专利名称：包括被含磷部分保护的官能亲核物质的局部用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于处理以氨基酸为基础的基体(substrate)的局部用组合物。该局部用组合物包括已与被护亲核物质结合的化妆品或治疗活性剂，其中所述的被护亲核物质用作分子“钩”而对以氨基酸为基础的基体产生“持久的”有益作用。例如，以氨基酸为基础的基体能够包括诸如在人发、皮肤上的绒(velis)毛、指甲和足甲中发现的诸如角蛋白这样的蛋白质物质；诸如角、蹄和羽毛这样的不同动物体部位；和其它天然存在的含蛋白质的物质，例如，诸如蚕丝和羊毛这样的物质。特别有意义的是传送化妆品活性物质并使之与头发结合的组合物。
背景技术：
可以用诸如调理、定型或固定这样的提供一种或多种美容有益效果的试剂来处理以氨基酸为基础的纤维、特别是头发，这在本领域中是众所周知的。已经公知并商购使用的常规化妆品依赖于两个关键因素沉积和保留。化妆品活性物质首先必须以物理方式沉积在头发纤维上，在其上活性剂将赋予足够程度的有益效果。其次，除完成处理外，必需使化妆品活性物质保留在头发上。例如，当漂洗头发以除去不需要的过量组合物(例如一种调理剂)时，足量的化妆品活性物质(湿润剂、增湿剂等)保持与头发结合以便维持所需的美发有益效果。
化妆品活性物质与头发的结合一般属于例如物理吸着这样的物化分子间作用力的性质。例如，这类物理作用力包括氢键合、静电相互作用、范德华相互作用等。作为一个实例，已知一般属于季铵类的阳离子型化妆剂(cosmetic agent)通过其阳离子与角蛋白内例如谷氨酸、天冬氨酸、磺基丙氨酸等这样的阴离子氨基酸残基之间的相互作用而与头发结合。然而，使用物理吸着的一个主要问题在于化妆剂在头发上的保留时间不可避免地较短。这是由于化妆品与头发结合的物理作用力相对较弱且这些作用力易于被其它诸如洗涤这样的处理方式所破坏。此外，由于需要频繁处理头发，所以难以实现性能保持且这种保持一般在两次洗涤之间不会持续过长的时间期限。
本领域中已经公开的克服上述难题以便给头发提供确实耐久或“持久”的化妆有益效果，虽经多次洗涤，但是这些有益效果仍可保留的一种方案是使用分子“钩”而以例如化学吸着这样的化学方式使化妆品活性物质与头发角蛋白结合。化学吸着导致主要耐受来自随后的洗涤或物理磨擦的物理损耗的持久性接合。实现化学吸着的两种常规手段包括使用与化妆品活性物质结合的亲电子反应部分或亲核性反应部分。将亲电子反应部分设计成与存在于头发中的亲核性官能团发生反应并将亲核性反应部分设计成与头发中的亲电子官能团发生反应以便产生一种共价键。
下列文献公开了亲电子部分的应用1996年6月4日授权给Gough等的美国专利号5,523,080；1993年5月18日授权给Deppert等的美国专利号5,211,942；和1988年6月2日公开的英国专利申请GB2197887。这些亲电子化学包括使用氮杂内酯(azalactone)、(卤代烷基)三烷基铵盐和酰卤类。所有这些分子钩通过亲电子机制与头发发生反应，所述的亲电子机制需要与之发生反应的角蛋白结构中存在足够的亲核性官能团。就头发而言，上述过程产生的难题在于一般公知在消费者柔和使用以启动反应的条件下，头发天然不具有足够浓度的亲核性官能团。然而，一般也公知按照一种与冷态卷发(cold waving)类似的方式、通过以化学方式还原头发胱氨酸残基内存在的二硫键可以产生足量的亲核性胱氨酸残基。为能够与合适的亲电子化妆品活性剂发生化学反应而对头发进行预还原在下面的反应(a)和(b)中解释。Ker代表角蛋白；R-X代表烷基卤亲电子化妆品活性剂；R代表化妆剂且X-是诸如溴或氯这样的卤化物阴离子。
还原(a)(b)尽管已经证实亲电子化妆品活性物质可有效地提供耐久的美发有益效果，但是这种手段具有由必需预还原步骤而产生的缺陷。首先，已知还原步骤是一种对头发产生显著损害的极为有害的化学过程。其次，有效的还原剂通常是低分子量的硫醇类且具有强烈臭味。预还原过程生成在大部分情况中在头发上保留1周以上的令人不悦的臭气。第三，除令人不悦的臭气和所产生的头发损害外，所需的预还原还为该过程增加了附加步骤，而其结果是使用户感到不方便。
分别在1992年2月11日和1993年4月27日授权给Deppert等的美国专利号5,087,733和美国专利号5,206,013以及在1990年11月27日授权给Schnetzinger和Ciaudelli的美国专利4,973,475中描述了属于一般类型亲核性反应活性物质的季铵硫醇类的应用。一般将这些亲核性活性物质用于通过如化学反应式(c)中所表示的形成混合二硫共价键而与头发中存在的胱氨酸的氨基酸残基发生反应。
(c)Ker代表角蛋白且R-SH代表合适的亲核性活性物质，其中R是化妆剂且-SH代表亲核性部分。一般公知硫醇类是优选的亲核性反应部分，它们在安全而柔和的消费者使用条件下(例如一般为无毒性、低于120°F、pH2-11)具有足够的反应强度以便通过化学方式结合胱氨酸二硫键Ker-S-S-Ker。大部分其它可预测的亲核性分子柄(handles)具有高毒性(例如硒醇)或在柔和条件下(例如pKa～15的醇盐)是无反应性的。
将亲核性硫醇类用作反应部分以便与角蛋白形成共价键这一过程存在两个主要缺陷。首先，已知硫醇亲核性部分在空气存在下是不稳定的。空气诱使硫醇类氧化成相应的并且是非反应性的二硫化物，正如下面的反应式(d)中所示，其中R-S代表一种合适的亲核性化妆品活性剂，R是烷基化妆剂且-SH代表亲核性部分氧化(d)这类使亲核性部分氧化失活严重地限制了其使用方式。因此，亲核性硫醇类一般不足够稳定以用作这类大部分目前的产品形式即广泛用于洗发剂、漂洗型(rinse-off)调理剂等的可再密封的护发包装用品。其次，亲核性硫醇部分对头发角蛋白具有极低的亲和性且具有极低的溶解性，这两种特性妨碍了其产生耐久美发有益效果的特性，尤其是当它与疏水性、不溶性化妆品活性物质即烃类调理剂、不溶性聚合物等结合时更是如此。
尽管做了很多努力，但是本领域并未提供出可产生维持超过20次洗发的耐久美发有益效果而不需破坏冷态卷发即还原头发的分子“钩”，而这些分子“钩”可以以氧化性方式以多种目前使用的产品形式如漂洗型(rinse-of)调理剂、二合一洗发剂长期稳定储存在溶液中。
已经将含磷亲电子基团用于药物科学中以便增加使用硫醇类作为身体内的自由基清除剂的放射性药物的功效。在1989年3月28日授权给Oiry的美国专利号4,816,482中，将含磷的亲电子基团用于改善辐射防护剂的溶解性且同时保护辐射防护剂，将该文献引入本文作为参考。
本发明涉及含有至少一个掩蔽形式的二价硫原子的磷化合物类的应用，其中所述的掩蔽形式的二价硫原子可以被释放出来以便提供起能够结合蛋白质的分子柄(handle)作用的SH或S-基。在本文中将这些磷化合物称作“钩”。目前已经令人意外地发现这类“钩”R-(Nu-Pr)m可提供维持超过20次洗发而不必破坏冷态卷发的耐久美发有益效果，其中Pr代表磷部分。还发现本发明的分子“钩”令人意外地通过降低硫原子的氧化敏感性的磷硫羟酸酯键而提供了比常规硫醇类改善的氧化稳定性。此外，已经发现这些分子“钩”在耐久性美容有益效果方面明显优于常规的亲核性硫醇钩。尽管不受理论限制，但是认为后者观察到的作用是由于对由可极化的磷亲电子基团提供的角蛋白具有意想不到的高亲和性所导致的，其中所述的可极化的磷亲电子基团可提供改善的溶解性乃至可能与带电荷的角蛋白基体发生的静电相互作用。这样较高的亲和性也许通过使结合机会更高成为可能的化妆品活性剂对纤维提供增强的扩散和吸附能力。
本发明的分子“钩”能够实现耐久性美发有益效果，这些有益效果可耐受主要来自没有冷态卷发的非破坏性过程的清洗或洗发。结合由本发明分子“钩”提供的化妆品活性物质所达到的耐久性程度使得测定的美发有益效果在头发中保留多次洗发循环、例如8-20次或20次以上。尽管不受理论限制，但是认为这类高度耐久性是由于在化妆品活性物质与角蛋白基体之间形成共价键所导致的。形成共价键的可能的反应通过如下反应(e)所解释的在角蛋白中形成与存在的二硫键混合的二硫化物来进行，其中R代表化妆品活性物质、Ker代表角蛋白、S代表硫原子且P代表磷亲电子基团以理论为基础，需要通过某些活化形式将上述硫-磷硫酯键打断而产生反应性未掩蔽的硫醇，然后它能够通过亲核取代而与角蛋白二硫化物形成混合的二硫化物。这类活化过程可以通过水解或通过可由基体本身提供或来自独立的组合物的独立亲核物质来完成。这类水解或亲核攻击本身可以通过应用合适的能源、控制pH、使用特定的溶剂系统、使用分散助剂、使用路易斯酸催化剂等而得到强化。然而，已经令人意外地发现本发明的分子“钩”能够提供与角蛋白的持久结合而没有对这类先前的或同时的活化过程的需求。尽管不受理论限制，但是认为角蛋白本身可以激活硫-磷硫酯键而能够观察到持久的有益效果。所得的游离磷亲电子基团可以或可以不进行分解反应。通常通过洗涤从基体中除去活化硫-磷硫酯键的副产物。
发明内容
本发明涉及一种用于处理以氨基酸为基础的基体的局部用组合物，其中该局部用组合物包括具有通式R-(Nu-Pr)m的被护亲核性化合物，其中R是官能团、Nu是亲核物质且Pr是含磷的保护基，而m是1-6的整数。本发明进一步涉及包括这些被护亲核性化合物和活化机构的系统。可以将本发明的被护亲核性化合物用于护发组合物、织物保护(textile care)组合物、洗衣保护(laundry care)组合物、除臭剂组合物、护肤组合物、化妆品组合物、口腔护理(oral care)组合物和动物保健组合物。
发明详述本发明涉及可使官能团与以氨基酸为基础的基体结合的局部用组合物。
本文所用的“含胱氨酸的以氨基酸为基础的基体”是在蛋白质氨基酸序列中含有胱氨酸氨基酸的蛋白质物质。术语“氨基酸序列”指的是包括氨基酸的蛋白质的特殊构象。可以将本发明的组合物用于使官能团与正如在下列物质中发现的诸如角蛋白这样的物质结合人和动物毛发以及指甲；诸如角、蹄和羽毛(feathers)这样的动物体的不同部位；和诸如羊毛和丝这样的其它天然存在的蛋白质的物质。
本发明的局部用组合物可以包括下列成分、由下列成分组成或主要有下列成分组成本文所述的本发明的主要成分和限定成分以及任何附加或任选组分、成分或本文所述的限定成分。
除非另有说明，所有的百分比、份数和比例均按总组合物的重量计。除非另有规定，如果所有这类重量涉及所列的组分，那么它们以特定的组分含量为基准且由此不包括溶剂、载体、副产物、填充剂或其它可能包括在商购物质中的少量成分。
被护亲核性化合物本发明的组合物包括具有下列通式的被护亲核性化合物R-(Nu-Pr)m其中R是官能团、Nu是亲核物质、Pr是含磷的保护基，而m是约1-约6、优选约1-约3、更优选等于1或2且最优选等于1的整数。
一般来说，按组合物的重量计，本发明组合物的被护亲核性化合物在本发明组合物中的存在量为约0.000001％-约30％、优选约0.0001％-约25％、更优选0.01-约20％、甚至更优选约0.1-约10％且最优选约1％-约5％。合适的用量范围一般取决于所述的官能团。例如，用本发明分子“钩”改性的头发调理剂通常占组合物重量的约0.01％-10％，而诸如阳离子型调理用聚合物或聚异丁烯这样改性的头发定型剂通常占组合物重量的约0.01-10％，改性的全氟聚醚物质可以占组合物重量的约0.000001-0.01％存在，且改性的其它成膜聚合物可以占组合物的约0.01-2％存在。
如下具体讨论三种被护亲核性化合物中的每一种亲核物质被护亲核性化合物包含约1-约6、优选约1-约3、更优选等于1或2且最优选等于1的亲核物质Nu，每一种均与一种保护基配对。本发明的亲核物质可以包括硫、硒、氮或氧。硫是优选的亲核物质。
含磷的保护基被护亲核性化合物包括约1-约6个、优选约1-约3个、更优选等于1或2个且最优选等于1个的各自与一种亲核物质配对的含磷保护基Pr。本发明的含磷保护基是磷连接的三、四、五或六配位部分，包括磷酸、膦酸、次膦酸、亚磷酸、亚膦酸、三价磷酸、正膦酸、正膦二酸、正膦三酸、正膦四酸或正膦五酸的衍生物。磷连接的部分可以由下列通式代表 其中G1是O、S、Se、NA1、NOA1、NA1A2、CA1A2、PA1、PA1A2A3或PG2A1；G2是G1；A1、A2和A3各自彼此独立地代表-价基团，它们可以是化妆品活性基团R、或H或下列物质或基团中的任意一种直链、支链或单或多环脂族、单或多不饱和烷基、芳基、杂烷基、杂脂族或杂环烯基系统，包括1-30个碳原子和0-15个杂原子，尤其是O、N、S、P和Si；且它们可以结合一个或多个取代基，包括但不限于诸如聚或全氟取代这样的氟取代基。
X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地代表吸电子基团或给电子基团，它们具有的哈米特σ对位(para)值为-1.0至+1.5。吸电子基团或给电子基团包括上述定义为A1、A2和A3的碳连接的基团；硫连接的基团，包括SA1、SCN、SO2A1、SO3A1、SSA1、SOA1、SO2NA1A2、SNA1A2、S(NA1)A2、S(O)(NA1)A2；氧连接的基团，包括OA1、OCN、ONA1A2；氮连接的基团，包括NA1A2、NA1A2A3+、NC、NA1OA2、NA1SA2、NCO、NCS、NO2、N＝NA1、N＝NOA1、NA1CN、N＝C＝NA1、NA1NA2A3、NA1NA2NA3A4(其中将A4定义为类似于A1、A2和A3)、NA1N＝NA2；其它混杂基团，包括COHal、CON3、CONA12、CONA1COA2、C(＝NA1)NA1A2、CHO、CHS、CN、NC、Hal和通过环系连接X1、X2、X3、X4或X5中的一个或多个的衍生基团。Hal是F、Cl、Br或I。
H是氢，O是氧，N是氮，C是碳，S是硫，Cl是氯，Br是溴，I是碘，F是氟，R是如上所述的任意官能团。
本发明还涉及含多磷的酸类似物Y-(Z1)n-(Z2)n-(Z3)n-(Z4)n-(Z5)n-(Z6)n-(Z7)n-(Z8)n-Y或含环多磷的酸类似物 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8是
或诸如-N＝N-、-NA1-NA2-、-S-S-、-S-S-S-、-S-S-S-S-这样的非磷连接基团或相似的类似物；Y是具有下列通式的端基 X1、X2、X3、X4和X5如上述所定义，其中额外的要求是至少一个X必须是SR。
n可以彼此独立地在0-约10之间改变。
本发明还包括X1、X2、X3、X4或X5的盐，其中抗衡离子可以是Li、Na、K、Mg或Ca。
本发明的官能团R(下文具体描述)可以是单官能化的，使得被护亲核性化合物携带单一的亲核物质保护基的组合方式；或它可以是双或多官能化的，使得被护亲核性化合物携带两个或多个、优选3个以下的亲核物质保护基的组合方式。例如，可以将后者用于实现化妆剂与基体的更高程度的化学结合或在基体的相邻特征之间产生结合作用，例如产生交联作用。可以将后者用于改善角蛋白纤维的强度或抗张特性或与目前固定头发方法相比用于增强头发的固定程度。
在本发明的优选化合物中，磷连接的部分是一般通式(I)的磷酸衍生物，其中G1是O或S，且X1、X2是OA1或SA1。在具有一般通式(I)的优选的磷亲电子试剂中主要包括硫代磷酸、硫代磷酸二乙酯和硫代磷酸二甲酯 可以理解的是；在本发明范围内，当我们提及R-SH结构时，它用来代表质子化形式R-SH以及阴离子R-S-。
同样应理解当我们将酸性结构称作硫代磷酸(I)时，它用来代表这质子化酸的形式(I)以及相应盐的变化形式(II和III) 其中M是合适的抗衡离子，包括但不限于Li、Na、K、Mg或Ca。
官能团适合于本发明中的官能团R可以是对诸如角蛋白、羊毛和丝这样的蛋白质物质赋予一种或多种视觉、触觉或其它美容有益作用的任意化合物。本发明组合物中可以包括任意的化妆品用化合物作为官能团，条件是可以将该化合物进行改性以便含有至少一种与如下所述的合适的磷亲电子试剂结合的硫羟酸酯键。
合适的官能团包括但不限于抗菌化合物、UV-吸收化合物、皮肤调节剂、头发调理剂、头发修整剂、头发定型剂、染发剂、头皮处理剂、抗炎化合物、抗氧化剂、着色剂、香料、口腔护理活性剂、皮肤增湿剂、药物活性剂、去头屑剂、驱虫剂、增湿剂、湿润剂、珠光剂和/或遮光物质、织物保护(fabric care)活性剂、宠物修整活性剂(pet grooming actives)、织物抗皱剂、防缩活性剂、洗衣保护(laundry care)活性剂、硬表面活性剂、织物活性剂、织物染料、防水剂、阳离子型聚合物、阳离子型表面改性剂、疏水表面改性剂、阴离子型表面改性剂、吸收剂、抗真菌剂、杀虫剂、织物颜色保护剂、诸如指甲油和擦亮剂这样的指甲活性剂、睫毛活性剂和睫毛油、止汗剂和除臭活性剂、防痤疮活性剂、味道控制活性剂、荧光活性剂、漂白剂、酶、抗体、分散助剂、润滑剂、稳定剂、抗静电剂、抗皮脂溢剂、增白剂、荧光染料、柔软剂、交联剂及其混合物。
可用作官能团的合适的抗菌剂的实例包括但不限于苯酚、甲酚、羟基苯甲酸酯、Triclosat、Tricarban、氯己定、金属盐(例如柠檬酸锌、柠檬酸锌钠、巯氧吡啶锌和焦磷酸亚锡)、血根素提取物、甲硝唑、季铵化合物(二葡糖酸洗必太、hexetidione、奥替尼淀、阿来西定)、诸如2，2’-亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)这样的卤化双酚化合物和水杨酰苯胺。
可以用作官能团的合适的UV-吸收物质的实例包括但不限于苯甲酸酯类、羟苄酮类(oxybenzones)、肉桂酸和PARSOL MCX酯类的衍生物。
可以用作官能团的合适的皮肤调理剂或增湿剂的实例包括但不限于α-羟基酸类、多元醇、透明质酸、矿脂、植物油、脂肪酸酯类和矿物油的衍生物。这类皮肤调理剂或增湿剂与存在于皮肤上的绒(velis)毛结合而不与皮肤直接结合以便实现对皮肤的长期持续有益效果。
可以用作官能团的合适的消炎药的实例包括但不限于皮质甾类或水杨酸盐。
可以用作官能团的合适的抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸类和棓酸盐。
可以用作官能团的合适的头发调理剂的实例包括但不限于完整或改性蛋白质，诸如水解的角蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白、血红蛋白、丝、稻米、大豆、小麦蛋白、玉米、纤连蛋白、网胃(reticulum)、血清蛋白、麦胚、肽类和肽衍生物；氨基酸类；羟化脂肪类；氨基乙酸酯类；硅氧烷聚合物，诸如硅氧烷树胶和树脂类、挥发性或不挥发性硅氧烷油、氨基-(或其它)官能化硅氧烷类和其它含硅氧烷的聚合物；以烃类为基础的调理剂，包括C8-C30烷基、链烯基、改性的烷基或改性的链烯基、支链烷基和支链链烯基以及被不同的非离子、阳离子或阴离子型官能团所取代的长链烷基，所述的不同的非离子、阳离子或阴离子型官能团包括季铵类(quats)、胺类、酰胺类、酯类、羟基化物(hydroxyls)、羧化物等；多糖类或单糖类和诸如瓜耳胶的阳离子衍生物和纤维素醚衍生物这样的烷基阳离子调理聚合物；以及草药或其它植物提取物、精油等。
可以用作官能团的合适的头发定型剂的实例包括但不限于诸如聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物这样的成膜聚合物；美国专利号5,618,524和5,658,557中所述的包括硅氧烷大单体的定型共聚物、诸如GB-A-2161172(Beecham)、GB-A-2122214(Unilever)和GB-A-2050166(L’Oreal)中所述的阳离子聚合物；以及诸如聚异丁烯这样的烃类聚合物；全氟脂族和全氟芳香族化合物。
可以用作官能团的合适的着色剂的实例包括但不限于苯酚、萘酚类、偶氮衍生物；植物染料、金属染料、硝基苯染料、醌亚胺染料、碱性染料、季铵染料和氧化染料。
可以用作官能团的合适的香料的实例包括但不限于诸如水杨酸酯、百里酚和香草醛这样的酚类。
可以用作官能团的合适的阳离子聚合物的实例包括但不限于羟乙基纤维素季铵盐的衍生物、丙烯酸和丙烯酰胺的阳离子共聚物、阳离子瓜耳胶聚合物、甲氯化乙烯基咪唑鎓(vinylimidazolium methochloride)和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙烯亚胺类(polyethylenimines)和本领域技术人员所公知的其它阳离子聚合物和树脂。
可以用作官能团的合适的口腔护理活性剂的实例包括但不限于防龋剂，诸如氟化胺(amine flounde)、氟代磷酸二氢钠、酪蛋白；噬斑缓冲剂，诸如脲、乳酸钙、甘油磷酸钙；抗噬斑剂；用于缓解牙齿敏感性的活性剂，例如钾和锶盐、特别是羧酸的那些盐；成膜和封闭孔的物质；口腔药物活性剂(例如buprofen、氟苯布洛芬(flurbiprofen)、阿司匹林和吲哚美辛(indomethacin))；生物分子，诸如肽类、抗体和酶类；防牙垢剂；用于治疗口臭(bad breath)的试剂，诸如锌盐；和抗结石剂(例如焦磷酸碱金属盐、含次磷酸盐(hypophophite)的聚合物、有机磷酸盐和磷酸柠檬酸盐)。
可以用作官能团的合适的药物活性剂的实例包括但不限于药用试剂、代谢剂和在治疗人体方面有益的其它治疗剂。
可以用作官能团的去头屑剂的实例包括但不限于巯氧吡啶锌(zincPyridinethione)、羟甲锌吡酮(octopirox)、苯咪丁酮(climbazole)。
可以用作官能团的味道控制活性剂的实例包括环糊精类。除将气味截留在基体上外，也许还可以使用环糊精来将诸如可缓慢释放的香料这样的疏水性分子传送至基体上。
有益的化妆品活性剂的其它非限制性类型包括防渗漏剂、粘结剂(binders)、树脂、粘合剂(adhesivess)、蜡类、干燥油、清漆和胶乳涂饰剂(latexfinishes)，包括尿烷、聚硫化物、丙烯酸类、丁基聚合物、马来酸油、纤维素制品、淀粉等。
优选用于本发明的官能团取决于所需产品的形式。护发组合物优选使用头发调理剂、头发定型剂、着色剂、防晒剂、香料、去头屑剂或其混合物作为官能团。在织物保护(textile care)组合物中优选的官能团包括着色剂、味道控制活性剂、防渗漏剂、香料及其混合物。化妆品组合物优选包括着色剂、防渗漏剂、树脂、清漆(varnishes)、胶乳涂饰剂及其混合物。口腔护理组合物优选包括防龋剂、噬斑缓冲剂、抗噬斑剂、用于缓解牙齿敏感性的试剂、成膜和封闭孔的物质、口腔药物活性剂、生物分子、防牙垢剂、用于治疗口臭(bad breath)的活性剂、抗结石剂及其混合物作为官能团。药物组合物优选从下列物质组成的组中选择官能团药用试剂、代谢剂、治疗剂、抗炎化合物及其混合物。动物保健组合物优选包括抗菌剂、驱虫剂、修整活性剂及其混合物作为官能团。
在护发组合物中，优选的官能团选自头发调理剂、头发定型剂、着色剂、防晒剂、香料、去头屑剂及其混合物组成的组。在织物保护(textile care)组合物中，优选的官能团选自着色剂、味道控制活性剂、防渗漏剂、香料及其混合物组成的组。在化妆品组合物中，优选的官能团选自着色剂、防渗漏剂、树脂、清漆、胶乳涂饰剂及其混合物组成的组。在口腔护理组合物中，优选的官能团选自防龋剂、噬斑缓冲剂、抗噬斑剂、用于缓解牙齿敏感性的试剂、成膜和封闭孔的物质、口腔药物活性剂、生物分子、防牙垢剂、用于治疗口臭(bad breath)的活性剂、抗结石剂及其混合物组成的组。在动物保健组合物中，优选的官能团选自抗菌剂、驱虫剂、修整活性剂及其混合物组成的组。
任选的活化机构如上所述，可以在将含有被护亲核性化合物的局部用组合物施用于基体之前、过程中或之后通过许多机构来活化本发明的分子“钩”。本发明的不同实施方式是包括本文的局部用组合物以及活化机构的系统。
这类活化过程可以通过使用控制化合物周围环境的pH的机构进行水解而实现。这类pH调节机构可以包括酸性或碱性溶液。无论是所需的酸性还是碱性机构均取决于所用的保护基。水解也可以通过简单将以纯化形式或从非水溶液中传送的化合物与水混合来进行。
此外，可以通过与合适的亲核物质接触来活化所述的分子“构”。这类亲核物质包括但不限于例如羟基这样的含氮官能团、例如羟基这样的含氧官能团和例如硫羟基这样的含硫官能团。例如，可以在将含有所述“钩”化合物的溶液与含有包括诸如硫基乙醇酸铵或亚硫酸氢钠这样的还原剂在内的亲核物质的独立溶液混合，该步骤在将所述化合物施用于基体上之前、过程中或之后来进行。
相反，就还原头发或冷态卷发即在施用所述“钩”化合物之前或同时已经被还原剂处理过的头发而言，可以通过存在于基体本身上的亲核基团来活化所述“钩”化合物。然后可以使所得活化硫醇“钩”作为亲核物质直接与角蛋白二硫化物反应或与存在于基体中的亲核官能团以氧化方式起反应，例如与冷态卷发或还原过程中形成的游离硫羟基反应。当然，可以通过添加氧化试剂即冷态卷发中和步骤中的过氧化物来加速或强化后者的反应。
还可以通过加热或合适的能源来强化活化过程。例如，可以将能源施用于组合物上足够的时间段以便在将所述组合物施用于基体上之前、过程中或之后活化保护基。能源可以包括各种类型的电磁辐射，包括紫外、可见光、近红外、红外、远红外或微波照射。
可能影响本发明“钩”化合物的活化和/或性能的其它不同的添加剂包括但不限于路易斯酸，诸如乙酸锌、氯化锡、氯化锌、硬脂酸锌、乙醇钛和甲苯磺酸铝；金属盐，诸如硫酸锌和硫酸镁；螯合剂，诸如EDTA四钠、EDTA二钠、能够与包括阴离子、阳离子、季铵离子(quats)、两性和两性离子等在内的离子配对的离子类型；分散助剂，诸如阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、两性表面活性剂和两性离子表面活性剂；角蛋白溶胀助剂，诸如氨、胺类、脲、磷酸、乙酸和本领域技术人员所公知的其它溶胀助剂；以及其中各溶剂分子本身是如上所定义的亲核物质的溶剂系统。
本发明的另一个实施方案包括一种套盒(kit)，它包括含有本发明局部用组合物和控制pH的机构或亲核物质机构的系统和一种包括第一个室和第二个室的包装；其中所述的局部用组合物被包装在一个室内并可从该室中释放出来而活化机构被包装在第二个室内并可从该室中释放出来。
其它任选组分本发明的局部用组合物一般还可以包括一种可接受的媒介物以便起用于本发明组合物中被护亲核性化合物的稀释剂(dilutant)、分散剂或载体的作用，从而在将该组合物施用于角蛋白基体即毛发、指甲、羊毛、皮肤等上时有助于所述被护亲核性化合物的分布。
非水载体可以包括液体或固体润滑剂(emollient)、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉剂。可以单独或作为一种或多种载体的混合物使用的这些类型中的每一种载体的实例如下润滑剂，诸如十八烷醇、单蓖麻酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、水貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八-2-醇、异鲸蜡醇、二十醇、山醇、棕榈酸鲸蜡酯、诸如聚二甲基硅氧烷这样的硅氧烷油、癸二酸二-正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、可可油、玉米油、棉子油、动物脂油(tallowlard)、橄榄油、棕榈仁油、菜油、红花油、月见草油(eveneing primrose oil)、大豆油、向日葵籽油、鳄梨油、橄榄油、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇类、矿脂(petroleum jelly)、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推进剂，诸如三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、一氯二氟甲烷、三氯三氟乙烷(etane)、丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮；溶剂，包括但不限于乙醇、丙醇、丁醇、低分子量聚(环氧乙烷)、甘油、丙二醇、2-丁氧基乙醇、戊醇、辛醇、癸醇、丙酮、乙酸、乙酸丁酯、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、乙二醇单乙醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乳酸戊酯、苄醇、1，2-二氯丙烷、1，4-丁二醇、丁醇、硫二甘醇(thiodyglycol)、1，2-己二醇、双丙酮醇、己二醇、β-苯乙醇、环己醇、糠醇、苯甲酸乙酯、烟酸、吡啶甲酸、3-戊氧基-1，2-丙二醇、四丙基脲、四乙基脲、1，1-二丙基-3，3-二乙基脲、环己酮、乙酰苯、乙酸丙酯、丙二酸二乙酯、吡啶-2-甲醇等；
粉剂，诸如白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶态二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基和/或三烷基芳基季铵绿土、化学改性的硅酸铝镁、有机改性的蒙脱石粘土、硅酸铝、热解法二氧化硅(fumed silica)、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、单硬脂酸乙二醇酯。
化妆品可接受的载体通常占组合物重量的10-99.9％、优选50-99％且在没有其它化妆品辅助剂存在的情况下可以构成组合物的余量。
可以将本发明的化妆品组合物制成任意合适的物理形式，例如作为低至中等粘度的液体、润肤液(lotion)、奶液、摩丝、喷洒剂、凝胶、泡沫体、气雾剂和霜。可以通过本领域技术人员众所周知的步骤来生产这些组合物。可以以不同方式将化妆品组合物作为本领域中其它公知的组合物使用，这些公知的组合物包括但不限于各种漂洗型(rinse-off)和留置型(leave-on)应用的产品诸如洗发剂、洁肤剂、润肤液(skin lotion)、头发调理剂、定型喷发剂(styling sprays)、发用摩丝、二合一洗发剂、织物软化剂、润肤液(lotions)、指甲上光剂、头发清洗液(hair serum)、染发剂、卷发剂(hair waving)等。本发明的化妆品组合物与基体的接触时间在10秒-约1小时之间改变、优选20秒-30分钟、更优选30秒-15分钟。
可以将本发明的化妆品组合物配制成具有500-100,000mPas或100,000mPas以上粘度的流体、润肤液、奶液(fluid cream)或霜(cream)。可以将该组合物包装在合适的容器中以便适合其粘度并适合消费者使用。例如，可以将润肤液或奶液(fluid cream)包装在瓶中或滚球状(roll-ball)涂敷器或推进剂驱动的气雾剂装置或安装有适合于手或手指操作的泵的容器中。当该组合物是霜时，可以将它简单储存在诸如管或加盖的缸这样的不可变形的瓶或可压缩的容器中。
本发明的化妆品或化妆品组合物可以包括如上所述的活化剂。在这类情况中，必须将本发明的组合物设计成可防止在使用前被护亲核性化合物过早活化。例如，可以将被护亲核性化合物和活化剂置于双室包装的各室内或可以将所述的“钩”化合物或活化剂置于可在使用前或使用过程中破裂的剪敏性(shear sensitive)(或其它诱导释放)的胶囊内。另一方面，可以将被护亲核性化合物和活化剂置于独立的包装内以便使消费者能够预先混合或随后应用。
相反，可以以纯化形式即粉剂、晶体、蜡、树胶或液体的形式提供本发明的化妆品活性物质。可以在消费者使用前或消费者使用同时将纯化的化妆品活性物质与上述任意合适的载体混合。例如，可以将纯化的化妆品活性物质置于通过防渗漏壁(barrier wall)与载体隔开的隔室内。在应用时，可以将防渗漏壁打碎、破坏乃至除去以使纯化的化妆品活性物质能够与载体接触并混合。
本发明的化妆品组合物包括至少一种上述含磷的有机硫官能化的化妆剂(cosmetic agents)以及通常在用于头发、皮肤或诸如其它纤维、织物等这样其它基体上的美容处理组合物中发现的任意附加成分。可以使用一种或多种含磷的有机硫官能化的化妆剂，例如，使用需要产生联合的美容有益效果的两种或多种化妆剂是有利的，它们各自来源于不同的化妆剂种类。
尽管优选以水或水/醇溶液为基础的组合物或可能的以有机物为基础的组合物(其中所述的一种或多种含磷有机硫官能化化妆剂被溶液所溶解)，但是如果需要或合适，该组合物可以包括设计成不溶于水的一种或多种官能化化妆剂的稳定的乳剂。在这两种情况中，可能需要使活性剂成功沉积的常规方式。
本发明的化妆品组合物可以包括任选的有益物质和化妆品辅助剂，条件是这种有益物质或辅助剂基本上不会降低或消除含磷有机硫官能化化妆剂的性能。其它的组分可以包括例如，着色剂、香料(fragrances)；阴离子型、阳离子型、非离子型、两性或两性离子型表面活性剂；缓冲剂、掩蔽性香料、分散剂、稳定剂、阳离子聚合物、香味物质(perfumes)、非离子聚合物、阴离子聚合物、复合凝聚物(complex coacervates)、复合凝聚物胶囊(complex coacervates capsules)、金属盐、路易斯酸、缓冲剂、颗粒增稠剂、聚合物增稠剂、蜡增稠剂、油、润滑剂、湿润剂、增湿剂、染料、着色剂、酶、抗体、防腐剂、粘度增加剂、胶凝剂、螯合剂、硅氧烷或其它乳化剂；以及本领域技术人员众所周知的常用辅助剂。
用于本发明组合物中的阴离子起泡表面活性剂的非限制性实例公开在由Manufacturing Confectioner Publishing Co.出版的McCutcheon的《去污剂和乳化剂》(Detergents and Emulsifiers)，North American版(1990)、McCutcheon的《官能物质》(Functional Materials)，North American版(1992)和1975年12月30日授权给Laughlin等的美国专利号3,929,678中，将所有这些文献引入本文作为参考。
各种阴离子表面活性剂在本文中可能有用。阴离子起泡表面活性剂的非限制性实例包括那些选自下列物质组成的组的表面活性剂烷基和烷基醚硫酸盐、硫酸化的单甘油酯类、磺化烯烃、烷基芳基磺酸盐、伯或仲链烷磺酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、酰基酒石酸盐、酰基羟乙磺酸盐、烷基甘油醚磺酸盐、磺化甲基酯类、磺化脂肪酸类、烷基磷酸盐、酰基谷氨酸盐、酰基肌氨酸盐、烷基磺基乙酸盐、酰化肽类、烷基醚羧酸盐、酰基乳酸盐、阴离子氟代表面活性剂及其混合物。可以将阴离子表面活性剂的混合物有效用于本发明。
合适的非离子表面活性剂包括聚氧化烯醇(polyoxyalkylene alcohol)表面活性剂，尤其是烷基聚乙二醇醚类、烷基聚丙二醇醚类、烷基聚乙二醇酯类和烷基聚丙二醇酯类及其混合物。
用于本文洗发剂组合物中的合适的两性表面活性剂包括那些已知用于洗发剂组合物或其它个人护理清洁组合物中且含有在洗发剂组合物pH下为阴离子性的基团的表面活性剂。洗发剂组合物中这类表面活性剂成分的浓度优选占该组合物重量的约0.5％-约20％、优选约1％-约10％、更优选约2％-约5％。适用于本文洗发剂组合物的两性表面活性剂的实例描述在美国专利号5,104,646(Bolich Jr等)、美国专利号5,106,609(Bolich Jr.等)中，将这些文献所描述的内容引入本文作为参考。可以用于本发明组合物中的两性洗涤表面活性剂的实例是那些广泛作为脂族仲和叔胺衍生物描述的物质，其中脂族取代基可以是直链或支链的且其中脂族取代基之一含有约8-约18个碳原子且一个取代基含有例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根这样的阴离子水溶性基团。属于该定义的化合物的实例有3-十二烷基-氨基丙酸钠、3-十二烷基氨基丙磺酸钠、月桂基肌氨酸钠、诸如按照美国专利2,658,072中的描述通过使十二烷基胺与羟乙磺酸钠反应制备的N-烷基氨基乙磺酸以及在“MIRANOL”TM商品名下销售和在美国专利2,528,378中描述的产品。
也可以将有时分类为两性离子表面活性剂的诸如甜菜碱这样的其它两性表面活性剂用于本发明。将这类两性离子表面活性剂看作是本发明中的两性表面活性剂，其中两性离子表面活性剂带有在组合物的pH下是阴离子性的连接基团。本文所用的甜菜碱的实例包括高级烷基甜菜碱，诸如椰油二甲基羧甲基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、椰油甜菜碱、月桂基酰氨基丙基甜菜碱、油基甜菜碱、月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基α-羧乙基甜菜碱、鲸蜡基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂基双-(2-羟丙基)羧甲基甜菜碱、油基二甲基γ-羧丙基甜菜碱和月桂基双-(2-羟丙基)α-羧乙基甜菜。磺基甜菜碱可以以下列物质为代表椰油二甲基磺丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺丙基甜菜碱、月桂基二甲基磺乙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)磺丙基甜菜碱等；酰氨基甜菜碱和酰氨基磺基甜菜碱也用于本发明，其中RCONH(CH2)3基团与甜菜碱的氮原子连接。最优选用于本文的是椰油酰氨基丙基甜菜碱。
如果需要或必要，本发明的组合物中还可以包括一种或多种其它有利的化妆剂，例如以改善赋予用该组合物处理的基体的总体美容有益效果或有益效果的结合。合适的其它有利的化妆剂包括下列物质(i)调理剂，即产生一种或多种诸如柔软、光滑、有光泽、不飞翘(non-flyaway)的、抗静电、易于干燥和/或湿态梳理这样视觉或触觉有益效果的物质，例如阳离子表面活性剂、阳离子聚合物、挥发性和/或非挥发性硅氧烷或其衍生物、带有至少一种长链烷基或链烯基的季铵盐、蛋白水解物、季化的蛋白水解物、全氟聚醚物质、脂肪醇类及其混合物；(ii)定型剂/固定剂/增稠剂，即，使稠度提高并施加于头发或其它纤维上或使它们保持给定的形状或样式的物质，例如各种聚合物、树胶和树脂，例如诸如全烷基(链烯基)烃类物质这样的粘合剂和/或树脂状烃类物质、聚硅氧烷/硅氧烷树胶或树脂、蜡类、脱乙酰壳多糖和衍生物、其盐和其复合物、以及它们的混合物；(iii)纤维拉直剂；(iv)着色剂和染色剂；(v)去头屑剂，例如巯氧吡啶锌、羟甲辛吡酮(商标)、苯咪丁酮；(vi)防晒物质，例如防晒剂、尤其是UV吸收剂；(vii)头发生长促进剂或调节剂，例如二酰基甘油、葡糖二酸内酰胺类(glucarolactams)、葡糖二酸内酯类(glucarolactones)、米诺地尔(Minoxidol)(商标)；(viii)增湿剂，例如2-羟基链烷酸、酸性皂及其复合物、及其它润滑剂、包藏剂(occlusives)、湿润剂；(ix)珠光剂和/或遮光物质；
(x)油，例如硅氧烷油、油酸、烃类、肉豆蔻酸异丙酯、油醇、油酸酯、角鲨烯、葵花油、菜籽油、其它植物衍生的油、矿物油；(xi)蛋白质、维生素、营养物、刺激剂、抗游离基剂(antiradicals)、收敛剂；(xii)草药或其它植物提取物、精油等；(xiii)抗菌剂，例如抗细菌剂或抗感染(anti-infestive)剂；(xiv)通常用于化妆品组合物中的其它辅助剂物质，例如缓冲剂和/或pH调节剂、香料、着色剂、防腐剂、蛋白质等；(xv)US5,554,364和EP0610892中公开的用于处理使用长效卷发剂后(post-perm)产生的气味的那些抗臭气剂；(xvi)包括诸如由BASF提供的Polymin系列中包括的那些聚乙烯亚胺(PEI)在内的高度直接的(substantive)聚合物和其它部分；(xvii)金属盐，包括诸如镁和钙这样的碱土金属盐；诸如锌、锰和铜这样的过渡金属盐和诸如Al这样的IIIA族金属盐。这些金属盐在处理头发中的用途公开在WO9609030和WO9703640中，其中认为它们能够与头发形成金属-硫键而用于头发定型剂和再定型剂(restyling)中。可以想到将这类金属盐用于与本发明的化妆品活性物质复合并发生相互作用。这类相互作用不应过度干扰所述化妆品活性物质的性能且能够对所述性能产生正面影响，即金属可以与化妆品活性物质内的硫原子复合并促进或诱使激活硫羟基形式的释放；(xviii)包括EDTA二钠和EDTA四钠在内的螯合剂。螯合剂可以通过结合并除去硬水中存在的诸如钙和镁这样的金属而促进扩散和吸附。这类硬水离子可以与本发明某些离子化的“钩”以静电方式复合并抑制其溶解性；(xix)诸如二甲苯硫酸铵这样的水溶助长剂。例如，如果将本发明的“钩”混入表面活性剂基质内，那么水溶助长剂可以通过在稀释过程中在“钩”化合物上释放以有助于改善与基体的结合而改善性能；(xx)分散助剂，其可以包括但不限于非离子表面活性剂、两性表面活性剂和离子型表面活性剂。如果将本发明的“钩”混入非水基质中，那么在使用过程中可以将分散助剂用于防止沉淀；(xxi)离子对组分。就本发明的某些离子型“钩”而言，可以使用的与“钩”离子配对的化合物包括但不限于阳离子、阴离子、季铵化合物、两性化合物和金属。可以将这类带电荷的物质用于控制扩散、吸附和结合本发明的“钩”化合物。
本发明组合物的pH在使含磷有机硫官能化的化妆剂的化学吸附最佳化方面通常是重要的。所得到的组合物的最适宜pH在它涉及活化时可以主要取决于含磷有机硫分子‘钩’的类型和结构。例如，为改善性能可以通过pH催化的水解来活化许多含磷有机硫分子‘钩’。在这些情况中，组合物的pH需要是这样的，使得分子‘钩’在使用前不会被活化。如上所述，在使用过程中可以控制含分子‘钩’的组合物的pH，即通过与单独的pH活化组合物混合，使得这种分子“钩”在使用过程中或使用前立即被活化。
应在1-12、优选3-10的pH范围内使用本发明的含磷有机硫分子‘钩’。在上述所有pH下活化含磷有机硫钩的情况下，组合物需要是非水性的且基本上不含水或水份至可明显抑制使用前水解诱发的活化的程度。因此，在淋浴、沐浴或来自湿润基体的应用中赋予组合物的水可能会提供使所产生的化学吸附最佳化所需的活化作用。
如上所述，已经令人意外地发现某些含磷有机硫分子‘钩’在上述相关范围内的pH下不会以水解方式被活化，而仍然对头发提供持久的有益作用。就这些化合物而言，只要组合物pH适合于化妆品活性基团R，所以组合物的pH是无关紧要的。
制备被护亲核性化合物的方法通过本领域技术人员所公知的许多方法中的任何一种可以制备本发明的化合物。用于制备硫代磷酸或硫代磷酸酯类的优选衍生物的方法是公知的。存在两种用于制备这些化合物的一般方法1.通过形成P-S键而使磷化合物与硫化合物反应；或2.通过形成S-C键使PS-与RX或双键反应。
实施例I-O，O-二乙基-S-十六基硫代磷酸酯的制备反应式 n-BuLi为正丁基锂，Et为乙基。
在-5℃至0℃下和氩气环境中，在30分钟的时间内通过在搅拌下向无水THF(6.0L)中加入正丁基锂(960ml，2.4mol，2.5M的己烷溶液)来制备正丁基锂的溶液。在-5℃下和1.5小时的时间内向该溶液中加入十六烷硫醇(600g，2.32mol)。将所得的白色膏状混悬液搅拌(-5℃)1小时、然后在不超过0℃的温度下和30分钟内加入氯磷酸二乙酯(445g，2.58mol)。在～-5℃下将所得的溶液搅拌1小时、将其暖至室温，然后再搅拌2小时。将所得的无色溶液在真空中浓缩，得到一种含有白色沉淀的油状物。将该溶液用己烷(3L)稀释并保存过夜。过滤出沉淀的固体并将滤液浓缩，得到一种纯净油。将粗油在硅胶垫(2.5kg)上纯化、用0-30％醚/己烷洗脱。将含有产物的合适级分合并并在真空中浓缩，得到适合于进一步转化的647克无色油状物。再进行反应而得到65克纯化的O，O-二乙基-S-十六基硫代磷酸酯。计算值％C60.88、％H 10.98、％S 8.12；实验值％C 61.15、％H 10.96、％S 7.92；1HNMR、31PNMR和IR与推定的结构一致。
实施例II-S-十六基硫代磷酸的制备反应式 Me指甲基。
在稀薄气流中和30分钟的时间内向O，O-二乙基-S-十六基硫代磷酸酯(645克，1.635mol)溶于CH2Cl2(3.0L)所得到的冷却至-2℃的搅拌溶液中加入溴三甲基硅烷(626g，4.09mol)。将所得的溶液在冷却条件下搅拌(～0℃)1小时、然后在室温下搅拌48小时。在真空中将反应混合物浓缩至得到一种油状物，将该油状物进一步用MeOH(1.5L)稀释并再次浓缩至一种固体。将该固体溶于温(～40℃)的甲醇(2.8L)中、浓缩至原体积的约一半并在冰浴中冷却2小时。收集沉淀的固体并用冷MeOH(2×100ml)洗涤。将湿滤饼溶于温(～40℃)的己烷(1.8L)中、通过过滤使之澄清、然后在-3-4℃下冷却2小时。将白色结晶固体过滤并用冷(～0℃)的己烷(3×120ml)洗涤。接着将所得的固体干燥过夜且然后在40℃下的真空中干燥至恒重，得到412克的产物。由总计1388克的1-十六烷硫醇制备总计850克的目标物S-十六基硫代磷酸、总产率为47％。通过再纯化第二次收集的物质而部分获得这一产率。计算值％C 56.77、％H 10.42、％S 9.47；实验值％C 57.52、％H 10.61、％S 9.67；m.p.84-85℃。1H NMR、31PNMR和IR与推定的结构一致。
实施例III-S-[2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-乙基]硫代磷酸的制备反应式 N-(2-溴乙基)-2，4-二硝基苯胺(1)在2小时的时间内将三乙胺(340ml.2.44mol)加入到充分搅拌的氢溴酸2-溴乙胺(265g，1.26mol)和2，4-二硝基氟苯(222g，1.19mol)和四氢呋喃(1.2L)的混合物中，同时将该体系在冷水中冷却。在添加过程完成后，此时在环境温度下将黄色混合物搅拌4小时。TLC(硅胶，EtOAc-己烷7∶18)没有显示存在任何2，4-二硝基氟苯。将该混合物过滤并将残余物用THF(3×800ml)洗涤；最后的洗液是无色的。在真空中将THF蒸发至得到暗色糖浆状物，将其溶于CH2Cl2(500ml)中。将该溶液上样到CH2Cl2中的硅胶柱(1.5kg)上。将该柱用CH2Cl2(8L)洗脱。将产物级分(～3L)在真空中浓缩至～800ml。将该混合物加热以便溶解产物、然后用己烷(～300ml)稀释。在结晶完成后，收集亮黄色固体并用CH2Cl2-己烷(600ml，1∶3)洗涤至得到249克(72％)的亮黄色固体产物。(当用EtOAc-己烷7∶18展开时硅胶上有单一的亮黄色斑点)。
二乙基硫羰基磷酸钾(2)向85％的氢氧化钾(165g，2.50mol)溶于无水乙醇(1.5L)所得到的溶液中逐滴加入氯硫羰基磷酸二乙酯(240g，1.27mol)。将该反应混合物温至乙醇开始回流为止。在搅拌2小时后，将悬浮液过滤并将滤液浓缩至原始体积的四分之一。添加干Et2O(约2L)使产物沉淀。吸滤该悬浮液并使固体从热的无水乙醇(400ml)中重结晶且在100℃下真空干燥而得到66.4g(25％)的产物(2)；mp 198-200℃(未校准)；文献中的mp为197℃。
O，O-二乙基-S-[2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-乙基]硫代磷酸酯(4)将上述溴化合物(1)(51.3g，0.176mol)、二乙基硫羰基磷酸钾(2)(37.4g，0.179mol)和丙酮(500ml)的混合物搅拌并加热回流4.5小时。将该混合物在冰浴中冷却并过滤；将沉淀的KBr用丙酮(1.2L)洗涤。将合并的滤液蒸发至得到一种红色糖浆状物，然后使其结晶。将固体溶于CH2Cl2(～200ml)并将该溶液上样到CH2Cl2中的硅胶柱(1.5kg)上。将该柱用CH2Cl2(12L)洗脱且然后用CH2Cl2-EtOAc(9∶1，6L)洗脱。将黄色产物级分过滤并在真空中蒸发(35-40℃)至得到一种亮黄色固体；62.0g(92.4％)。
S-[2-[2，4-二硝基苯基氨基]乙基]硫代磷酸在氩气环境中向上述二乙酯(61.4g，0.161mol)溶于CH2Cl2(250ml)中所得到的搅拌的冷(冰浴)溶液中逐滴加入溴三甲基硅烷(55ml，0.42mol)。除去冷却浴并在室温下将该溶液搅拌48小时。将该溶液在真空中蒸发，然后与几部分干甲醇(100ml和2×250ml)一起再蒸发。将黄色固体与CH2Cl2(200ml)一起搅拌且然后过滤至得到21.8g的亮黄色产物(在40-45℃下真空干燥)。将滤液真空浓缩至一种固体。将该固体与CH2Cl2(250ml)一起搅拌，并收集得到另外22克产物(在40-45℃下真空干燥)。将两种固体合并分析；mp124-126℃。计算值％C 29.73、％H 3.12、％N 13.00、％S 9.92；实验值％C 29.87、％H 3.18、％N 12.82、％S 9.80。1H NMR、31PNMR和IR与推定的结构一致。1H NMR显示了约0.3％的单乙酯母体(precurser)。没有观察到其它杂质。
本发明被护亲核性化合物的其它实施例是 实施例IV改性的F&DC黄#6 实施例V改性的F&DC红#4 实施例VI改性的靛蓝胭脂红 实施例VII改性的硅氧烷通过本领域中公知的合成方法来制备这些化合物，这些方法包括但不限于如上所述和描述在Sokolowska-Gaida，J.和Freeman，H.的《染料与颜料》(Dyes and Pigments)(1990)第14卷pp35-48以及由Dow Corning Corp.公开的欧洲专利申请EP 0437099 A1(发明人Halloran，D.J.等)中的那些方法。
本发明被护亲核性化合物的使用方法不同的被护亲核性化合物的使用方法取决于所用的产品形式。用途一般是用于所选择产品的用途。
可以以各种方式将本发明的被护亲核性化合物用于护发组合物中。例如，可以将本发明的化合物以含有下列物质的醇/溶剂/水溶液的形式直接施用于头发S-十六基硫代磷酸酯 3.00％异丙醇 25.00％1，2-己二醇25.00％水 47.00％在施用后，洗涤或冲洗头发以便除去过量的溶剂。所得的结合的十六烷基对头发提供了持续长久的调理效果。
使用本发明被护亲核性化合物的第二种调理剂组合物包括O，O-二乙基-S-十六基硫代磷酸酯 3.00％异丙醇 25.00％1，2-己二醇25.00％水 47.00％另一方面，使用本发明被护亲核性化合物的第二种调理组合物包括实施例VII的改性的硅氧烷 5.00％异丙醇 50.00％水 45.00％使用本发明被护亲核性化合物的有代表性的染料组合物包括S-[2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-乙基]硫代磷酸 5.00％异丙醇 50.00％水 45.00％使用本发明被护亲核性化合物的第二种染料组合物包括S-[2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-乙基]硫代磷酸 1.00％脲 10.00％
椰油酰氨基丙基甜菜碱 0.80％水 82.20％还可以将被护亲核性化合物与本领域中目前众所周知的技术结合使用来处理诸如头发、牙齿、指甲、织物和动物毛皮这样的基体。这类组合物的非限制性实例描述在下列参考文献中，将这些文献中每一篇的全部内容引入本文作为参考洗发剂-1994年4月12日授权的美国专利号RE 34,584(Grote等)；1982年8月17日授权的美国专利号4,345,080(Bolich)；1983年4月12日授权的美国专利号4,379,753(Bolich)；和1987年11月10日授权的美国专利号4,705,681(Maes等)。
头发调理剂-1983年6月7日授权的美国专利号4,387,090(Bolich)；1997年10月7日授权的美国专利号5,674,478(Dodd等)；和1998年5月12日授权的美国专利号5,750,122(Evans等)。
头发定型组合物-1992年11月24日授权的美国专利号5,166,276(Hayama等)；1996年10月15日授权的美国专利号5,565,193(Midha等)；和1997年8月19日授权的美国专利号5,658,557(Bolich等)。
染发剂组合物-1980年4月15日授权的美国专利号4,197,865(Jacquet等)；1978年11月14日授权的美国专利号4,125,367(Bugaut等)；1992年5月19日授权的美国专利号5,114,429(Junino等)；和1994年1月18日授权的美 unino等)。
＿＿＿＿＿物-1997年10月16日提交的普通转让的美国专利申请顺序号08/951，285(Alwatarri等)(代理人案号6345C)；1996年11月27日提交的08/757,538(Bartholomey等)(代理人案号6397)；和1998年7月23日提交的09/121,138(Alwatarri等)(代理人案号5654C)；和1996年10月31日公开的PCT申请号US96/04154、1998年5月7日公开的US97/19786；以及1998年6月4日公开的US97/21890。
指甲上光剂和指甲上光剂辅助涂层(subcoat)组合物-1979年12月18日授权的美国专利号4,179,304(Rossomando)；1996年7月23日授权的美国专利号5,538,717(LaPoterie)；和1997年6月17日授权的美国专利号5,639,447(Patel)；1996年10月22日授权的美国专利号5,567,428(Hughes)。
牙膏组合物-1981年3月3日授权的美国专利号4,254,101(Denny)；和1982年2月9日授权的美国专利号4,314,990(Denny等)；和1996年5月30日公开的PCT申请号WO 96/15767(Unilever PLC)。
织物染料和处理用组合物其它典型的组合物可以在《化妆品与盥洗组合物》(Cosmetic and ToiletryFormulations)第2版，Flick，E.W.，Noyes Publications(N.J.)；《Harry氏美容学》(Harry’s Cosmeticology)第7版，R.G.Wilkinson，J.B.和Moore R.J.，Chemical Pub.Co.(NY)(1982)和《化妆品、科学与技术》(Cosmetics，Science andTechnology)第2版，Balsam，M.S.和Sagarin，E.S.，Wiley-Interscience(NY)(1972)(3卷)中找到。
本发明的其它实施方案包括一种系统，该系统包括含有被护亲核性化合物和活化机构的局部用组合物。例如下列染料组合物S-[2-[(2，4-二硝基苯基)氨基]-乙基]硫代磷酸 1.00％脲 10.00％椰油酰氨基丙基甜菜碱0.80％水 88.20％可以将该组合物与5％的巯基乙酸溶液同时施用。优选的实施方案是一种套盒，其中将染料溶液和巯基乙酸包装在双室包装的隔开的室内且将它们同时从所述包装中传送出来。
权利要求
1.一种用于处理以氨基酸为基础的基体的局部用组合物，它包括具有下列通式的被护亲核性化合物R-(Nu-Pr)m其中R是官能团、Nu是亲核物质、Pr是保护基且m是1-3的整数。
2.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述的亲核物质是硫。
3.根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述的官能团R选自下列物质组成的组抗菌化合物、UV-吸收化合物、皮肤调节剂、头发调理剂、头发修整剂、头发定型剂、染发剂、头屑处理剂、抗炎化合物、抗氧化剂、着色剂、香料、口腔护理活性剂、皮肤增湿剂、药物活性剂、去头屑剂、驱虫剂、增湿剂、湿润剂、珠光剂和/或遮光物质、织物保护活性剂、宠物修整活性剂、织物抗皱剂、防缩活性剂、洗衣保护活性剂、硬表面活性剂、织物活性剂、织物染料、防水剂、阳离子型聚合物、阳离子型表面改性剂、疏水表面改性剂、阴离子型表面改性剂、吸收剂、抗真菌剂、杀虫剂、织物颜色保护剂、诸如指甲油和擦亮剂之类的指甲活性剂、睫毛活性剂和睫毛油、止汗剂和除臭活性剂、防痤疮活性剂、味道控制活性剂、荧光活性剂、漂白剂、酶、抗体、分散助剂、润滑剂、稳定剂、抗静电剂、抗皮脂溢剂、增白剂、荧光染料、柔软剂、交联剂及其混合物。
4.根据权利要求3所述的局部用组合物，其中所述的保护基是磷连接的三、四、五或六配位部分。
5.根据权利要求4所述的局部用组合物，其中所述的磷连接的部分是一种酸的衍生物，所述的酸选自下列酸组成的组磷酸、膦酸、次膦酸、亚磷酸、三价膦酸、正膦酸、正膦二酸、正膦三酸、正膦四酸、正膦五酸及其混合物。
6.根据权利要求5所述的局部用组合物，其中所述的磷连接的部分选自下列基团组成的组的部分 及其混合物，其中G1是O、S、Se、NA1、NA1A2、CA1A2、PA1A2A3或PG2A1；G2是G1；A1、A2和A3是单价基团，它们彼此独立地选自R、H和包括下列基团的系统组成的组a)包括1-30个碳原子的直链、支链和单或多环脂族基；单或多不饱和烷基、芳基、杂烷基、杂脂族基或杂烯基；b)0-15个杂原子和c)任选一个或多个氟取代基；X1、X2、X3、X4和X5是吸电子基团或给电子基团，它们具有的哈米特σ对位(para)值约为-1.0-约+1.5。
7.根据权利要求6所述的局部用组合物，其中X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地选自下列基团组成的组A1、A2、A3、SA1、SCN、SO2A1、SO3A1、SSA1、SOA1、SO2NA1A2、SNA1A2、S(NA1)A2、S(O)(NA1)A2；OA1、OCN、ONA1A2、NA1A2、NA1A2A3+、NC、NA1OA2、NA1SA2、NCO、NCS、NO2、N＝NA1、N＝NOA1、NA1CN、N＝C＝NA1、NA1NA2A3、NA1NA2NA3A4、NA1N＝NA2；COHal、CON3、CONA12、CONA1COA2、C(＝NA1)NA1A2、CHO、CHS、CN、NC、Hal、通过环系连接X1、X2、X3、X4、X5中的一个或多个的基团、其盐、及其混合物；其中Hal是F、Cl、Br或I且A4是A1。
8.根据权利要求7所述的局部用组合物，其中所述的磷连接的部分如下 其中G1是O或S且X1和X2独立地选自SA1、SCN、SO2A1、SO3A1、SSA1、SOA1、SO2NA1A2、SNA1A2、S(NA1)A2、S(O)(NA1)A2；OA1、OCN、ONA1A2及其混合物组成的组。
9.根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述的磷连接的部分选自下列基团组成的组 及其混合物。
10.一种系统，它包括a)根据权利要求1所述的局部用组合物；和b)活化机构。
11.根据权利要求10所述的系统，其中所述的活化机构是一种pH改性剂。
12.根据权利要求10所述的系统，其中所述的活化机构是水。
13.根据权利要求10所述的系统，其中所述的活化机构是能源。
14.根据权利要求10所述的系统，其中所述的活化机构是一种独立的亲核物质。
15.根据权利要求10所述的系统，其中所述的活化机构是预还原的头发。
16.一种套盒，它包括a)根据权利要求11所述的系统；和b)包括第一个室和第二个室的包装；其中将所述的局部用组合物包装在一个室内且可以使其从该室中释放出来；而将pH改性剂包装在第二个室内且可以使其从该室内释放出来。
17.一种包括权利要求2所述的被护亲核性化合物的护发组合物。
18.根据权利要求17所述的护发组合物，其中所述的被护亲核性化合物占该组合物的约0.000001％-约30％。
19.根据权利要求18所述的护发组合物，其中所述被护亲核性化合物的磷连接的部分选自下列基团组成的组 及其混合物。
20.根据权利要求19所述的护发组合物，其中所述的官能团R选自头发调理剂、头发定型剂、着色剂、防晒剂、香料、去头屑剂及其混合物组成的组。
21.一种包括权利要求2所述的被护亲核性化合物的织物保护组合物。
22.根据权利要求21所述的织物保护组合物，其中所述的被护亲核性化合物占该组合物的约0.000001％-约30％。
23.根据权利要求22所述的织物保护组合物，其中所述被护亲核性化合物的磷连接的部分选自下列基团组成的组 及其混合物。
24.根据权利要求23所述的织物保护组合物，其中所述的官能团R选自着色剂、味道控制活性剂、防渗漏剂、香料及其混合物组成的组。
25.一种包括权利要求2所述的被护亲核性化合物的化妆品组合物。
26.根据权利要求25所述的化妆品组合物，其中所述的被护亲核性化合物占该组合物的约0.000001％-约30％。
27.根据权利要求26所述的化妆品组合物，其中所述被护亲核性化合物的磷连接的部分选自下列基团组成的组 及其混合物。
28.根据权利要求19所述的化妆品组合物，其中所述的官能团R选自着色剂、防渗漏剂、树脂、清漆、胶乳涂饰剂及其混合物组成的组。
29.一种包括权利要求2所述的被护亲核性化合物的口腔护理组合物。
30.根据权利要求29所述的口腔扩理组合物，其中所述的被护亲核性化合物占该组合物的约0.000001％-约30％。
31.根据权利要求30所述的口腔护理组合物，其中所述被护亲核性化合物的磷连接的部分选自下列基团组成的组 及其混合物。
32.根据权利要求31所述的口腔护理组合物，其中所述的官能团R选自着防龋剂、噬斑缓冲剂、抗噬斑剂、用于缓解敏感性牙齿的活性剂、成膜和封闭孔的物质、口服药物活性剂、生物分子、防牙垢剂(anti-tartaragents)、用于治疗口臭(bad breath)的活性剂、抗结石剂(anti-calculus agents)及其混合物组成的组。
33.一种包括权利要求2所述的被护亲核性化合物的动物保健组合物。
34.根据权利要求33所述的动物保健组合物，其中所述的被护亲核性化合物占该组合物的约0.000001％-约30％。
35.根据权利要求34所述的动物保健组合物，其中所述被护亲核性化合物的磷连接的部分选自下列基团组成的组 及其混合物。
36.根据权利要求35所述的动物保健组合物，其中所述的官能团R选自抗菌剂、驱虫剂、修整活性剂及其混合物组成的组。
37.一种用于使官能团与以氨基酸为基础的基体结合的方法，该方法包括将权利要求2所述的被护亲核性化合物施用在所述以氨基酸为基础的基体上。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述的以氨基酸为基础的基体选自羊毛、棉花、动物毛皮、动物皮肤、动物毛发、人发、人体指甲和人体牙齿组成的组。
39.一种用于使官能团与人发结合的方法，该方法包括将权利要求20所述的被护亲核性化合物施用在需要这类处理的人发上。
40.一种用于使官能团与织物结合的方法，该方法包括将权利要求24所述的被护亲核性化合物施用在需要这类处理的织物上。
41.一种用于使官能团与指甲或睫毛结合的方法，该方法包括将权利要求28所述的被护亲核性化合物施用在需要这类处理的指甲或睫毛上的步骤。
42.一种用于使官能团与牙齿结合的方法，该方法包括将权利要求32所述的被护亲核性化合物施用在需要这类处理的牙齿上。
43.一种用于使官能团与动物毛皮结合的方法，该方法包括将权利要求36所述的被护亲核性化合物施用在需要这类处理的动物毛皮上。
全文摘要
本发明涉及一种用于处理以氨基酸为基础的基体的局部用组合物,它包括具有通式R－(Nu－Pr)
文档编号A61K8/00GK1342065SQ00804636
公开日2002年3月27日 申请日期2000年1月7日 优先权日1999年1月8日
发明者小罗伯特·W·格伦 申请人:宝洁公司