专利名称：2－(4－羟基－苯基)－1－[4－(2－氨－1－基－乙氧基)－苄基]－1h－吲哚－5－酚的 ...的制作方法
技术领域：
本发明提供了2-(4-羟基-苯基)-1-[4-(2-氨-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚的吡喃葡糖苷轭合物，其可用作组织选择性雌激素试剂。本发明还提供了制备这些化合物以及含有它们的药物组合物的方法。
将激素取代治疗法用于预防妇女绝经后骨质损失已有很好的先例。通常的方法需要利用一些含有雌激素酮、刺激素三醇、乙炔雌激素二醇或由天然资源分离出的共轭雌激素(即“PREMARIN”、共轭马雌激素)的制剂进行雌激素取代。在一些患者中，这种疗法会显示出治疗不当，这是由于在子宫组织上具有无对立雌激素(没有与孕酮结合的雌激素)的增生作用。这种增生与子宫内膜异位和/或子宫内膜癌的危险性增加有关。无对立雌激素在乳腺组织中的作用并不十分明显，但也有些作用。对雌激素的需求是显而易见的，雌激素在使子宫和乳房增生降至最低的同时能够保持具有不损伤骨质的作用。在卵巢切除的大鼠模型以及人的临床试验中，某些非类固醇类抗雌激素已经显示出能够保持骨质。例如，他莫西芬(以NOVALDEX出售，柠檬酸他莫西芬)在乳腺癌的治疗中是一种有效的缓解剂；它对人的骨质具有雌激素激动剂类似的作用。尽管如此，它在子宫中仍是一种部分激动剂，这就是部分原因。与能够保持不损伤骨质的他莫西芬相比，EVISTA(雷洛西芬，一种苯并噻吩抗雌激素)已经显示出能够在卵巢切除大鼠中刺激子宫生长至较小的程度。组织选择性雌激素的有用的综述可参见文献“Tissue-Selective Actions of Estrogen Analogs”，BoneVol.17，No.4，十月.1995，181S-190S。
将吲哚用作雌激素拮抗剂的报道参见J.Med.Chem.1990，33，2635-2640；J.Med.Chem.1987，30，131-136。也可参见Ger.Offen.，DE 3821148A1 891228和WO 96/03375。
WO A 95 17383(Kar Bio AB)描述了带有长链的吲哚抗雌激素。另一相关的专利WO A 93 10741描述了带有结合在其它侧链中的一般描述符的5-羟基吲哚。WO 93/23374(Otsuka Pharmaceuticals，Japan)描述了不同于本发明的化合物，其中下文本发明式I中的OR2定义为烷硫基，而参考文献没有公开与本发明提供的具有相同结构的吲哚氮带有链的这类化合物。权利要求要求保护的侧链类似于这里的描述，化合物为酰胺；酰化吲哚在本发明中没有要求保护。选择性刺激素受体调制剂雷洛西芬(一种苯并噻吩)的葡糖醛酸共轭物已有报道(EP 683170 A1 951122)。
发明描述本发明提供了可用作组织选择性雌激素的式I化合物或其可药用盐， 其中R1和R2独立地为氢、含1-6个碳原子的烷基链、苄基、含2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基、 X为氢、含1-6个碳原子的烷基、CN、卤素、三氟甲基或含1-6个碳原子的烷硫基；n＝1-3；条件是R1和R2至少其中之一为 术语烷基包括直链和支链部分。实例包括含1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和叔丁基。卤素是指溴、氯、氟和碘。术语酰基包括烷酰基基团，特别是至其中烷基部分为上述烷基的那些基团，如乙酰基。
X的实例为含1至4个碳原子的烷基基团，如甲基。
n的实例为2和3。
R1和R2的实例独立地为氢、苄基和特戊酰，其它的R1和R2为下述之一， 本发明提供了L和D形式的吡喃葡糖苷，优选D形式。
可药用盐包括与无机或有机酸进行加成反应形成的盐。无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸可使用如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、邻苯二甲酸、琥珀酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸和苯磺酸。本发明的可药用盐也可包括通过利用亲电子有机卤化物、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等季铵化本发明胺化合物制得的季铵盐。含有羧酸的本发明化合物可通过利用适当的碱，如碱金属(如锂、钠、钾、铯)、镁、钙或钡的氢氧化物或碳酸盐，处理中性起始反应物，得到可药用碱性加成盐。或者，可以利用有机碱(如各种有机伯(包括氨)、仲或叔胺)处理酸，形成铵盐。
本发明也提供了制备式I化合物的方法。根据所提供的制备式I化合物的方法，该方法包括下述之一a)在适合于去除保护基团的条件下，反应式Ia化合物 其中X和n如上文定义，R1和R2之一为 其它为保护基团，得到对应的式I化合物，其中R1和R2之一为 以及其它R1和R2为氢；该化合物可在脱保护的同时或接着水解，得到对应的式I化合物，其中R1和R2之一为氢，其它为 或b)将式II化合物， 其中X和n如上文定义，与式III化合物反应， 得到对应的式I化合物，其中R1和R2均存在 或者c)水解式I化合物，其中R1和R2之一或二者表示 得到式I化合物，其中R1和R2之一或二者为 或者d)将式IVa或IVb化合物， 其中X和n如上文定义，R1和R2各自选自含1至6个碳原子的烷基、苄基、含2至7个碳原子的酰基或苯甲酰基，与式III化合物反应， 得到对应的式I化合物，其中R1或R2为 对于方法a)，保护基团可以是本领域公知的适当基团，所述保护基团可以在下述条件下被去除(i)在确实影响其余分子的条件下，如能过通过氢解作用去除的苄基基团，或(ii)在同时去除乙酰基的条件下，如其中保护基团本身为酰基(如特戊酰基)或等效水解的基团。
对于方法b)和方法d)，与式III三氯亚氨逐乙酸酯的反应可以方便地在极性质子惰性溶剂如CH2Cl2中利用BF3处理而进行。
对于方法c)，乙酰基可通过在适当的溶剂中利用LiOH去除。
本发明化合物可根据反应流程1所示的发生方法方便地的合成得到。正交被护吲哚通过改进的Bischler规程形成，其中-溴-4-特戊酰基被护羟基苯乙酮或苯乙酮1在存在三乙胺条件下于DMF中与4-苄氧基苯胺反应。通过TLC测定起始原料的消耗，检测反应。苯胺取代的物质确实需要分离，但是是在同一烧瓶中，利用另加的1.25-1.5当量4-苄氧基苯胺盐酸盐处理，加热至120-160℃，直至先前的中间体完全耗尽。接着在DMF中利用适当的碱(如氢化钠)处理被护吲哚2，然后与类型3的适当苄基氯反应。通过在吲哚环的5-位上氢化苄基，或者在吲哚环的2-苯基4′-位上水解特戊酰基，吲哚4被单脱保护。通过所需的葡糖醛酸轭合物的位置，测定离去的基团。除去苄基或特戊酰基酯后，将分别得到类型5或6的化合物。在存在BF3醚合物的条件下，于极性质子惰性溶剂(如二氯甲烷)中，化合物5或6与被护吡喃葡糖苷的三氯亚氨逐乙酸酯CAS#[150607-95-7]反应，得到吡喃葡糖异构化物(glucopyranisodated compounds)7和8。我们发现，利用3分子筛，将5或6在CH2Cl2中与上述三氯亚氨逐乙酸酯反应，可以很好的收率合成吡喃葡糖苷。该化合物专门以β-吡喃葡糖苷形式(平伏取代)形成。然后在THF/H2O/MeOH(或二噁烷/MeOH/H2O)中利用LiOH处理特戊酰基化化合物7，使得化合物完全脱保护，在进行后处理后得到单葡糖醛酸9。通过在环己二烯与Pd/C之间进行氢转移而氢化单苄基醚8，然后在THF/H2O/MeOH(或二噁烷/MeOH/H2O)中通过LiOH水解，得到单葡糖醛酸10。对于大规模氢化反应，优选使用下述条件10％Pd/C催化剂、H2及含有THF/EtOH的溶剂体系。反应流程1 反应流程1(续) 其中两种酚均被葡糖苷酸化的化合物可根据反应流程2制备。通过类似于反应流程1描述的制备吲哚2的改进Bischler反应方法，制备双苄基被护吲哚12。接着可利用侧链3烷基化吲哚(与反应流程1相同)。然后取代吲哚13可通过氢化苄基醚形成被护化合物14而脱保护。再通过利用被护吡喃葡糖苷CAS#[150607-95-7]的三氯亚氨逐乙酸酯(与反应流程1中使用的试剂相同)处理含有游离酚的化合物，使得被护化合物双葡糖醛酸化，得到15。最终脱保护双葡糖醛酸可以通过碱解前体15得到产物16而获得。侧链可通过反应流程3所示的一般方法制得。反应流程2 反应流程3 本发明有代表性化合物的雌激素剂抗剂活性通过标准药理学试验步骤表示，所述实验步骤使用了被雌激素受体转染的MCF-7细胞。当经口给药时，本发明化合物至少部分起着EP 802183公开的相应羟化化合物的前药的作用。由此可见，本发明化合物是组织选择性雌激素。这就意味着，在某些含有雌激素受体的组织中，本发明化合物可以用作雌激素激动剂；而在含有雌激素受体的其它组织中，所述化合物可以用作拮抗剂。用于表明MCF-7癌细胞中的雌激素拮抗剂活性的步骤简要如下，表1提供了所得结果。细胞制备将MCF-7细胞每周两次通过生长培养基[D-MEM/F-12培养基，包含10％(v/v)热灭活胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素和2mMglutaMax-1]。在37℃下，将细胞保持在排空的烧瓶中，所述烧瓶置于5％C)2/95％潮湿的空气恒温箱中。在进行处理的前一天，将细胞以25,000/孔置于含有生长培养基的96孔板上，并在37℃下孵育过夜。测试步骤的条件在实验培养基[不含酚红的D-MEM/F-12培养基，含有10％(v/v)热灭活木炭-气提胎牛血清、1％(v/v)青霉素-链霉素、2mM gluta-Max-1、1mM丙酮酸钠]中，于37℃下利用每孔50μL 1∶10腺病毒5-ERE-tk-荧光素酶稀释液感染2小时。利用150μL实验培养基洗涤一次细胞。最后，细胞在37℃下于8个相同的孔中处理24小时，利用每孔150μL载体(小于等于0.1％v/v DMSO)处理，或者利用稀释至大于等于1000倍实验培养基的化合物处理。
以激动剂或拮抗剂模式进行对活性化合物剂量响应实验，结果从10-14M对数增长至10-15M。从这些剂量响应曲线，可以分别得到EC50和IC50值。在各个处理组中的最后孔包含5μL 3×10-5ICI-182，780(最终浓度为10-6M)，作为ER拮抗剂对照组。
在处理后，利用25μL/孔1×细胞培养物细胞溶解试剂(Promega公司)，将细胞溶解在烧杯中15分钟。将细胞溶解产物(20μL)转移至96孔照度计板上，利用100μL/孔荧光素酶基质(Promega公司)，在Micro Lumat LB 96 P照度计(EG和G Bethold)中测定荧光素酶活性。在注射基质前，对每个孔进行1秒背景测定。在注射基质后，测定1秒延迟后的荧光素酶活性10秒钟。将数据从照度计中移植到Macintosh个人计算机中，利用JMP软件(SAS研究院)分析；该程序减去了每个孔板荧光素酶测定结果的背景读数，然后确定每个处理结果的平均和标准偏差。分析结果将荧光素酶数据转换成对数，利用Huber M-估计量降低远离中心的转换观察值。JMP软件被用来分析单边ANOVA(Dunnet试验)转换数据和重量数据。在拮抗剂模式中，将化合物处理结果比作载体对照组结果(0.1nM 17β-雌二醇)。对于起始单个剂量实验，如果化合物处理结果与适当的对照组差异很大(p＜0.05)，那么结果将表示为相对于17β-雌二醇对照组的百分数[即，((化合物—载体对照组)/(17β-雌二醇对照组-载体对照组))×100]。JMP软件也可用来从非线性剂量曲线确定EC50和/或IC50值。
在激动剂以及拮抗剂(与10pM 17β-雌二醇共同给药)模式的MCF-7测定中测试了单葡糖醛酸轭合物。所有始终被试化合物均显示出了在细胞体系中的抗雌激素活性，而在这些细胞中，没有任何化合物显示明显的激动剂活性。由于MCF-7细胞系衍生于人乳腺组织，所以这是一个必须的结果；这些结果表明化合物在这些细胞系中具有阻碍雌激素活性的增生作用。这也是一个正面的标志，原因在于这些化合物具有细胞渗透性和受体结合亲合力(MCF-7细胞表示雌激素受体)。化合物的数据是与下文表1中。
表1
如上所述，本发明化合物为组织选择性雌激素在某些组织中起着刺激素激动剂作用，而在其它组织中则起着拮抗剂作用。特别地，本发明化合物在为抗骨质疏松症提供保护、降低脂肪水平及提高HDL水平方面可用作雌激素受体激动剂；而在抑制子宫生长(服用雌激素化合物的潜在副作用)、为抗乳腺癌提供保护、提供避孕、抑制老年痴呆症和增强识别力方面，本发明化合物可用作雌激素受体拮抗剂。
因此，本发明化合物可用于治疗一些由雌激素匮乏引起的疾病，如由新的骨组织个体形成中的不均衡及老组织的再吸收导致的骨质损失或骨质疏松症，引起骨质净损失。很多个体会形成骨质损耗，特别是更年期后的妇女、经历过双边卵巢切除术的妇女、正在接受或已经接受过扩展性皮质类固醇治疗的群体以及患有Cushing综合症的群体。这些化合物也可以用于具有特殊骨质需求的个体，包括牙齿和口腔骨质、骨骼置换、骨折、骨结构缺陷，还可用于进行与骨相关的手术和/或修复术培植的个体。除了上面描述的情况之外，本发明化合物也可用于治疗骨关节炎、低血钙症、血钙过高症、Paget疾病、骨软化症、骨钙质缺乏症、多发性骨髓瘤及对骨组织具有有害作用的其它形式的癌症。可以利用本发明化合物治疗的由于雌激素匮乏引起的其它疾病包括前列腺增生症、阴道和皮肤萎缩症、粉刺、心血管疾病、更年期前妇女避孕以及更年期后妇女荷尔蒙替代治疗或其中雌激素补充是有益的其它雌激素匮乏疾病。
由于本发明化合物在某些组织中也可用作雌激素拮抗剂，因此它们可用于提供抗雌激素治疗，特别是可用于治疗男性范型光秃、功能失调性子宫出血症、子宫内膜疾病、良性乳腺疾病、子宫平滑肌瘤、内在性子宫内膜异位症，也可用于治疗肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结肠癌及CNS癌，用于治疗子宫内膜异位、多囊卵巢综合症、不育Alzheimer疾病、认知衰退症及其它CNS疾病，以及用于提供避孕。本发明化合物也可用于治疗没有月经是有利的疾病，如白血病、子宫内膜切除、慢性肾疾病和慢性肝疾病或凝结物疾病。
另外，化合物27、28、33和34是可用于制备反应流程5和6(下文)所示的化合物29、30、35、36、37和38的中间体。
这些化合物的有效给药剂量从约0.1mg/天至约1,000mg/天，优选从约10mg/天至约600mg/天，更优选从约50mg/天至约600mg/天，可以是一次服用或分两次或多次服用。这种剂量可以以直接对受体血流施用本发明活性化合物的任何方式给药，包括经口、经灌输、非肠道(包括静内、腹膜内及皮下注射)、直肠、阴道及经皮肤。为了公开的目的，经皮肤给药应当理解为通过身体表面和穿过身体内层(包括上皮细胞和粘膜组织)的所有给药方式。使用本发明化合物或其可药用盐的这类制剂形式可以包括洗液、膏剂、泡沫剂、补片、悬浮液、溶液及栓剂(直肠和阴道)。
含有本发明活性化合物的口服制剂可以包含任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊、口腔形式、锭剂、糖块和口服液体(如悬浮液和溶液)。胶囊可以是活性化合物与惰性填料和/或稀释剂的混合物，所述惰性填料和/或稀释剂包括可药用淀粉(如玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)、糖、合成甜味剂、粉状纤维素，如晶体或微晶纤维素，面粉、凝胶、树胶等。有用的片状制剂可通过常规的压制、湿膜和干磨方法制得，使用可药用稀释剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，它们包括但不局限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、褐藻酸、阿拉伯树胶、黄蓍胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、糖胶、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石、干性淀粉及粉状糖。为了改变活性化合物的吸收，这里使用的口服制剂可以使用标准的延迟或缓释制剂。栓剂可以有传统的材料制成，包括可可脂；为了改变栓剂的熔点，可以加入或不加入石蜡，另外可以加入或不加入甘油。也可使用水溶性栓剂基，如各种分子量的聚乙二醇。
应当可以理解，这些化合物的给药剂量、给药制度及给药方式将根据疾病类型、被治疗的个体以及职业医生的判断而改变。优选一种或多种本发明化合物开始以小剂量给药，然后增加剂量，直至获得所需的效果。
下述步骤描述了制备本发明有代表性的化合物实例的方法。
所有反应均在氮气气氛下进行。利用230-400目硅胶进行色谱分析试验。利用硅胶板进行薄层色谱分析试验。1H NMR光谱是在BrukerAM-400，GE QE 300，Bruker DPX-300或DPX-301仪器上得到的，化学位移以ppm表示。熔点是在Thomas-Hoover装置上测定的且未经校正。IR光谱在Perkin-Elmer衍射光栅Mattson 5020FT-IR或Perkin-Elmer 784分光光度计中记录的。质谱是在Kratos MS或Finnigan 8230质谱仪中记录的。LC/MS是在带有HP 1100 LC系统和Diode Array检测器的Micromass系统Model Platform LC中进行的。所使用的柱为2.0×50mm C18 3μm柱。使用的流动相如下A＝950(10mM NH4OAc)50(CH3CN)；B＝50(10mM NH4OAc)950(CH3CN)。使用的梯度如下t＝0，100％A，0％B；t＝15，0％A，100％B。HPLC是在带有4.6mm×15cm LUNA 3μm，C18柱和966 Diode Array检测器(在300nm或220nm处)的Waters 60F Pump HPLC系统中记录的。流速＝1.0mL/min。Temp＝30℃。使用的流动相如下A＝950H2O50CH3CN，20mM K2HPO4/H3PO4；B＝300 H2O700 CH3CN，20mM K2HPO4/H3PO4。使用的梯度如下t＝0，100％B，0％C；t＝55，0％B，100％C。元素分析是通过Perkin-Elmer 2400元素分析仪获得的。除非另外说明，报告了CHN的化合物为给定通式理论值的0.4％。
根据下述反应流程4制备下列化合物[实施例1-3]。反应流程4
根据下述反应流程5和6，制备下列5-吡喃葡糖苷轭合物和中间体[实施例4-21]。反应流程5 反应流程6
根据下述反应流程7制备双葡糖苷酸化合物46和47[实施例22-26]。反应流程7
侧链22的制备示于下文流程8。侧链21类似地制备。反应流程8
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐 其中R1和R2独立地为氢、含1-6个碳原子的烷基链、苄基、含2-7个碳原子的酰基、苯甲酰基、 X为氢、含1-6个碳原子的烷基、CN、卤素、三氟甲基或含1-6个碳原子的烷硫基；n＝1-3；条件是R1和R2至少其中之一为
2.根据权利要求1的化合物，其中X为含1至4个碳原子的烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中X为甲基。
4.根据权利要求1至3任一的化合物，其中n为2或3。
5.根据权利要求1至4任一的化合物，其中R2为氢。
6.根据权利要求1至5任一的化合物，其中R1为
7.根据权利要求1至6任一的化合物，其中该化合物具有D构型。
8.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-三乙酰基-{1-O-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-[4-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-苯基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
9.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-三乙酰基-{1-O-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-2-[4-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-苯基]-3-甲基-1H-吲哚-5-基}-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
10.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚5-O-葡糖苷酸三乙基铵盐。
11.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚5-O-葡糖苷酸或其可药用盐。
12.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
13.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-苄氧基-3-甲基-1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
14.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
15.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-(4-{5-羟基-3-甲基-1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-2-基}-苯基)-β-D-葡糖醛酸甲基酯或其可药用盐。
16.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚4-O-葡糖苷酸或其可药用盐。
17.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1H-吲哚-5-酚4-O-葡糖苷酸三乙基铵盐。
18.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为1-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚4-O-葡糖苷酸或其可药用盐。
19.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为2，3，4-O-三乙酰基-1-O-[4-[1-[4-[2-(六氢-1H-吖庚因-1-基)乙氧基]苄基]-3-甲基-5-[(2，3，4-O-三乙酰基-6-O-甲基-β-D-吡喃葡糖苷酸基糖基)氧基]-1H-吲哚-2-基]苯基]-β-D-吡喃葡糖苷酸甲基酯或其可药用盐。
20.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为4-[5-(β-D-吡喃葡糖苷酸基糖基氧基)-1-[4-[2-(六氢-1H-吖庚因-1-基)乙氧基]苄基]-3-甲基-1H-吲哚-2-基]苯基-β-D-吡喃葡糖苷酸。
21.制备式I化合物的方法，该方法包括a)在适合于去除保护基团的条件下，反应式Ia化合物 其中X和n如权利要求1定义，R1和R2之一为 其它为保护基团，得到对应的式I化合物，其中R1和R2之一为 以及其它R1和R2为氢；该化合物可在脱保护的同时或接着水解，得到对应的式I化合物，其中R1和R2之一为氢，其它为 或b)将式II化合物， 其中X和n如权利要求1定义，与式III化合物反应， 得到对应的式I化合物，其中R1和R2均存在 或者c)水解式I化合物，其中R1和R2之一或二者表示 得到式I化合物，其中R1和R2之一或二者为 或者d)将式IVa或IVb化合物， 其中X和n如权利要求1定义，R1和R2各自选自含1至6个碳原子的烷基、苄基、含2至7个碳原子的酰基或苯甲酰基，与式III化合物反应， 得到对应的式I化合物，其中R1或R2为
22.一种治疗或抑制哺乳动物心血管疾病、降低血液脂肪水平及提高HDL水平的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用权利要求1至20任一的式I化合物。
23.一种治疗或抑制哺乳动物乳腺癌的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用权利要求1至20任一的式I化合物。
24.一种治疗或抑制哺乳动物骨损失或骨质疏松症的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用权利要求1至20任一的式I化合物。
25.一种提供哺乳动物荷尔蒙替代治疗的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用权利要求1至20任一的式I化合物。
26.一种增加哺乳动物认知或治疗或抑制老年痴呆或Alzheimer疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用权利要求1至20任一的式I化合物。
27.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至20任一的式I化合物和药物载体。
全文摘要
本发明提供了具有结构(I)的式(I)组织选择性雌激素或其可药用盐,其中:R
文档编号A61P3/00GK1382151SQ00814754
公开日2002年11月27日 申请日期2000年9月11日 优先权日1999年9月13日
发明者C·P·米勒, M·D·科利尼, B·D·特兰, A·W-Y·陈, A·Z·卢贝茨霍夫 申请人:惠氏公司