颗粒。羟丙基甲基纤维素(HPMC)和淀粉目前被认为是用于制备这样的粉末和颗粒的标准粘合剂。对不含糖和不含淀粉的片剂来说，粉末或颗粒一般是用HPMC作为粘合剂加以制备的，不过该粉末或颗粒、以及所得片剂的颜色稳定性都是不充分的。
现在发现，含有L-抗坏血酸和/或其盐以及果胶的组合物可以颜色稳定性大为改善的粉末或颗粒的形式得到。由这种组合物制成的片剂具有良好的味道、机械强度和/或硬度，另外惊人地具有大为改善的颜色稳定性。在这样一种组合物中，果胶的含量优选地在约0.1至约10重量％范围内，以组合物总重量计算。
一方面，本发明涉及粉末或颗粒形式的组合物，包含(a)L-抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐，(b)果胶，含量在约0.1至约10重量％范围内，以组合物总重量计算，和(c)可选的助剂和赋形剂，含量在约0.1至约10重量％范围内，以组合物总重量计算。
另一方面，本发明涉及制备本发明组合物的方法。另一方面，本发明涉及由本发明组合物得到的片剂。
L-抗坏血酸是本身已知的。它的大量药学上可接受的盐是已知的。其中优选的是抗坏血酸钠。
果胶是一种多糖，例如描述在教科书中，标题为《IndustrialGums》，第3版，Academic Press,Inc.,1993,p257ff。商业上的果胶一般是从柑橘属果皮或苹果渣制备的。其他可能的来源是甜菜、向日葵和芒果。本发明范围内优选使用的果胶是柑橘属果胶，颜色一般比苹果胶浅，因此不会赋予颗粒产物以显著的颜色。
果胶的优选用量为约0.1至约10重量％，优选为约0.5至约5重量％，最优选为约0.5至约2重量％，以组合物总重量计算。实验表明，由95-99重量％L-抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐和5-1重量％果胶组成的组合物-两种组分共计为100重量％，也就是不含其他组分-可得到质量非常好和颜色稳定性优异的片剂。
可以可选地加入助剂。适合的助剂例如淀粉、HPMC、多元醇。优选地不加入助剂。
本发明组合物可以按照任意本身已知用于粉末或颗粒制备的方法加以制备。优选的是流化床造粒、高剪切造粒、挤出法、喷雾干燥和湿法造粒。
对通过喷雾干燥得到本发明组合物来说，适宜制备所有组分的含水浆液。浆液的优选固体含量为约10至70重量％，优选为约25至50重量％。浆液然后按本身已知的方式喷雾干燥。
对通过流化床造粒得到本发明组合物来说，适宜使用已知的流化床造粒装置，该装置包括一个装有喷雾装置的流化床干燥设备。优选地，L-抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐形成流化床，后者是被空气或一种惰性气体例如氮流化的。将果胶以及可选的助剂溶于适量水中，以雾化烟雾形式喷淋到流化颗粒上，使造粒和干燥操作在一步内完成。继续造粒过程，直到所需量的果胶粘合剂已经沉积在流化颗粒上。将颗粒过筛以除去过大或过小的颗粒级分。优选地，颗粒的粒径在100与1000微米内，更优选地在125与750微米之间。
所得组合物可以利用常规制片方法和机械进行压片。可选地，粉末或颗粒可以进一步与一种润滑剂或润滑剂混合物混合，然后压片。如果另外使用润滑剂，优选地从硬脂酸或它的镁或钙盐、或甘油二十二烷酸酯45(Compritol 888 ATO)中选择，用量优选为约0.5至4重量％，以组合物总重量计算。或者，组合物可以与赋形剂混合。赋形剂的实例是糊精化蔗糖(Di Pac糖)、微晶纤维素或淀粉。
按照本发明得到的片剂每片优选含有50mg至1500mg、优选为500mg至1000mg L-抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐，相当于适当的每日剂量的维生素C。下列实施例阐述本发明。
实施例1将L-抗坏血酸晶体(2475g,Roche Ascorbic Acid Fine Granular,F.Hoffmann-La Roche AG.)置于湿法造粒机(Ultra Power型，KitchenAid,Michigan,USA)的不锈钢容器内。将果胶(27.36g,Pectin USP,Danisco Ingredients,Denmark)溶于蒸馏水(350g)。在混合下历经10分钟向抗坏血酸晶体中加入果胶溶液(151.3g)。加入果胶溶液后，将糊另外混合10分钟，然后压过2mm孔径的筛，形成面条状颗粒，放在托盘中，在45℃/25％相对湿度(RH)房间内干燥4小时。干颗粒碾磨、过筛，得到如表1A所示的粒径分布。
表1A
如下表1B所示将颗粒与其他赋形剂混合，在20KN下压片，得到786mg片剂。
片剂的硬度是88N。
表1B
为了评价颜色稳定性，将颗粒在45℃下干燥至水分含量约为0.08％，密封在铝袋内，贮存在环境温度下。利用Hunterlab UltrascanB256(Hunter Associates Laboratory,Inc.Reston,VA.USA)在不同的时间间隔测定颗粒的白度指数(CIE)。作为比较，从最初的白度指数中减去在不同贮存时间测定的白度指数，得到白度指数的减少值。颜色稳定性越差的颗粒，白度指数减少得越多。
颜色稳定性白度指数减少值1.07(1个月后)，2.70(2个月后)。
实施例2重复实施例1，但是使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)(MethocelE15LV,The Dow Chemical Co.,Michigan,USA)代替果胶。颗粒的粒径分布如表2所给出。
表2
在20KN压力下压片，片剂的硬度为75N。
按照实施例1测定颜色稳定性。颜色稳定性白度指数减少值8.49(1个月后)，27.1(2个月后)。
比较按照实施例1得到的片剂和按照实施例2得到的片剂，说明用果胶作为粘合剂制成的颗粒或粉末在可压片性和颜色稳定性上大大优于用HPMC制成的制剂。
实施例3使用L-抗坏血酸钠(F.Hoffmann-La Roche AG,Switzerland，粒径等)。将27.3g果胶(Pectin USP,8.4％水分含量，DaniscoIngredients,Denmark)溶于1000g水，制备果胶溶液。将抗坏血酸钠粉末置于Glatt流化床造粒机(Uniglatt型，Switzerland)中，喷以果胶溶液的微细烟雾。造粒条件如下L-抗坏血酸钠594g果胶溶液246.6g果胶溶液喷雾速率6.7g/分钟入口空气温度80℃a)离开该装置的颗粒水分含量为0.19重量％，以颗粒重量计算。将颗粒过筛，得到如表3A所示的粒径分布。
表3A
b)将如上实施例3得到的颗粒(125-750微米部分)如下表3B所示与赋形剂混合，压制成767mg重的片剂。
表3B
在不同压力下的片剂硬度如下硬度(压力)118N(5KN),145N(10KN),174N(15KN),203N(20KN),224N(25KN),246N(30KN)实施例4重复实施例3，但是使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)(Pharmacoat,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)代替果胶。
造粒条件如下L-抗坏血酸钠594gHPMC溶液246.6g果胶溶液喷雾速率6.7g/分钟入口空气温度80℃将颗粒过筛，得到如表4所示的粒径分布。
表4
将颗粒(125-750微米部分)与赋形剂混合，压制成767mg重的片剂。
在不同压力下的片剂硬度如下硬度(压力)95N(5KN),132N(10KN),151N(15KN),179N(20KN),177N(25KN),200N(30KN)。
比较实施例3和实施例4，说明用果胶作为粘合剂制成的颗粒或粉末在可压片性上大大优于用HPMC制成的制剂。
权利要求
1．粉末或颗粒形式的组合物，包含(a)L-抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐，(b)果胶，含量在约0.1至约10重量％范围内，以组合物总重量计算，和(c)可选的助剂和赋形剂，含量在0.1至10重量％范围内，以组合物总重量计算。
2．根据权利要求1的组合物，其中L-抗坏血酸的药学上可接受的盐是抗坏血酸钠。
3．根据权利要求1或2的组合物，其中果胶是柑橘属果胶。
4．根据权利要求1-3任意一项的组合物，其中果胶的含量在约0.5至约5重量％范围内，以组合物总重量计算。
5．根据权利要求1-3任意一项的组合物，其中果胶的含量在约0.5至约2重量％范围内，以组合物总重量计算。
6．根据权利要求1-5任意一项的组合物，其中所述组合物由95-99重量％L-抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐和5-1重量％果胶组成，两种组分共计为100重量％。
7．根据权利要求1-6任意一项的组合物，呈压制后的片剂的形式。
8．根据权利要求7的组合物，含有一种润滑剂或润滑剂混合物，优选地从硬脂酸或它的镁或钙盐、或甘油二十二烷酸酯45(Compritol888 ATO)中选择，含量优选为约0.5至4重量％，以组合物总重量计算。
9．根据权利要求7或8的组合物，含有赋形剂，优选地从糊精化蔗糖(Di Pac糖)、微晶纤维素或淀粉中选择。
10．用于制备根据权利要求1-9任意一项的组合物的方法，该方法包括制备所有组分的含水浆液，优选其固体含量为约10至70重量％，优选为约25至50重量％，然后以本身已知的方式喷雾干燥该浆液。
11．用于制备根据权利要求1-9任意一项的组合物的方法，该方法包括在装有喷雾装置的流化床干燥设备内形成L-抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐的流化床，所述流化床是被空气或一种惰性气体流化的，然后将溶解在适量水中的果胶以及可选的助剂以雾化烟雾的形式喷淋到流化颗粒上，直到所需量的果胶粘合剂已经沉积在流化颗粒上。
全文摘要
本发明涉及粉末或颗粒形式的组合物,包含L－抗坏血酸和/或其药学上可接受的盐,和含量在约0.1至约10重量%范围内的果胶。
文档编号A61K9/14GK1305805SQ00136089
公开日2001年8月1日 申请日期2000年12月22日 优先权日1999年12月22日
发明者C-C·陈, B·勒恩博格, D·沃尔基 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司