专利名称：含有凝血酸与抗坏血酸的稳定的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，即使不通过边界或类似物将凝血酸和抗坏血酸彼此 分开，而使凝血酸和抗坏血酸均勻地存在于该组合物中，该组合物也难以发生变色。本发明 还涉及含有该药物组合物的口服用固体药物制剂。
背景技术：
凝血酸具有抗出血(作为抗纤溶酶)、抗过敏和抗炎症等作用，被广泛用作处方 药，并且也被配合在OTC药品中。1979年报道了将凝血酸给予慢性荨麻疹病患时，与荨麻疹 同时出现在该病患中的黄褐斑消失了，此后，开始将凝血酸用于治疗黄褐斑的处方(参见， 例如NPL1)。很久之前就已经知道，抗坏血酸抑制黑色素的产生，并且因为抗坏血酸对已经积 累的黑色素的分解作用，它还抑制色素沉着。就OTC药品而言，在含有维生素C作为基本组 分的制剂的已核准适应症中，包括有黑点、雀斑、由晒伤或皮疹引起的色素沉着(参见NPL 2)。此外，已经公开了用于治疗色素沉着的含有凝血酸和抗坏血酸的制剂，并且报道 了，与将凝血酸或抗坏血酸作为单一药物给予的情况相比，该制剂显示出对色素沉着的改 善程度更好(参见PTL 1)。此外，本发明人公开了含有凝血酸、抗坏血酸和L-半胱氨酸的皮肤美白组合物， 并且已经知晓与同时使用凝血酸和抗坏血酸相比，色素沉着进一步被抑制(参见PTL 2)。 此外，在专利文件2的制剂例2. 3中，也公开了一种含有凝血酸、抗坏血酸、L-半胱氨酸和 生育酚的皮肤美白组合物。目前尚未知晓这样的口服用固体药物组合物，即在含有凝血酸和抗坏血酸的药物 组合物中进一步添加有除了抗坏血酸或生育酚以外的有机酸或抗氧化剂。[参考文献列表]专利文献PTL 1 日本专利特许公开公布No. 1992-243825PTL 2 日本专利特许公开公布No. 2004-217655非专利文献NPL 1 =Pharmacia Vol. 44，No. 5，2008，pp. 437-442NPL 2 :Ippan-yo Iyakuhin Seizo(Yunyu)Shonin Kijun (Approval Standards forManufacturing(Import)of Non-Prescription Drugs), Jiho, Inc. , 2008
发明内容
[要解决的技术问题]本发明人实际上是在试验基础上生产了 PTL 1的实施例1中公开的含有凝血酸与 抗坏血酸的颗粒配方，并意识到该配方在经历长期保存时逐渐变色(赤变)(在温度40°C，相对湿度75%的加速试验中)的问题。因此，本发明人假设在含有凝血酸和抗坏血酸的 制剂中，有必要使凝血酸和抗坏血酸不要彼此接触(混合)以避免这种赤变(例如，应将凝 血酸和抗坏血酸配制成分开的颗粒)，并进行了深入透彻的研究。然而，如果可以生产凝血酸和抗坏血酸的混合物，或者可以生产通过将该混合物 配制成颗粒而获得的口服用固体药物制剂，则可以显著地节约生产时间和劳动力。因此，这 将是极其有益的。也就是说，本发明的一个目的是提供一种药物组合物，即使不通过边界或类似物 使凝血酸和抗坏血酸彼此分开，而使凝血酸和抗坏血酸均勻地混合并存在于该药物组合物 中，该药物组合物仍旧是稳定的而不会发生变色或类似情况。[解决问题的手段]本发明人通过反复试验对制剂进行研究以解决上述问题，意外地发现了出人意料 的结果，即通过向含有凝血酸和抗坏血酸的组合物中添加稳定剂可以防止变色，该稳定剂 是除抗坏血酸或生育酚以外的抗氧剂或者有机酸，由此完成本发明。本发明说明如下(1) 一种药物组合物，其特征在于，含有凝血酸和抗坏血酸，并且进一步含有除抗 坏血酸或生育酚以外的有机酸或抗氧化剂作为稳定剂，该组合物中含有的组分是均勻混合 的。(2) 一种使用除抗坏血酸或生育酚以外的有机酸或抗氧化剂作为稳定剂来防止组 合物因存在凝血酸和抗坏血酸而变色的方法。(3) 一种通过向组合物中添加除抗坏血酸或生育酚以外的抗氧化剂或有机酸作为 稳定剂来防止同一组合物中因含有凝血酸和抗坏血酸而变色的方法。(4) 一种生产口服用固体药物制剂的方法，其特征在于包括如下步骤将凝血酸 和抗坏血酸混合，进一步添加并混合除抗坏血酸或生育酚以外的有机酸或抗氧化剂作为稳 定剂；然后将所得的混合物造粒或压缩成型。(5)根据(1)所述的药物组合物，其中用作稳定剂的有机酸是选自柠檬酸、酒石酸 和苹果酸的至少一种有机酸。(6)根据(1)所述的药物组合物，其中用作稳定剂的抗氧化剂是选自亚硫酸钠和 焦亚硫酸钠的至少一种抗氧化剂。(7)根据⑵至(4)任一项所述的方法，其中用作稳定剂的有机酸是选自柠檬酸、 酒石酸和苹果酸的至少一种有机酸。(8)根据⑵至(4)任一项所述的方法，其中用作稳定剂的抗氧化剂是选自亚硫酸 钠和焦亚硫酸钠的至少一种抗氧化剂。[发明效果]根据本发明，甚至可以将含有凝血酸和抗坏血酸的固体药物组合物配制成单一混 合物或颗粒，而不需要将这些组分配制成分开的颗粒。此外，本发明的药物组合物是稳定 的，不会发生变色及类似情况。因此，可以简便且低成本地生产口服用固体药物制剂。
具体实施例方式使用本发明药物组合物的固体药物制剂的实例包括日本药典第15版中列举的颗粒剂、丸剂、散剂、片剂和胶囊剂。制剂优选颗粒剂或片剂，更优选糖衣颗粒剂、薄膜衣颗粒 剂、糖衣片剂或薄膜衣片剂。用作本发明稳定剂的“抗氧化剂”包括干燥的亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、 亚硝酸钠、二丁基羟基甲苯、丁羟基苯甲醚和没食子酸丙酯。用作本发明稳定剂的“有机酸”包括无水柠檬酸、柠檬酸水合物、柠檬酸钠水合物、 酒石酸、苹果酸、琥珀酸、没食子酸、醋酸和乳酸。本发明中使用的凝血酸、抗坏血酸、抗氧化剂(例如，干燥的亚硫酸钠、亚硫酸氢 钠或焦亚硫酸钠)和有机酸(例如，无水柠檬酸、柠檬酸水合物、柠檬酸钠水合物)列举于 日本药典第15版中。此外，对于日本药典第15版中没有列举的组分，抗坏血酸盐(例如，抗坏血酸钠 或抗坏血酸钙)、抗氧化剂(例如，亚硝酸钠、二丁基羟基甲苯、丁羟基苯甲醚或没食子酸丙 酯)以及有机酸(如酒石酸、苹果酸、琥珀酸、没食子酸、醋酸或乳酸)是市面有售且容易获 得的。在本发明的药物组合物中，至于凝血酸、抗坏血酸和稳定剂的含量比，基于1重量 份的凝血酸，分别含有0. 01 10重量份和0. 001 1重量份，优选分别为0. 1 5重量份 和0. 01 0. 5重量份的抗坏血酸和稳定剂。本发明的药物组合物的特征在于，通过在含有凝血酸和抗坏血酸的组合物中添加 有稳定剂，即使不采用边界或类似手段，而使凝血酸和抗坏血酸彼此混合并存在于该组合 物中，凝血酸和抗坏血酸也会稳定地存在于其中，不会发生变色。以下，说明生产本发明的口服用固体药物制剂的方法。生产本发明制剂的方法的特征在于，包括步骤将凝血酸、抗坏血酸和稳定剂混 合；以及将所得的混合物造粒或压缩成型。对于混合、造粒和压缩成型，可以使用公知的技 术。在本发明的制剂是颗粒剂或散剂的情况下，其可以这样生产将凝血酸、抗坏血酸 和稳定剂与药物添加剂混合，药物添加剂包括赋形剂如结晶纤维素、崩解剂如低取代羟丙 基纤维素等；然后将所得的混合物造粒。在本发明的制剂是片剂的情况下，将凝血酸、抗坏血酸和稳定剂与药物添加剂混 合，药物添加剂包括赋形剂如结晶纤维素等、崩解剂如低取代羟丙基纤维素等。所得的混合 物可就此压缩成型。或者，在使所有组分混合后，将所得的混合物造粒，然后，可将所得的颗 粒化物质压缩成型。此外，这种颗粒剂或片剂可以通过公知方法经过糖衣或薄膜包衣，形成薄膜衣颗 粒剂、糖衣片剂或薄膜衣片剂。以下，以实施例来更详细地说明本发明。[实施例1]将14. Og凝血酸、5. 6g抗坏血酸和0. 4g焦亚硫酸钠在乳钵中混合，使得所有组分 均勻混合。向该混合物中添加1200 μ L纯化水，并在乳钵中揉制该混合物，然后造粒，从而 获得颗粒。[实施例2]将13. Og凝血酸、5. 3g抗坏血酸和1. 7g亚硫酸钠在乳钵中混合，使得所有组分均勻混合。向该混合物中添加1200 μ L纯化水，并在乳钵中揉制混合物，然后造粒，从而获得颗粒。[实施例3]将12. 2g凝血酸、4. 9g抗坏血酸和2. 9g柠檬酸在乳钵中混合，使得所有组分均勻 混合。向该混合物中添加1200 μ L纯化水，并在乳钵中揉制该混合物，然后造粒，从而获得 颗粒。[实施例4]将12. 2g凝血酸、4. 9g抗坏血酸和2. 9g苹果酸在乳钵中混合，使得所有组分均勻 混合。向该混合物中添加1200 μ L纯化水，并在乳钵中揉制该混合物，然后造粒，从而获得 颗粒。[实施例5]将12. 2g凝血酸、4. 9g抗坏血酸和2. 9g酒石酸在乳钵中混合，使得所有组分均勻 混合。向该混合物中添加1200 μ L纯化水，并在乳钵中揉制该混合物，然后造粒，从而获得 颗粒。[比较例1]将14. 3g凝血酸和5. 7g抗坏血酸在乳钵中混合，使得所有组分均勻混合。向该混合物中添加1200 μ L纯化水，并在乳钵中揉制该混合物，然后造粒，从而获
得颗粒。[比较例2]将13. Og凝血酸、5. 3g抗坏血酸和1. 7g生育酚醋酸酯在乳钵中混合，使得所有组 分均勻混合。向该混合物中添加1200 μ L纯化水，并在乳钵中揉制该混合物，然后造粒，从 而获得颗粒。[制剂例1]将96. 2g凝血酸、38. 5g抗坏血酸、25. 6g柠檬酸和适量的结晶纤维素投入流化床 造粒机中并在其中混合。然后，喷射羟丙基纤维素水溶液作为粘合剂，由此制备造粒颗粒。 在220. Og造粒颗粒中，将10. 3g结晶纤维素作为赋形剂，5. Ig交联羧甲基纤维素钠作为崩 解剂，2. Ig硬脂酸镁作为润滑剂相混合，并将所得的混合物压片，由此制备用作中心核的未 包衣片剂。[制剂例2]将96. 2g凝血酸、38. 5g抗坏血酸、2. 6g焦亚硫酸钠和适量的结晶纤维素投入流化 床造粒机中并在其中混合。然后，喷洒羟丙基纤维素水溶液作为粘合剂，由此制备造粒颗 粒。在220. Og造粒颗粒中，将10. 3g结晶纤维素作为赋形剂，5. Ig交联羧甲基纤维素钠作 为崩解剂，2. Ig硬脂酸镁作为润滑剂相混合，并将所得的混合物压片，由此制备用作中心核 的未包衣片剂。(防止变色试验)1. 1试验方法将比较例1和实施例1至6置于严酷条件下(50°C、开放、2天)，并且视觉观察各 样品的变色。对于实施例1至6和比较例1，使用分光色度计(SE-200，NIPP0NDENSH0KUINDUSTRIES CO.，LTD制造)测量试验开始时和试验结束时的色差Δ E，并对变色进行定量 评估。结果如表1所示。根据以下标准进行视觉变色评估。(评估标准)稳定A (无变色或轻微变色)有些不稳定B (有些变色)不稳定C (显著变色)[表1]
权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于，含有凝血酸和抗坏血酸，并进一步含有除抗坏血酸或 生育酚以外的有机酸或抗氧化剂作为稳定剂，该组合物中含有的组分是均勻混合的。
2.一种使用除抗坏血酸或生育酚以外的有机酸或抗氧化剂作为稳定剂来防止组合物 因存在凝血酸和抗坏血酸而变色的方法。
3.—种通过向组合物中添加除抗坏血酸或生育酚以外的抗氧化剂或有机酸作为稳定 剂来防止同一组合物中因含有凝血酸和抗坏血酸而变色的方法。
4.一种生产口服用固体药物制剂的方法，其特征在于包括如下步骤将凝血酸和抗坏 血酸混合；进一步添加并混合除抗坏血酸或生育酚以外的有机酸或抗氧化剂作为稳定剂； 然后将所得的混合物造粒或压缩成型。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中用作稳定剂的有机酸是选自柠檬酸、酒石 酸和苹果酸的至少一种有机酸。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中用作稳定剂的抗氧化剂是选自亚硫酸钠和 焦亚硫酸钠的至少一种抗氧化剂。
7.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中用作稳定剂的有机酸是选自柠檬酸、酒 石酸和苹果酸的至少一种有机酸。
8.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中用作稳定剂的抗氧化剂是选自亚硫酸钠 和焦亚硫酸钠的至少一种抗氧化剂。
全文摘要
本发明的目的是提供一种药物组合物，即使凝血酸和抗坏血酸均匀混合时，该药物组合物也是稳定的而不会发生变色或类似情况。该药物组合物含有凝血酸和抗坏血酸，并进一步含有除抗坏血酸或生育酚以外的有机酸或抗氧化剂作为稳定剂，其中该组合物中含有的组分都是均匀混合的。
文档编号A61K9/50GK102105143SQ200980129190
公开日2011年6月22日 申请日期2009年8月5日 优先权日2008年8月6日
发明者岛田仁义, 望月裕介, 村上敏男, 松下刚士, 真船英一, 辻井贤 申请人:第一三共健康事业株式会社