专利名称：制备1－丙基－2,4,5－三甲氧基苯的改进方法
技术领域：
本发明涉及由有毒的白菖β-细辛脑化合物或含有β-细辛脑的粗白菖油制备式I所示的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的改进方法。 本发明还涉及由有毒的白菖β-细辛脑化合物或含有β-细辛脑的粗白菖油制备1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法以及用作一类新的芳香分子。本发明还涉及由1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯制备基于水杨酰胺的抑制精神病的药物的方法，以及其其他用途。
在许多植物如Orthodon calveriei Level和Acorus gramineus中发现了β-细辛脑(顺-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)(Nguyen，X.D，Ladinh，M；Vuviet，N.；Luudam，C.和Leclercq，P.A.，J.of Essential Oil Research 7(1)111-112(1995)以及Perretts，S.和Whitfield，P.J.，Phytotherapy Research 9(6)405-409(1995))。在所有植物中，最高百分比的β-细辛脑存在于白菖的四倍体和六倍体变种中(Rost，L.C.M.，Planta Medica 36350(1979)；Srivastava，M.，Saxera，A.和Baby，P.，Orient.J.Chem.，13(1)97-98(1997)；Tang，W.和Eisenbrand，G.，Chinese Drugs of PlantOrigin，Springer-verlag New York，45-46(1992)以及Kaul，M.K.，Medicinal Plantsof Kashmir & Ladakh，Indus Publishing Company，92-93(1997))。
白菖是天南星科的一员，通常称为“菖蒲”，其是一种多年生的植物(Grieve，M.，A Modern Herbal，Tiger Books International，London，726-729(1998))，生长在沿着全世界沼泽、小溪、河流和湖泊的荒野中。由于其具有多种药物活性以及可在香料和香水工业和酒精饮料中作为精油及其抗菌、抗真菌和杀虫的特性而具有大需求量，该植物也在印度、巴基斯坦、孟加拉国、中国、日本、波兰、匈牙利、南斯拉夫、保加利亚、USSR、荷兰、USA和其他几个国家中广泛栽培(Treben，M.，Health Through God′sPharmacy，Wilhelm Ennthaler，Steyer，Austria，12-14(1986)；Akhtar，H.；Virmani，O.P.；Popli，S.P.；Misra，L.N.；Gupta，M.M.；Srivastava，G.N.；Abraham，Z.和Singh，A.K.，Dictionary of Indian Medicinal Plants，CIMAP，RSM Nagar，Lucknow，10-11(1992)；Motley，T.J.，Economic Botany，48397-412(1994)以及Lawrence，B.M.和Reynolds，R.J.，Perfumer & Flavorist 22(2)59-67(1997))。但是，有关白菖的光化学报道揭示了白菖油的定性和定量组成、特别是细辛脑的百分比受到地点、生长阶段以及白菖种类较大影响。现已注意到亚洲和美国的白菖油中细辛脑百分比存在许多不相符之处和变异性。还发现二倍体植物油(北美)中根本不含有致癌化合物β-细辛脑。三倍体族(东欧)中含有3-8％的有限量β-细辛脑，因此根据临床作用和安全性可以使用(Stahl，E.和Keller，K.，Planta Medica 43128-140(1981))。然而，来源于广泛分布在亚洲国家如印度、日本、巴基斯坦和中国的四倍体或六倍体族的白菖油中含有非常高百分比即70-90％的β-细辛脑(Waltraud，G.和Schimmer，O.，Mutation Research 121191-194(1983)；Mazza，G.，J.ofChromatography 328179-206(1985)；Nigam，M.C.；Ateeque，A.；Misra，L.N.和Ahmad，A.，Indian Perfumer 34282-285(1990)以及Bonaccorsi，I.；Cortroneo，A.；Chowdhury，J.U.和Yusuf，M.，Essenze Derv.Agrum，67(4)392-402(1997))。经实验证明，高百分比的β-细辛脑在动物中有致癌性并且发现口服后在十二指肠区域诱发肿瘤(Taylor，J.M.；Jones，W.I.；Hogan，E.C.；Gross，M.A.；David，D.A.和Cook，E.L.，Toxicol.Appl.Pharmacol.10405(1967)；Keller，K.；Odenthal，K.P.和Leng，P.E.，Planta Medica 16-9(1985)以及Riaz，M.；Shadab，Q,；Chaudhary，F.M.，Hamdard Medicus 38(2)50-62(1995)。另外，β-细辛脑在生物体外代谢激活之后在人体的淋巴细胞中还显示出破坏染色体的作用(Abel，G.Planta Medica 53(3)251-253(1987))。其结果是，这种已经使用多年的熟知的药用植物如今禁止在香料、香水和人的食物中使用(Harborne，J.B.和Baxter，H.，Phytochemical DictionaryAHandbook of Bioactive Compounds from Plants，Taylor & Francis Ltd.，Washington DC，474(1993)以及McGuffin M.，American Herbal ProductsAssociation′s Botanical Safety Handbook，CRC Press，Inc.，Boca Raton Florida，USA，231(1997))。
现已报道白菖的油和提取物具有多种药理学活性。在其中发现的一些活性成分是糖苷、谷甾醇(Patra，A.和Mitra，A.K.，Indian J.Chem.Sec B，17B412(1979))、氨基酸、acoramone(Patra，A.和Mitra，A.K.，J.of Natural Products44(6)668-669(1981))、黄酮、脂肪酸、称为calamonone的倍半萜(Wu，Li.；Xiang，T.；Liu，T.；Li，M.；Gao，Z.和Meng，X，Bopuxue Zazhi 15(3)249-251(1998))以及三萜类化合物皂草苷(Rai，R.；Siddiqui，I.R.和Singh，J.，IndianJ.Chem，Sec B，37B(5)473-476(1998))。白菖植物的现代应用包括其用于面部皮肤的清洗(Horste，B.；Sarma，I.；Gercikovs，I.和Gordejeva，V.，1992年5月28日授权的L.V.专利第92-920022号)；发芽抑制剂(Nawamaki，K.和Kuroyanagi，M.，Phytochemistry 43(6)1175-1182，(1996))；用于酒精苦味剂的配制(Sargunas，G.；Daniuniene，G.；Talacka，C.；以及Aleksiunas S.，1996年1月25日授权的L.T.专利第36793号)以及视觉紊乱的预防和改善(Mihara，T.，1998年12月8日授权的日本专利第10324636 A2号)。
自古以来在印度药草体系中，印地语中称为“vatch”的白菖也已经被认为具有许多药用特性(Vohora，S.B.；Shah，S.A.和Dandiya，P.C.，J.ofEthnopharmacology 28(1)53-62(1990)；Rastogi，R.P.和Mehrotra，B.N.，Compendium of Indian Medicinal Plants，1∶1，(1990)，C.S.I.R.，New Delhi以及Asolkar，L.V.；Kakkar，K.K.和Chakre，O.J.，Glossary of Indian MedicinalPlants with Active Principles，Publications & Information Directorate(C.S.I.R.)，New Delhi，Part-I，18-20(1992))。在中国用其治疗许多疾病已知有2000多年的历史(Alert，Y.L.，Encyclopaedia of Common Natural Ingredient Used inFood，Drugs and Cosmetics，ed.John Wiley & Sons Inc.New York，111-112(1996))。然而由于β-细辛脑的致癌作用使得白菖的上述所有用途和药用潜力受到阻碍(Opdyke，D.L.J.，Food Cosmet Toxicol.，15623，(1997))。α-细辛脑也被报导可以使得大鼠致命(Lopez，M.L.；Hemandez，A.；Chamorro.G.和Mendoza，F.T.，Planta Medica 59(20)115-120(1993)以及Chamorro，G.；Salazar，M.；Salazar，S.和Mendoza，T.，Revista-de-Investigation-Clinica 45(6)597-604(1993))。结果，含有70-90％β-细辛脑的四倍体和六倍体植物产地的一些国家如印度、巴基斯坦、孟加拉国、日本和中国由于禁止使用白菖油而受到的影响最大。
通过IR-谱(Stahl.E.和Keller，K.，Pharmazie 36(1)53-57(1981))、HPTLC(Narayana，D.B.A.；Raghuvanshi，P.；Agarwal，S.和Srinivas，K. S.，IndianDrugs 32(6)254-257(1995))、测光密度术(Tamas，M.；Oprean，R.和Roman，L.，Farmacia(Bucharest)44(5-6)13-21(1996))、气相色谱(Baxter.R.M.；Dandiya，P.C.；Kandel，S.I.；Okanya，A.和Walker，G.C.，Nature 185466-467(1960)以及Spilkova，J.T.；Tomasch，J.；Vavra R.和Dusek，J.，Ceska Slov.Farm.，45(3)146-148(1996))、和GC-MS(Oprean，R.；Tamas，M.和Roman，L.，J.Pharm.Biomed.Anal.，18(1，2)227-234(1998))能够很容易地测定β-细辛脑的含量。
现已研制出通过超临界提取(Stahl，E.和Keller，K.，Planta Medica 47(2)75-78(1983))或通过在碱性土中培植植物(Chowdhary，A.R.；Gupta，R.C.和Sharma，M.C.，Indian Perfumer 41(4)154-156(1997))从菖蒲根茎(americanusvar.)中分离β-细辛脑的方法。然而，这些方法不能有效地降低四倍体或六倍体族中细辛脑的高百分比(70-90％)含量。因此急需提供一种简单的化学方法，通过该方法很容易将β-细辛脑或粗白菖油改性以降低其致癌作用，而不采用任何其他方法来降低细辛脑的百分比。现已报导采用分馏分离对白菖油(americanus variety)进行超临界气相提取(Keller，K.和Stahl，E.，Planta Medica 47(2)71-74(1983))制得不含β-细辛脑的白菖油，对于含有非常高百分比β-细辛脑(70-90％)的四倍体或六倍体来说，分馏方法不是经济有效的。
大量文献报道细辛脑的双键对生物活性和光氧化起作用，这表明应研制一种简单且经济的化学方法，通过消去侧双键来降低致癌性化合物β-细辛脑的毒性方面的兴趣仍然很强。详细的文献调查显示已发现白菖油作为昆虫的抗促性腺剂、拒食剂和生长抑制剂时具有活性。现已发现白菖油的活性归功于烷基侧链中存在的双键和β-细辛脑的顺式构型(Saxena，B.P.；Koul，O.；Tikku，K.；Atal，C.K.和Opender，K.，Nature，London，270(5637)512-513(1977)；Koul，O.，Sci.Acad.Medal Lectures，Ed.INSA，New Delhi，India，62(1979)以及Koul，O.；Smirle，M.J.和Isman，M.B.，J.Chem.Ecol，161911-1920(1990))。侧双键形成细辛脑环氧化物和细辛脑二醇，其在Peridromasaucia larvae的昆虫排泄物中被确定(Noctuidae；Lepidoptera)(Koul，O.；Smirle，M.J.；Isman，M.B.和Szeto，Y.S.，Experientia 461082-1084(1990))。还发现β-细辛脑的双键具有感光性，当不隔离空气和光长时间储存白菖油时，该油将被光氧化产物如细辛脑醛(asaraldehyde)和二聚物污染(Saxena，D.B.和Mukerjee，S.K.，Indian J.Chemistry，Sec B，24B683-684(1985))。近来，还通过β-细辛脑在醇溶液中的光致转化来研究许多光氧化产物的形成(Lander，V.和Schreier，P.，Flavour Fragrance J.6(1)21-28(1991))。基于上述调查，表明研制一种简便的化学方法即利用β-细辛脑的侧双键来降低其毒性是合理的。
据报导白菖或粗白菖油中分离出的β-细辛脑中的侧双键可以通过Pd、Pt、Pd(OH)2、PtO2、BaSO4/Pd、阮内镍或者甲酸铵还原得到1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯，其具有改善的特性如有香气，比刺激味的β-细辛脑要好(Joseph G.C.；Claire，D.T.；John，P.L.；Ranbir，K.B.；Paul，L.和Jan，R.F.，J.Med.Chem.3222102214(1989)；Christopher，I.；Fincham，M.H.；David，R.H.；David，C.H.；John，C.O.；Giles，S.R.；David，C.R.和Edward，R.，J.Med.Chem，351472-1484(1992)以及Tomoyuki，Y.；Ryo，N.；Toru，K.；Shinichi，T.；Tamoko，N.；Tokio，Y.和Toshiyasu， M.，J.Med.Chem，401252-1257(1997)。
该方法的反应路线如下所示 路线I 路线II按照印度标准2284，1997(Bureau of Indian Standard，Manak Bhavan，9Bahadur Shah Zafar Marg，New Delhi)进行1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的嗅觉评估。通过嗅被油浸渍过的带子由嗅觉神经所感觉到的气味为甜味、ylang、轻微辛辣和有果味，因此使其可作为多用途的添加剂，用于漱口剂、牙膏、抗菌皂产品、口香糖香料和轻微辛辣味产品领域中。此外，注意到产物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯是一种简单而又经济的原料，用于合成基于水杨酰胺的抑制精神病的药物(5，6-二甲氧基-N[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-3-丙基水杨酰胺)。
水杨酰胺衍生物对于体外[3H]螺哌隆和[3H]雷氯必利的结合部位显示较高的和立体选择性的亲合力(dePaulis，T.；Kumar，Y.；Johansson，I.；Ramsby，S.；Flaorvall，L.；Hall，H.；Angeby，M.K.和Ogren，S.O.，J.Med.Chem，281263-1269(1985)以及dePaulis，T.；Kumar，Y.；Johansson，L.；Ramsby，S.；Hall，H.；Sallmark，M.；Angeby，M.K.和Ogren，S.O.，J.Med.Chem，2961-69(1986))。近来，Hogberg T.；Stefan，B.；Tomas，D.P.；Lars，J.；Peter，S.；Hakan，H.和Ogren，S.O.，J.Med.Chem.331155-1163(1990)已经合成了一系列3-取代的水杨酰胺衍生物，其中水杨酰胺环上3-丙基和5，6-二甲氧基的存在对于多巴胺-D2受体显示较高的和立体选择性的亲合力。然而，报导的水杨酰胺衍生物的合成包括几个步骤，其中中间体1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯按照两步自身合成，即昂贵的原料1，2，4-三甲氧基苯与丙基氯发生弗瑞德-克来福特反应，然后进行催化加氢，总的产率较低(反应路线如下面路线III所示)。 路线III
本发明的主要目的在于研制一种从含有β-细辛脑的多种白菖中存在的高毒性化合物β-细辛脑或从得到的含有β-细辛脑的粗白菖油中制备1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法。
本发明的另一个目的在于研制一种制备1-丙基2，4，5-三甲氧基苯的方法，所述化合物可用作一类新的多种用途芳香分子。
本发明的另一个目的在于研制一种制备1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法，所述化合物可用作合成基于水杨酰胺的抑制精神病的药物的原料。
本发明的另一个目的在于提供一种从白菖油中分离高纯度β-细辛脑的简单方法。
本发明的再一个目的在于提供一种通过催化还原上述分离的β-细辛脑来制备1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的简单方法。
本发明的再一个目的在于提供一种简单且经济的制备1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法，即通过直接还原白菖油，其中白菖油的四倍体或六倍体族中细辛脑(包括α、β和γ-细辛脑)的百分比多达90％。
本发明的另一个目的在于提供1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯，其作为便宜和简单的原料用于合成几种药物，例如基于水杨酰胺的抑制精神病的药物。
本发明的另一个目的在于将亚洲国家的四倍体或六倍体族的白菖油的毒性消除或降低至最小，从而增加其有利润的用途。
本发明的另一个目的在于提供一种简单的还原方法，其中将其它富含细辛脑的植物如欧细辛、Crowea angustifolia和Heterotropa yakusimensis中的精油转化为有用的产物，如可用于香料、香水和制药工业中的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。
因此，本发明涉及一种制备式I所示1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法， 所述方法包括如下步骤(a)提供溶解于溶剂中的粗白菖油或β-细辛脑，所述溶剂选自乙醇、甲醇、THF、DCM、甲苯和氯仿；(b)在选自Pd/C、Pt、Pd(OH)2、阮内镍和甲酸铵的催化剂存在下，在10-40psi氢气压力下和在15-40℃的温度范围内将该溶液加氢；(c)过滤催化剂并在1-100mmHg的减压下除去溶剂；(d)使用洗脱剂将还原的白菖油进行柱或硅胶色谱分离，获得液体形式的、纯度为85-97％的目标产物。
在本发明的一个实施方案中，催化剂包括5-10％Pd/C。
在本发明的另一个实施方案中，所用的白菖油为四倍体或六倍体起源物。
在本发明的再一个实施方案中，在还原的白菖油中检测到一类新的蜂蜜和玫瑰的香气。
在本发明的再一个实施方案中，在1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯中检测到一类新的甜味、ylang、轻微辛辣和果味的香气。
在本发明的另一个实施方案中，还原的白菖油可用于卫生皂、剃须膏和烟草产品中。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作为多用途的添加剂用于漱口剂、牙膏、抗菌皂产品、口香糖香料和辛辣味产品中。
在再一个实施方案中，本发明涉及1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作为一种经济而又简单的原料用于制备以3-丙基-5，6-二甲氧基水杨酰胺为基础的抑制精神病的药物5，6-二甲氧基-N[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-3-丙基水杨酰胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯转化为用作香料、香水工业的产品，以及作为原料用于多种重要的药物和通过溴化、氧化、还原、偶联反应、烯丙型羟基化、二聚作用、甲酰化反应、格利雅反应、羟汞化-脱汞作用、脱甲基作用、烷基化作用和环氧化作用用于合成新的有机化合物。
在本发明的再一实施方案中，粗白菖油从富含细辛脑的植物如欧细辛、Crowea angustifolia和Heterotropa yakusimensis中提取。
在本发明的另一实施方案中，经还原的白菖油的毒性比起始的粗白菖油的毒性要小两倍。
在本发明的另一个实施方案中，描述了一种简单的白菖β-细辛脑或白菖油的催化加氢方法，以获得1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯或还原的白菖油，其具有一种新的甜味、果味、辛辣和蜂蜜和玫瑰香气，可用于香料、香水和制药工业。
在本发明的再一个实施方案中，描述了一种简单的催化方法以将其他富含细辛脑的植物如欧细辛、Crowea angustifolia和Heterotropayakusimensis转化为有用的产物，如多种用途的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。
以下将参考附图对本发明进行详细的说明，在附图中附
图1是1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的紫外谱图和其与β-细辛脑(2，4，5-三甲氧基1-丙烯基苯)的比较。
附图2是含有少量α-细辛脑的β-细辛脑的气相色谱图。
附图3是1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的气相色谱图。
附图4是1-丙基2，4，5-三甲氧基苯在CdCl3中的1HNMR(300MHz)谱。
附图5是1-丙基2，4，5-三甲氧基苯在CdCl3中的13C-NMR(75.4MHz)谱。
附图6是1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的电雾化(ES)质谱(MW210)。
本发明提供通过白菖油或β-细辛脑(顺-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)的催化加氢一步合成1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的紫外-可见光谱图清楚地显示出没有侧双键，因为有13nm的吸收位移(附图1)。在第一种方法中，通过白菖油的柱色谱法分离β-细辛脑，其在硅胶TLC板上有一β-细辛脑的单点，Rf为0.63(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯∶1∶1∶0.1)，但其气相色谱(tr＝20.16min)(在Shimadzu-GC-14B气相色谱仪上进行，条件如下SE-30柱；30m×0.25mm；注射器250°/C；FID检测器230°/C；温度程序40(保持2分钟)-220℃(保持10分钟)，10℃min-1；体积1μl；N2流量30ml/min；H2流量40ml/min；空气流量300ml/min；分开注射比1∶30)已显示纯度为94％(附图2)，其中含有少量其他α-细辛脑(tr＝20.87min)和/或γ-细辛脑的异构体。由于不很容易通过柱色谱法从α和γ-细辛脑中彻底分离出β-细辛脑，因为它们结构上非常相似，因此没有努力去进一步纯化。94％β-细辛脑本身用于催化还原，在硅胶TLC板上得到1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的单点，Rf为0.69(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯∶1∶1∶0.1)，气相色谱(tr＝19.78min)发现其纯度为99％(附图3)，这表明β-细辛脑连同γ和α-细辛脑一起被还原。
从白菖中分离β-细辛脑将浅黄色的白菖油(17.00g)在硅胶上进行色谱分离，使用己烷作为洗脱剂以除去不想要的非极性化合物。接着用含有增加比例苯的己烷-苯混合物洗脱得到13.94g纯液体，产率为82％(w/w)，硅胶TLC板(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1∶0.1)上的Rf为0.63，其电雾化(ES)质谱中的分子离子在m/e208(M+，100)，193(M+-Me，46)，165(M+-C3H7，24)，这表示分子式C12H16O3与观察到的12个信号峰一致，13C NMR(CDCl3，75.4MHz)中δ125.5(C-1′)、124.7(C-2′)和14.5(C-3′)为侧丙烯基，其余的碳原子在151.4(C-2)、148.5(C-4)、142.3(C-5)、118.0(C-1)、114.1(C-6)、97.6(C-3)和56.5、56.2&55.9(3-OCH3)。IR谱在1608cm-1显示强吸收，这表明烯基的存在，其余的在2937、2835、1583、1512、1465、1321、1213、1119、1037、965和859cm-1。1H NMR(CDCl3，300MHz)信号显示dd在δ6.50(1H，J＝15.8Hz和1.5Hz，H-1′)，dq在5.78(1H，J＝6.5Hz和15.8Hz，H-2′)和1.85(3H，dd，J＝6.5Hz和1.5Hz，H-3′)为丙烯基侧链的质子，其余质子在6.84(1H，s，H-6)，6.53(1H，s，H-3)，以及3.88、3.83和3.79(s，3H，分别，3-OCH3)。UVλmax MeOHnm(logε)269(2.36)、301(4.01)。根据上述谱图数据并与报导的文献进行比较(Gonzalez，M.C.；Sentandrew，M.A.；Rao，K.S.；Zafra，M.C.和Cortes，D.，Phytochemsitry 431361-1364(1996))，鉴定液体为β-细辛脑，纯度94％(通过GC)(附图2)。
从β-细辛脑合成1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯在室温下和氮气气氛中将160ml乙醇中的β-细辛脑(6.00g，0.029mol)与活性炭上的10％钯(0.8g)和甲酸铵(17.00g，0.27mol)进行搅拌直至原料消失。过滤除去催化剂并在减压下蒸发溶剂。残余物中加入乙酸乙酯和水进行分层，乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发滤液得到一液体，将其在硅胶上进行色谱法，使用含有增加比例苯的己烷-苯混合物作为洗脱剂。蒸发洗脱液得到5.87g(97％)清澈甜味和宜人的液体，其Rf为0.69(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1∶0.1)，该液体在0℃以下固化。液体的1HNMR(DMSO-d6)显示预计到的丙基侧链上质子的位移，其出现在δd2.5(2H，t，C-1′)、1.6(2H，m，C-2′)和0.9(3H，t，C-3′)，其余质子在6.72(1H，s，H-6)、6.62(1H，s，H-3)和3.76-3.68(9H，s，3-OCH3)。液体的质谱显示分子离子峰在m/e210(M+，39)、181(M+-C2H5，100)、167(M+-C3H7，5)、151(M+-OCH3＋CO，29)、136(M+-C3H7+OCH3，10)，其IR谱图显示在2958、2870、1512、1464、1398、1205、1124、1040、978和843cm-1有强吸收，没有烯键的吸收(1608cm-1)。液体的13C NMR(CDCl3)也显示C-1′、C-2′和C-3′丙基侧信号的预计位移，出现在δ31.6(C-1′)、23.3(C-2′)和13.79(C-3′)，其余在δ151.4(C-2)、147.4(C-4)、142.7(C-5)、122.7(C-1)、114.3(C-6)、98.0(C-3)和56.5、56.2&56.0(3-OCH3)。UVλmax MeOH nm(logε)288(4.28)。产物的紫外-可见光谱中观察到从301nm-288nm的13nm位移(原料细辛脑中共轭双键被还原为单键)，269nm处的峰彻底消失(附图1)。根据1HNMR(附图4)、13CNMR(附图5)和质谱(附图6)数据，上述液体被认定为式I所示的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯，纯度为99％(通过GC)(附图3)。
从粗白菖油合成1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯在该方法中，将含有42.00g粗白菖油的300ml甲醇在10-40psi和室温下与10％Pd/C(4.80g)进行加氢直至原料消失。过滤催化剂并在减压下除去溶剂，得到39.9g(95w/v)还原的油。采用上述洗脱剂体系(己烷-苯混合物)将还原的粗油在硅胶上进行柱纯化得到液体35.76g，产率为85％(w/w)。液体的1HNMR(CDCl3)出现在δd2.4(2H，t，C-1′)，1.6(2H，m，C-2′)，0.9(3H，t，C-3′)，6.81(1H，s，H-6)，6.32(1H，s，H-3)和3.84-3.78(9H，s，3-OCH3)。液体的GC、质谱和紫外-可见光谱确定1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的形成。
基于水杨酰胺的抑制精神病的药物(5，6-二甲氧基-N[1-乙基-2-吡咯烷基]甲基)-3-丙基水杨酰胺的合成该药物的合成报导在Thomas，H.；Stefan，B.；Tomas，D.P.；Lars，J.；Peter，S.；Haken，H.；以及Orgen S.O.，J.Med.Chem.331155-1163(1990)中，包括几个步骤，详细内容如下i.2，4，5-三甲氧基苯基·乙基酮在10℃下将氯化铝(18.6g，0.14mol)加入到1，2，4-三甲氧基苯(23.4g，0.14mol)和丙酰氯(11.4g，0.14mol)的250mlCH2Cl2溶液中。搅拌1小时后，标准处理并从甲醇中重结晶得到25.0g(80％)纯产物(i)，熔点108-110℃。元素分析(C12H16O4)C，H，O(其他谱图数据如NMR、质谱未提到)。ii.1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯其通过在常压下将含有相应苯基·乙基酮(i)(22.4g，0.1mol)的350mlMeOH用钯/炭(5％，2.3g)作为催化剂进行加氢来制备。过滤并蒸发得到20g(0.1mol)油(ii)，直接锂化。(谱图数据如NMR、质谱未提到)。iii.3-丙基-2，5，6-三甲氧基苯甲酸其通过在N2中、在20-30℃下向含有1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯(ii)的无水THF溶液中加入丁基锂来制备。搅拌1.5小时后，将反应混合物倒入含有固体二氧化碳的Et2O中。加入水，该相用浓盐酸酸化并用CH2Cl2萃取。蒸发溶剂得到含有一些戊酸的粗酸(iii)1HNMR(CDCl3)δ6.8(s，1)，3.8-3.9(3s，9)，2.4(t，2)，1.6(m，2)，0.9(t，3)。表征为伯酰胺(iii)，熔点130-131℃(i-Pr2O)。iv.(S)3-丙基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-2，5，6-三甲氧基苯甲酰胺]将含有3-丙基-2，5，6-三甲氧基苯甲酸(iii)、亚硫酰氯和几滴二甲基甲酰胺的甲苯溶液在60℃下搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物溶解于CHCl3中，再次蒸发。将残余的酰氯溶解于CHCl3中并加入含有(S)-2-(氨基甲基)-1-乙基吡咯烷酮的40mlCHCl3溶液。加入过程中温度上升至50℃。搅拌30分钟后，蒸发溶剂并加入1MNaOH和Et2O使得残余物分层。另外用Et2O萃取水相之后，干燥合并的醚萃取液并蒸发得到(S)-3-丙基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-2，5，6-三甲氧基苯甲酰胺](iv)，产率为32％，熔点68-70℃。v.(S)-5，6-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水杨酰胺]和异构体(S)-2，5-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水杨酰胺]在10℃下将含有(iv)(10.0g，0.027mol)和HCl(0.027mol，在Et2O中)的250mlCH2Cl2溶液用含有BBr3(6.8g，0.027mol)的50mlCH2Cl2溶液处理。反应混合物在20℃下搅拌2小时并用100ml 2M NH3骤冷。用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂得到9.2g(S)-5，6-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水杨酰胺]和异构体(S)-2，5-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水杨酰胺]，比例为85∶15。将残余物溶解于300mlEt2O中并用50ml1MNaOH萃取两次，从醚层中除去少量化合物异构体(S)-2，5-二甲氧基N-[(1-乙基2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水杨酰胺]。干燥并蒸发溶剂得到6.0g(63％)(S)-5，6-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水杨酰胺]，其转化为4.5g(32％)L-酒石酸盐熔点84-85℃(丙酮/水98∶2)；13CNMR(base，CDCl3)δ170.2，154.9，146.3，143.6，126.7，119.9，107.5。
合并的水相用50mlEt2O洗涤两次。pH调节到8.5并用Et2O萃取得到1.3g(14％)油状的纯异构体(S)-2，5-二甲氧基-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基甲基)-3-丙基水杨酰胺]13C NMR(base，CDCl3)δ170.1，151.8，149.9，145.8，123.9，115.8，107.9。
上文中从白菖植物中分离出的β-细辛脑被发现是合成基于水杨酰胺的抑制精神病的药物的原料。现有技术中已经报道该油可用于药物的合成。从Cymbopogon pendulus植物中分离的4-烯丙基-1，2，6-三甲氧基苯(榄香素)被用作抗菌药物trimethoxyprim的原料(Shahi，A.K；.Sharma，S.N.和Tava，A.，J.of Essential Oil Research 9(5)561-563(1997))。然而，基于植物的毒性化合物β-细辛脑第一次被发现是合成基于水杨酰胺的抑制精神病的药物的原料。
在本发明的研究中，β-细辛脑首先从白菖中分离，然后进行催化还原。随后意识到从白菖中分离β-细辛脑不是必需的，因为观察到可以直接进行白菖油的还原，这样具有不要求分离β-细辛脑以及得到高产率目标产物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的双重效益。此外，发现所有这三种细辛脑(α、β和γ-细辛脑)得到相同的还原产物，因为白菖油中发现的所有这三种细辛脑的化学结构具有相同的分子式(C12H16O3)，区别仅在于双键的位置。文献调查也证实了在还原相应的α、β和/或γ-异构体之后形成了相同的还原二氢产物如二氢黄樟脑、二氢丁子香酸、二氢茴香脑和二氢1，2-二苯乙烯(Steffen，A.，InPerfume and Flavor Chemicals，Allured Publishing Corporation，362 South Schmate Road，Carol Stream，IL，U.S.A.(1994)以及Cushman，M.；Nagarathnam，D.；Gopal，D.；Hu-ming，H.；Lin，C.M.；以及Hamel，E.，J.Med.Chem.352293-2306(1992))。
在本发明的研究过程中观察到，事实上含有多达90％细辛脑包括α、β和γ-细辛脑的整个白菖油的催化加氢得到高产率的产物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯以及所有这三种细辛脑生成相同还原的二氢产物。柱分离还原的白菖油得到具有甜味和宜人香气的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。此外发现还原的白菖油本身具有蜂蜜和玫瑰香气，这与1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的独特气味完全不同。因此，1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯或还原的白菖油能够用于香料、香水和制药工业中。
对于使得物质有毒性或消除毒性的取代基和官能团的作用有许多研究。任何亲电性或转化为亲电性种类的化学物质通常非常有毒，因为亲电性物质能够与细胞大分子如DNA、RNA、酶和蛋白质的亲核取代基发生共价反应。这些与重要细胞大分子的不可逆的共价相互作用妨碍了大分子的功能并能导致许多毒性作用包括癌症、肝细胞毒、生殖毒性和发育毒性。现已认识到β-细辛脑的侧链含有碳-碳双键，其可转化为环氧化物。如此形成的环氧化物具有高亲电性并能够与生物组织相互作用，因此是β-细辛脑毒性的原因。根据上述事实，能够通过将侧链烯键加氢形成以单键作为侧链的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯来降低β-细辛脑的毒性。测试还原的白菖油以及1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的毒性。在白鼠(体重25±2g)身上进行毒性试验。经腹膜内(I.P.)给药1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯并观察动物24小时。最初的试验剂量能够致死，因此将样品稀释。这是作为单剂量的最大耐受量(MTD)的准确毒性试验。发现1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的毒性(最大耐受量；0.56ml/kg b.w.)比β-细辛脑(0.12ml/Kg b.w.)要小近5倍，总体还原(加氢的)的白菖油(0.20ml/kg b.w.)的毒性为白菖油(0.10ml/kg b.w.)的一半。必须值得注意的是通过再稀释可以进一步降低毒性，因为1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯和还原的白菖油的气味密度实质上比β-细辛脑和白菖油均要强。
上述方法不仅适用于白菖油也适用于降低其他几种富含α、β和/或γ-细辛脑植物的毒性，例如含有77％α-细辛脑的Heterotropa yakusimensis(Saiki，Y.；Fukuyama，E.和Tsuneya，T.，Yakugaku Zasshi 107(3)219-226(1987))、含有70％β-细辛脑的欧细辛(Rams，B.，Herba Hungarica 22(1)13-19(1983))和含有68％γ-细辛脑的Crowea angustifolia(Garg，S.N.；Agarwal，S.K.和Duhan，S.P.S.，J.Essential Oil Research 5(2)139-142(1993)以及Brophy J.J；Goldsack，R.J.；Punruckvong，A.；Forster，P.T.；以及Fookes，C.J.R.，J.Essential Oil research 9(4)401-409(1997))，同时获得一类新的香气。
详细的动物毒性试验、产物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的气味评价和1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作为中间体用于合成多种其他药物的工作正在进行，这将进一步增强本发明以及四倍体和六倍体源的白菖植物的应用。
下面给出的实施例是用于阐述本发明，不应被解释为对本发明范围的限制。
实施例1植物材料和化学品在1999年3-4月从Palampur(H.P.)收集植物材料并与我们研究所的植物标本室所保存的种类(IHBT no.1066)比较确认为‘Acorus calamus Linn’。氢蒸馏白菖的根茎得到刺激性气味的油，产率为1.7％(w/w)，其中含有81-85％β-细辛脑(通过GC)。α-细辛脑从Sigma化学品公司(美国)获得并用作可信样品。
从白菖中分离β-细辛脑将浅黄色的白菖油(17.00g)在硅胶上进行色谱分离，使用己烷作为洗脱剂以除去不想要的非极性化合物。接着用含有增加比例苯的己烷-苯混合物洗脱得到13.94g纯液体，产率为82％(w/w)，硅胶TLC板(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1∶0.1)上的Rf为0.63，其电雾化(ES)质谱中的分子离子峰在m/e 208(M+，100)，193(M+-Me，46)，165(M+-C3H7，24)，这表示式C12H16O3分子与观察到的12个信号峰一致，13CNMR(CDCl3，75.4MHz)中δ125.5(C-1′)、124.7(C-2′)和14.5(C-3′)为侧丙烯基，其余的碳原子在151.4(C-2)、148.5(C-4)、142.3(C-5)、118.0(C-1)、114.1(C-6)、97.6(C-3)和56.5、56.2&55.9(3-OCH3)。IR谱在1608cm-1显示强吸收，这表明烯基的存在，其余的在2937、2835、1583、1512、1465、1321、1213、1119、1037、965和859cm-1。1HNMR(CDCL3，300MHz)信号显示dd在δ6.50(1H，J＝15.8Hz和1.5Hz，H-1′)，dq在5.78(1H，J＝6.5Hz和15.8Hz，H-2′)和1.85(3H，dd，J＝6.5Hz和1.5HZ，H-3′)为丙烯基侧链的质子，其余质子在6.84(1H，s，H-6)，6.53(1H，s，H-3)，以及3.88、3.83和3.79(s，3H，分别，3-OCH3)。UVλmax MeOH nm(logε)269(2.36)、301(4.01)。根据上述谱图数据并与报导的文献进行比较(Gonzalez，M.C.；Sentandrew，M.A.；Rao，K.S.；Zafra，M.C.和Cortes，D.，Phytochemsitry 431361-1364(1996))，液体被鉴定为β-细辛脑，纯度94％(通过GC)(附图2)。
从β-细辛脑合成1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯在室温下和氮气气氛中将160ml乙醇中的β-细辛脑(6.00g，0.029mol)与活性炭上的10％钯(0.8g)和甲酸铵(17.00g，0.27mol)进行搅拌直至原料消失。过滤除去催化剂并在减压下蒸发溶剂。残余物中加入乙酸乙酯和水进行分层，乙酸乙酯层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发滤液得到一液体，将其在硅胶上进行色谱分离，使用含有增加比例苯的己烷-苯混合物作为洗脱剂。蒸发洗脱液得到5.87g(97％)清澈甜味和宜人的液体，其Rf为0.69(己烷∶苯/甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1∶0.1)，该液体在0℃以下固化。液体的1HNMR(DMSO-d6)显示预计到的丙基侧链上质子的位移，其出现在δd2.5(2H，t，C-1′)、1.6(2H，m，C-2′)和0.9(3H，t，C-3′)，其余质子在6.72(1H，s，H-6)、6.62(1H，s，H-3)和3.76-3.68(9H，s，3-OCH3)。液体的质谱显示分子离子峰在m/e210(M+，39)、181(M+-C2H5，100)、167(M+-C3H7，5)、151(M+-OCH3+CO，29)、136(M+-C3H7+OCH3，10)，其IR谱图显示在2958、2870、1512、1464、1398、1205、1124、1040、978和843cm-1有强吸收，没有烯键的吸收(1608cm-1)。液体的13C NMR(CDCl3)也显示C-1′、C-2′和C-3′丙基侧信号的预计位移，出现在δ31.6(C-1′)、23.3(C-2′)和13.79(C-3′)，其余在δ151.4(C-2)、147.4(C-4)、142.7(C-5)、122.7(C-1)、114.3(C-6)、98.0(C-3)和56.5、56.2&56.0(3-OCH3)。UVλmax MeOH nm(logε)288(4.28)。产物的紫外-可见光谱中观察到从301nm-288nm的13nm位移(原料细辛脑中共轭双键被还原至单键)，269nm处的峰彻底消失(附图1)。根据1HNMR(附图4)、13CNMR(附图5)和质谱(附图6)数据，上述液体被认定为式I所示的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯，纯度为99％(通过GC)(附图3)。
从粗白菖油中合成1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯在该方法中，将含有42.00g粗白菖油的300ml甲醇在10-40psi和室温下与10％Pd/C(4.80g)进行加氢直至原料消失。过滤催化剂并在减压下除去溶剂，得到39.9g(95w/v)还原的油。采用上述洗脱剂体系(己烷-苯混合物)将粗油在硅胶上进行柱纯化得到液体35.76g，产率为85％(w/w)。液体的1HNMR(CDCl3)出现在δd2.4(2H，t， C-1′)，1.6(2H，m，C-2′)，0.9(3H，t，C-3′)，6.81(1H，s，H-6)，6.32(1H，s，H-3)和3.84-3.78(9H，s，3-OCH3)。液体的GC、质谱和紫外-可见光谱确定1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的形成。
本发明的主要优点是1.一种简单而又经济的方法，将国际上禁止的毒性化合物β-细辛脑或白菖油转化为有用而又低毒性的产物。
2.引入比白菖油原始刺激性气味要好的一类新甜味、果味、玫瑰和辛辣香气的分子，用于香料、香水和制药工业。
3.发现产物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作为经济而又简单的原料用于合成基于水杨酰胺的抑制精神病的药物。
4.本化学方法能够提高白菖油的价格，因为新产物的需求在增加，目前广泛分布于亚洲产地的四倍体或六倍体族的白菖油与二倍体和三倍体(分布于美国和欧洲产地)族相比价格非常低。
5.一种将富含细辛脑的植物如欧细辛、Crowea angustifolia和Heterotropa yakusimensis转化为有用且无毒产物的方法。
6.一种简单的方法，通过该方法将白菖油的四倍体或六倍体族(广泛分布于亚洲国家)中含有多达70-90％的毒性化合物β-细辛脑转化为有用的产物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。
7.一种通过柱色谱从白菖油中分离高纯度β-细辛脑的简单方法，实现90％以上的纯度，比Aldrich和Fluka catalog化学公司所要求的纯度(70％)要高。
8.一种通过催化还原上述分离的β-细辛脑来制备1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的简单方法。
9.一种通过直接还原白菖油来制备1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的经济方法，其中白菖油的四倍体或六倍体族中细辛脑(包括α、β和γ-细辛脑)的百分比达到90％。
10.提供产物1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯和还原的白菖油在香料、香水和制药工业中商业化范围，因为这两种产物分别具有一类新的甜味、果味、辛辣和蜂蜜以及玫瑰香气。
11.一种将国际上禁止的四倍体或六倍体族白菖油的毒性降低至最小用于再利用的方法，因为发现还原的白菖油和1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的毒性比白菖油和β-细辛脑的毒性分别小2-5倍。
12.一步法获得双重效益，即降低毒性和较白菖油的原始刺激性香气要好的香气的改善。
13. 1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯是一种经济、高产率且简单的原料用于合成重要的基于3-丙基-5，6-二甲氧基水杨酰胺的抑制精神病的药物。报道所现有技术中水杨酰胺的合成需要几个步骤，其中中间体1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯本身按照两步合成，即采用昂贵原料1，2，4-三甲氧基苯与丙基氯发生弗瑞德克来福特酰化反应，随后还原。
14.提供上述简单的还原方法，将其他富含细辛脑的植物如欧细辛、Croweaangustifolia和Heterotropa yakusimensis转化为有用的产物如1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯。
权利要求
1.一种制备式I所示1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯的方法， 所述方法包括如下步骤(a)提供溶解于溶剂中的粗白菖油或β-细辛脑，所述溶剂选自乙醇、甲醇、THF、DCM、甲苯和氯仿；(b)在选自Pd/C、Pt、Pd(OH)2、阮内镍和甲酸铵的催化剂存在下，在10-40psi氢气压力下和15-40℃的温度范围内将该溶液加氢；(c)过滤催化剂并在10-100mmHg的减压下除去溶剂；(d)将还原的白菖油进行硅胶柱色谱法，使用洗脱剂获得液体形式的、纯度为85-97％的目标产物。
2.根据权利要求1的方法，其中催化剂包括5-10％Pd/C。
3.根据权利要求1的方法，其中所用的白菖油是四倍体或六倍体族。
4.根据权利要求1的方法，其中加氢后的白菖油的毒性比起始的白菖油的毒性小两倍。
5.根据权利要求1的方法，其中还原的白菖油具有新的蜂蜜和玫瑰香气。
6.根据权利要求1的方法，其中得到的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯具有新的甜味、ylang、轻微辛辣和果味的香气。
7.根据权利要求1的方法，其中白菖油从富含细辛脑的植物如欧细辛、Crowea angustifolia和Heterotropa yakusimensis中提取。
8.还原的白菖油在卫生皂、剃须膏和烟草产品中的用途。
9.1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作为多用途的添加剂在漱口剂、牙膏、抗菌皂产品、口香糖香料和辛辣味产品中的用途。
10.1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯作为一种经济而又简单的原料在制备基于3-丙基-5，6-二甲氧基水杨酰胺的抑制精神病的药物5，6-二甲氧基-N[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-3-丙基水杨酰胺中的用途。
11.1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯在获得用作香料、香水工业的产品，以及作为原料用于多种重要的药物和通过溴化、氧化、还原、偶联反应、烯丙型羟基化、二聚作用、甲酰化反应、格利雅反应、羟汞化-脱汞作用、脱甲基作用、烷基化作用和环氧化作用用于合成新的有机化合物中的用途。
12.从式I所示的1-丙基-2，4，5-三甲氧基苯制备5，6-二甲氧基-N[(1-乙基2-吡咯烷基)甲基]-3-丙基水杨酰胺的方法。
全文摘要
本发明涉及制备可用作芳香分子和作为制备多种药物的原料和中间体的1－丙基－2,4,5－三甲氧基苯的方法。该方法包括提供溶解于溶剂中的粗白菖油或β－细辛脑;在催化剂存在下将该溶液加氢;过滤催化剂并在减压下除去溶剂;将还原的白菖油进行硅胶柱色谱分离,使用洗脱剂获得液体形式的、纯度为85－97%的目标产物。
文档编号A61K8/00GK1340494SQ01119219
公开日2002年3月20日 申请日期2001年3月27日 优先权日2000年8月31日
发明者阿伦·库玛尔·辛哈 申请人:科学工业研究院