专利名称：基于手性双环咪唑类亲核催化剂催化的c-酰基二氢唑酮及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种生物活性药物技术领域的化合物及其制备方法，具体是一种采用不对称Meglich重排反应的基于手性双环咪唑类亲核催化剂催化的具有α -季碳手性中心的C-酰基二氢唑酮及其制备方法。
背景技术：
在有机合成中，季碳手性中心的建立一直是一个具有挑战性的课题((a)Douglas， C. J. ；Overman, L. Ε. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004，101，5363-5367. (b) Christoffers, J. ；Baro, A. ；Adv. Synth. Catal. 2005，347，1473.)。利用手性亲核催化剂条件下的 Steglich重排是少数几个能获得上述产物的方法之一。经过对现有技术的检索发现，在该领域比较成功的例子并不多，分别是Fu的平面手性 4-二甲胺基吡啶(DMAP)催化剂(Ruble，J. C. ；Latham, H. Α. ；Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 1998，120，11532·)，Vedejs 的中心手性 DMAP 催化剂((a) Shaw，S. A. ； Aleman, P.； Vedejs, E. J. Am. Chem. Soc. 2003,125,13368. (b)Shaw, S. Α. ；Aleman, P. ；Christy, J.； Kampf，J. W. ；Va, P. ；Vedejs, Ε. J. Am. Chem. Soc. 2006，128,925.)，以及 Smith 的手性双环月米 崔化齐Ll (Joannesse, C. ；Johnston, C. P. ；Concellon, C. ；Simal, C. ；Philp, D. ；Smith, A. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2009，48，8914.)。但是该现有技术在实际使用过程中仍存在各种缺陷，主要表现在在催化剂合成方面需要用到昂贵的试剂以及需要经过多步转化，催化应用中对映选择性欠佳以及在需要使用苛刻的低温条件。所以，需要寻找更加有效的亲核催化剂以进一步解决上述问题。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种基于手性双环咪唑类亲核催化剂催化的C-酰基二氢唑酮及其制备方法，在手性双环咪唑类亲核催化剂条件下，使0-酰基二氢唑酮发生不对称Meglich重排反应，以很高的产率和对映选择性得到非常有用的具有 α -季碳手性中心的C-酰基异构体产物。本发明是通过以下技术方案实现的本发明涉及一种基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮，其结构式为
权利要求
1. 一种基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮，其特征在于，其结构式为
2.一种根据权利要求1所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法，其特征在于，通过在惰性气体保护下，将0-酰基二氢唑酮和手性双环咪唑催化剂I 在有机溶剂中混合后进行不对称反应，得到产物C-酰基二氢唑酮。
3.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法，其特征是，所述的不对称反应的反应式如下其中A1、R2、R3分别是氢、卤素、C1-Cltl烷基、C1-Cltl烷氧基、C1-Cltl烷硫基、C1-Cltl烷基氨基、二 (C「C10烷基)氨基、芳基或取代芳基，η = 0、1、2、3 J4SC1-C1。烷基、C1-C1。烷氧基、C1-Cltl烷硫基、C1-Cltl烷基氨基、二(C1-Cltl烷基)氨基、芳基、取代芳基。R5为氢、卤素和 Ci-C10 ^ ^ C1-C10 烷氧基、C
4.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法，其特征是，所述的手性双环咪唑催化剂I通过以下方法制得以咪唑为原料，和丙烯醛加成并环化，然后经过光学拆分和进一步修饰得到目标化合物。
5.根据权利要求2或4所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法，其特征是，所述的手性双环咪唑催化剂I通过以下方法制得1)首先将咪唑的1，4-二氧六环溶液中滴加冰醋酸，然后一次性倒入现蒸的丙烯醛，回流反应后减压蒸除挥发性溶剂，将获得的固体粗产物用柱层析分离得到淡黄色固体化合物为7-羟基-6，7- 二氢-5H-吡咯[1，2- α ]咪唑；2)接着将步骤1)中的7-羟基-6，7-二氢-5Η-吡咯[1，2-α]咪唑与(+)_酒石酸在甲醇中成盐进行光学拆分，多次重结晶后将得到的固体用NaOH碱化，并用二氯甲烷萃取后减压蒸除挥发性溶剂，得到白色粉末状固体为单一构型的(+)-7-羟基_6，7- 二氢-5H-吡口各[1，2_α]咪唑和(-)-7-羟基-6，7-二氢-5Η-吡口各[1，2_α]咪唑；3)最后将步骤2)中的单一构型的(+)-7-羟基-6，7-二氢-5!1-吡咯[1，2_α]咪唑先用NaH作用然后和和卤代烷反应后减压蒸除挥发性溶剂，将获得的粗产物用柱层析分离得到淡黄色液体为(+)-7-烷氧基-6，7-二氢-5Η-吡咯[1，2-α]咪唑。
6.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法，其特征是，所述的有机溶剂为非极性溶剂、极性溶剂或质子溶剂。
7.根据权利要求2或6所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法，其特征是，所述的有机溶剂为乙醚、环己烷、正己烷、四氯化碳、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或叔戊醇，优选甲苯、乙醚、二氯甲烷或四氢呋喃。
8.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法，其特征是，所述的0-酰基二氢唑酮的浓度是0. 05-10M。
9.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法，其特征是，所述的手性双环咪唑催化剂I的用量为l-30mol%。
10.根据权利要求2所述的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮的制备方法，其特征是，所述的不对称反应的反应温度为-20-80°C，反应时间1小时-15天。
全文摘要
一种生物活性药物技术领域的基于手性双环咪唑催化剂催化的C-酰基二氢唑酮及其制备方法，通过在惰性气体保护下，将O-酰基二氢唑酮和手性双环咪唑催化剂I在有机溶剂中混合后进行不对称反应，得到产物C-酰基二氢唑酮。本发明通过亲核催化剂替代现有技术中的昂贵试剂及苛刻的反应条件，以更高的经济性和对映选择性得到具有α-季碳手性中心的C-酰基异构体产物。
文档编号B01J31/02GK102329281SQ20101022536
公开日2012年1月25日 申请日期2010年7月13日 优先权日2010年7月13日
发明者张万斌, 张振锋, 谢芳 申请人:上海交通大学, 日本化学工业株式会社