专利名称：含褪黑素和益智中药的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含褪黑素和益智中药的组合物。确切讲是在益智中药制剂中加入适量的褪黑素，用于改善睡眠和心脑供血、增强记忆力、提高机体免疫力、缓解精神压力等的保健、治疗药物。
随着生产力的进步、社会的发展，人们的生活节奏加快、工作压力增大，越来越多的人承受着失眠、记忆力减退、多病和精神压力大等困扰。现在市场上的药物虽然很多，但长期服用疗效差，副作用多，为了改变这种状况，发挥我国的中药优势，我们发明了一种具有药用价值的组合物。
方剂组成人参15g、石菖蒲20g、远志20g、茯苓20g、熟地12g、柏子仁10g、麦门冬15g、川芎20g、酸枣仁18g、制黄精10g、何首乌12g、黄芪15g、香附8g、五加皮15g、夜交藤10g、玉竹15g、甘草8g， 松果体素0.5mg/片或每天服用总量控制为3mg～5mg范围。
本发明的目的在于提供一种科学的具有药用价值的组合物，其主要功能为镇静安眠和增强记忆，为人们失眠、记忆力下降提供保健、治疗。除了调节睡眠和增强记忆外，它还有调节免疫、抗自由基损伤、改善心脑供血、抗肿瘤、抗疲劳、缓解精神压力的作用。
本发明组方是按照中医传统理论结合现代中药研究成果，采用中草药和人工合成的褪黑素为原料精制而成，不含人体有害成分，对人体无毒副作用。
本发明组方各味中药相互协同作用、互相促进，吸收好，生物利用度高，疗效确切。
褪黑素是松果体合成与分泌的神经内分泌激素，化学名称为N-乙酰-5-甲氧基色胺，对机体有着广泛的影响，具有调节神经内分泌系统、生殖系统和免疫系统的功能。其主要功能有1、调节人体的清醒睡眠周期，可以诱导生理睡眠，治疗各种失眠症；2、抗衰老作用。通过强大的抗氧化、影响生物钟、调节炎症免疫反应和影响激素分泌作用，起到抗衰老作用；3、抗肿瘤作用。肿瘤的发生与人体的自身免疫监视、衰老、外界毒性物质的影响等因素密切相关，而褪黑素可以在这些方面发挥作用；4、预防和治疗老年性痴呆，老年性痴呆与中枢神经系统递质紊乱和中枢神经元的凋亡等因素有关，褪黑素则可以调节递质系统的功能和防止神经元的凋亡。中药人参、石菖蒲、茯苓、远志、川芎、酸枣仁、何首乌、麦门冬、制黄精、玉竹、黑芝麻、黄芪、香附、熟地、柏子仁、夜交藤、五加皮为益智、安神、除烦、清心类药物，现代医学研究证明它们具有改善记忆、调节免疫、改善供血、提高大脑的工作和应激能力等作用。将中药与人体激素配合使用，可起到协同作用，提高它们的效果，达到改善睡眠、提高记忆力、增强人脑工作能力、抗肿瘤和延缓衰老的目的。
褪黑素(Melatonin，MT)主要产自松果体，极易通过血脑屏障，具有清除自由基、抑制脂质过氧化、增强抗氧化酶活性和/或抗氧化酶基因表达、调节免疫及生物时钟等多种功能。随着年龄增加，Alzheimer病(AD)发病率升高，病人血及脑脊液中MT的水平下降，生理节律紊乱，松果体功能减退致MT分泌减少参与了AD的发病。MT能通过多条途径抑制β-淀粉样蛋白的神经毒性作用，可以防止神经细胞凋亡，对老年性痴呆症或帕金森氏病有治疗价值。衰老是机体随年龄的增长逐渐丧失对环境的适应能力，这个过程伴有行为、内分泌及其他生理功能的改变，使得机体抵抗损伤性刺激的能力降低，对疾病的易感性增加。松果腺的功能随年龄的增加而变化，并与衰老的进程平行，年龄增加松果腺钙化率增高，其生物合成和分泌功能降低，松果腺移植可延缓动物的衰老。外源性褪黑素能延长大鼠的生存期，并能推迟家兔老年性疾病的发生时间。人体衰老过程中，自由基对组织的损伤也是一个不容忽视的因素，研究发现松果腺和褪黑素延缓衰老与其具有抗自由基作用，调节炎症免疫反应，调节生物钟，影响激素分泌和参与应激等功能有关，褪黑素可从多个环节防治自由基损伤，它能直接清除自由基、抑制脂质过氧化反应、保护生物大分子，保护细胞核DNA、膜脂质、胞浆蛋白等生物大分子免受氧化损伤，并与其它抗氧化剂协同作用，共同承担了机体的抗氧化防御机能。而衰老机体内自由基清除能力降低、激素分泌紊乱、生物钟衰退、肿瘤及其他疾病的易感性增加正是衰老的重要特征。近来发现松果腺分泌的褪黑素是一种比维生素E更有效的自由基清除剂和抗氧化剂。它能直接中和羟自由基和过氧化自由基，还能通过激活谷胱甘肽过氧化物酶，抑制一氧化氮合酶的活性，起到间接抗氧化的作用，是目前已知的抗氧化作用最强的自由基清除剂。褪黑素具有无毒、易穿透生理解剖屏障和进入亚细胞成分的特点。它可直接灭活毒性自由基，并明显增强机体抗氧化防御系统。实验证明，褪黑素能拮抗致癌剂黄樟精、百草枯和脂多糖所致的氧化性肝损伤，有效地保护细胞核DNA和脂质膜免受氧化性损伤。此外，还发现褪黑素可在促进大鼠切除肝脏再生的同时，影响淋巴细胞亚群分布，调节肝脏药物代谢酶和防止胸腺细胞凋亡。这些研究结果提示，褪黑素的神经免疫调节作用也可能有利于机体抵抗氧化性损伤。内源性MT的不足可诱发疾病，给予外源性MT则能延缓疾病的发生。
人参除邪气，明目，开心益智。其益智的机理，主要是与它所具有的良好的补益五脏功能有关。明代《医宗必读》说，人参得阳和之气，能回元气于会亡，气足则神安，正旺则邪去，心气强则善思而多智。人参主补五脏，是因为五脏属阴的缘故，见精神不安，惊悸不止，目不明，心智不足的，都是阴虚被亢奋的阳气滋扰所引起的。五脏得人参甘寒之助，就能很好地发挥安之、定之、止之、明之、升之、益之的作用了。现代研究证实，人参对中枢神经系统，特别是其高级部位，有某种特异作用，主要是加强大脑皮层的兴奋过程，同时也能加强抑制过程，改善神经活动过程的灵活性。它还能提高人的一般脑力和体力的机能，有显著的抗疲劳作用。
五加皮为五加科植物。性味辛，温，归经入肝、肾经。功效益气健脾，补肾益智，壮筋骨，祛风湿。主治腰膝酸痛，筋骨拘挛，步履乏力，失眠健忘，水肿脚气等。五加皮含有五加甙A、B、B1、C、D、E.F.G，左旋芝麻素，多糖等。药理上有良好的抗衰老、强壮、抗疲劳作用，在机体抵抗力下降或遇额外负担而有特殊需要时，能增强体力或智力工作的效能。同时具有调节神经系统功能的作用，它既可加强神经系统的兴奋过程，又能加强其抑制过程，从而使神经系统的这两个过程处于平衡状态，从而起到较好的健脑益智作用。
地黄为玄参科植物地黄或怀庆地黄的根茎，若经加工蒸晒，便成熟地黄。熟地黄甘，微温；入肝、肾经。熟地黄滋阴补血，增智，用治头晕耳鸣，心悸失眠，健志遗精。成分主要含B谷甾醇、甘露醇、豆甾醇、菜油甾醇、地黄素、生物碱、脂肪酸、梓醇、葡萄糖、维生素A等。药理上有降低血糖，升压及利尿作用，能保护肝脏，防止肝糖元减少等。熟地甘腻厚滋，补益力强，生精血，填骨髓，充脑海，聪耳目，养心宁神，适用于阴血偏虚者服用。前人曾将它与人参并称，谓熟地补阴血，人参补阳气。
麦门冬为百合科植物沿阶草的块根。性味甘、微苦；寒；归经入心、肺、胃经。功效为养阴润肺，清心益智，生津除烦。主治热病伤津，虚劳烦热，肠燥不眠，健忘。成分含多种甾体皂甙，分别称做沿阶草皂甙A、B、C、D等。还含有β谷甾醇、豆甾醇、氨基酸、葡萄糖、维生素A。药理上有降低血糖，促使胰岛素细胞恢复，增加肝糖元的作用。麦门冬的养心益智作用，除它确能入心养心，发挥益智作用外，主要与它有良好的养阴生津功能有关。人稍有抑郁，心先受之，火从内生，烦热；失眠，健忘，心神不宁，随之而起。麦冬能滋阴津，擅清虚热，阴津充，虚热去，心神可得安和。
酸枣仁为鼠李科植物酸枣的种子。性味甘，平；归经入心、脾、肝、胆经。功效为宁心安神健脑，养肝敛汗。主治虚饭不眠，惊悸怔忡，健忘，眩晕，烦渴，虚汗。成分中含有脂肪油、蛋白质、白桦脂醇、白桦脂酸、酸枣皂甙、甾醇，还有大量的维生素C。药理上有明显的镇静、催眠作用，显著的降血作用，还有镇痛、抗惊厥、降温等作用。它能敛气安神，荣筋养髓，和胃运脾，温中和湿，敛气止汗，益志定呵，聪耳明目。当然，酸枣仁最突出的功效，还在于养心宁神，它有着良好的镇静安神作用，是调节中枢神经系统的有效药物。酸枣仁能安神，能促进深睡，古人盛赞它籍香以透心，得温以动心脾，凡志苦伤血，用智损神，致心虚不足，精神失守，惊悸，恍惚多忘，虚汗烦渴，所当必用。如胆虚血少，心烦不寐，用此能使肝胆血足，则五胜安和，睡卧得宁。香气入脾，能醒脾阴，用治思虑伤脾，皆能奏效。
柏子仁为柏科植物侧柏的种仁。性味甘，平；归经入心、肝、脾经。功效为养心安神，滋肾润燥，益智补脑，润肠通便。主治惊悸，失眠，健忘，盗汗，遗精，便秘等。成分含有脂肪油、挥发油和皂甙等。《本草纲目》“养心气，润肾燥，安魂定魄，益智宁神”。柏子仁性平而不寒不燥，味甘而补，辛而能润，其气清香，能透心肾，益脾胃，属于仙家上品。柏子仁入心，有较好的养心安神，益智健脑功能，气平益肺气，味甘益脾气，滋润益心气。其平甘益阴，明足则五脏都能安和。久服益血，令面色充满光华。心为君主之官，心主明则十二官皆得和顺，耳能聪，目能明。所以柏子仁能发挥良好的悦脾、养心、润肾、滋肝、益智、宁神作用。
菖蒲为天南星科植物石菖蒲的根茎。性味辛，微温；归经入心、肝、脾经。功效为开窍醒脑，豁痰益智，活血散风，去温和中。主治神昏，癫痛，痰厥，健忘，耳聋，心胸烦闷，胃脘腹痛，风寒湿痹。《本草纲目》“开心孔，通九窍，久服不忘不惑”。石菖蒲舒心气，畅心神，怡心情，益心志。石菖蒲是心经药，有宁神益智之妙用。它之所以能起如此作用，是因它性温辛开，能祛逐痰浊，使因痰浊阻滞引起的心脑功能障碍得到纠正。菖蒲辛能开泄，温胜湿寒，凡停痰积饮，湿浊蒙蔽，胸痹气滞，舌首白腻垢秽或黄厚者，非此芬芳利窍，不能疏通，非肺胃燥咳及肾虚之咳逆上气可比。开心孔，补五脏者，亦以痰浊壅塞而言；荡涤邪秽，则九窍通灵，而胜气自得补益，非温燥之物，能补五脏真明也。且清芬之气，能助人振刷精神，故使耳目聪明，九窍通利。
远志为远志科植物细叶远志的根。性味苦、辛，温；归经入心、肾经。功效为安神益智，祛痰解郁。主治惊悸不宁，失眠梦遗，健忘神倦，咳嗽多痰。成分中含皂甙，水解后可分得2种皂甙元结晶，远志皂甙元A和远志皂甙元B，另含葡萄糖甙、远志醇、N乙酸氨基葡萄糖等。药理上有祛痰、加强催眠药的作用，还有抗惊厥等作用。《神农本草经》“主隧逆伤中，补不足，除邪气，利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘，强志健力”。远志为安神益智要药，擅于治惊悸、健忘、梦遗、失眠诸心神不安、智力减退之证。祖国医学认为，心主神明，一切神志活动与心的关系甚为密切，心的功能活动正常，则神明清灵，思考敏捷。任何原因导致心脑的功能活动失常，则神明扰动，心失主司，谋虑失常。远志入心，善温心阳，定心气，镇心辟邪，故能起到较好的安神益智作用。远志味苦入心，气温行血，而芳香清冽，又能通行气分。专主心经者，心本血之总汇，辛温以通利之，宜其振作心阳，而益人智慧矣；所谓安魂魄，定惊悸者，亦谓补助心阳，则心气充而魂梦自宁，惊悸自定。可见远志的安神益智之功，乃在于其入心经而通过心起作用。
茯苓性味甘、淡，平。归经入心、脾、肾经。功效为宁心安神益智，健脾渗湿利水。主治惊悸不寐，健忘头晕，遗精淋浊。成分中含乙酸茯苓酸、茯苓酸、蛋白质、脂肪、甾醇、卵磷脂、葡萄糖、腺瞟吟、组氨酸、胆碱、蛋白酶等。药理上有利尿、抗癌、镇静、降血糖等作用，有强心、提高机体的免疫功能等作用。茯苓入药，历史非常悠久，茯苓有着良好的补养功能，近年研究资料表明，茯苓含有直接参与体内抗衰老过程、健脑益智的重要物质卵磷脂，还含有生命活动中必不可少的蛋白质、葡萄糖和无机盐，以及能增强机体抵抗病邪能力的多糖，有着作为保健养生药的物质基础。古人解释其益智机理，从其能入心、脾、肾，善利水湿通心窍释义，确是通平之论。茯苓入手足少阳，手太阳，足太阴、阳明经。它甘能补中，淡而利窍，补中则心脾实，利窍则邪热解，心脾实则忧悲惊邪自止。可使老年人精神安定，睡眠平稳，改善心悸症状，改善大脑的功能，增强记忆力。
中医方剂学认为，方剂是在药物的基础上发展起来的，同样益智方剂也是在益智中药的基础上得到发展的。《千金翼方》汇集了针对性较强的益智药物，把远志、菖蒲、茯苓、人参等药物列入健忘症之下。宋金元时期及明清时期进一步发展了中药益智方剂，他们将麦冬、益智仁、何首乌、黄精、酸枣仁、川芎、生地等也作为益智类常用药物。本方结合传统中医的益智经验和现代中药药物有效成分的研究成果，选用上等中药材，利用现代科技，加入人体自身必须的安眠激素精制而成。
实施例1.浓缩片剂对小鼠镇静催眠作用研究中草药人参1500g石菖蒲2000g远志2000g茯苓2000g熟地1200g柏子仁1000g麦门冬1500g川芎2000g酸枣仁1800g制黄精1000g何首乌1200g黄芪1500g香附800g五加皮1500g、夜交藤1000g玉竹1500g甘草800g
人体激素(人工合成物)松果体素5g制备方法将上述中药总量的80％水煎，收集水煎液，真空干燥，粉碎，制成水煎浓缩粉剂。另20％超细粉碎，过筛，然后加入褪黑素粉剂、水煎浓缩粉剂充分混合，加入适量赋形剂，压片，每片重约500mg，含褪黑素0.5mg。共制成10000片。
本组合物的主要功能为调节睡眠和增强记忆，为了检验证实镇静安眠的功效，我们检验了该组合物对小鼠阈下剂量戊巴比妥钠作用后的催眠作用。具体实验方法如下将20-26g昆明种小鼠30只(雌雄各半)，随机分成3组，生理盐水组(空白对照组)、褪黑素组(0.08mg/kg)、组合物组(相当于生药10g/kg)，各组按剂量灌胃给药1小时后，腹腔注射戊巴比妥钠(25mg/kg，催眠阈下剂量)，观察30分钟小鼠翻正反射消失1分钟以上的只数，用四格表确切概率检验法分析。
结果发现褪黑素和组合物均具有良好的镇静安眠作用，与生理盐水对照组相比，有统计学上有显著性差异(p＜0.01)。尽管褪黑素与组合物组相比无显著性差异，但我们可以发现，使用组合物效果好于单纯使用褪黑素(详见表1)。
表1.昆明种小鼠对阈下剂量戊巴比妥钠催眠的作用药物n 剂量(mg)入睡数(只) 入睡率(％)对照组 10 等容量 1 10％褪黑素组 10 0.08mg/kg 5*50％组合物组 10 10g/kg 7** 70％与生理盐水比较，*p＜0.05，**p＜0.01实施例2.组合物冲剂对大鼠学习记忆能力的影响中草药人参750g石菖蒲1000g远志1000g茯苓1000g熟地600g柏子仁500g麦门冬750g川芎1000g酸枣仁900g制黄精500g何首乌600g黄芪750g香附400g五加皮750g、夜交藤500g玉竹750g甘草400g松果体素5g制备方法将草药水煎(人参另煎)，收煎液约为原药量的1/10倍，过滤，滤液低温浓缩致比重为1.1～1.2，冷却至室温，加95％的乙醇，使药液中乙醇量达到70％，静置24小时，滤取上清液，低温浓缩至比重为1.4左右，备用。加入褪黑素，及适量糖粉、糊精，拌成软材，挤压过14～16目筛制成颗粒，50～60℃烘干，整粒，无菌分装。每袋10g，约相当于原草药50g和褪黑素1.5mg。
为了检验组合物的增强记忆效果，我们观察了此复方制剂对大鼠记忆功能的影响。具体方法如下Wistar大鼠，18月龄，体重200～260g，共40只，雌雄各半。将大鼠随机分为四组，即正常对照组(阴性对照)、模型组、实验组(即组合物冲剂组，相当于生药7.5g/kg)、脑复康组(阳性对照，0.3g/kg)。模型组和正常对照组每天灌胃等容量的生理盐水。东莨菪碱记忆障碍模型制作参照文献方法进行(中药药理方法学.第一版.上海科学出版社，1991.171)。利用“Y”型迷宫观察动物的记忆情况。实验结果表明，造模后大鼠的记忆力明显下降，与正常组比较统计学上差异显著。脑复康是一种传统上认为能够改善脑功能的药物，临床应用广泛。给予组合物冲剂和脑复康均能提高模型大鼠的记忆力，说明该复方制剂具有提高记忆的功效，与模型组相比具有显著性差异(见表2)。
表2组合物冲剂对东莨菪碱所致记忆障碍大鼠的记忆力的影响组别 剂量/g.kg-1n 正确次数 正确率正常对照组 等容积 510.10±2.05*68.54±11.30*模型组 等容积 8 5.96±1.20 40.65±12.66组合物冲剂组 7.5g/kg 810.25±2.66*69.74 ±15.23*脑复康组0.3g/kg 9 9.32±2.50*66.81±14.57*注与模型组相比，*p＜0.01从上述结果我们发现本组合物具有良好的健脑益智功效，能够增强记忆和改善睡眠，与模型组相比有显著性差异，达到正常对照水平。本组方中的中药成分中的多糖、氨基酸、甾醇、皂甙类、脂类还具有调节人体代谢、改善微循环、营养中枢神经系统的作用。加入褪黑素，进一步加强其安眠功能，并发挥褪黑素的抗衰老、防止自由基损伤、抗肿瘤的作用。
权利要求
1.一种由褪黑素和益智中药组成的组合物，其中益智中药的特征是单剂中药组方中含人参10～20g、石菖蒲12～25g、茯苓10～25g、远志10～30g、麦门冬10～30g、酸枣仁10～30g。加工后的益智中药中按每日服用3～5mg的剂量要求加入褪黑素。
2.根据权利1，褪黑素来源可以是人工合成褪黑素、人工合成褪黑素类似物、动物垂体中提取的褪黑素。
3.根据权利1，人参可以是红参、生晒参(白参)或西洋参。
4.根据权利1，益智中药组方中含有人参、石菖蒲、茯苓、远志、麦门冬、酸枣仁主要组份外，还可以加用何首乌、黄芪、夜交藤、五加皮、熟地、柏子仁、川芎、制黄精、香附、玉竹、甘草中的一味、几味或全部。
5.根据权利1，褪黑素和益智中药的组合物可以是水剂、胶囊剂、滴丸制剂或片剂等形式。
6.根据权利4，制剂中可以添加常用的填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、芳香矫味剂、甜味剂等的全部、任意几种或一种。
7.该组合物用于镇静、改善睡眠、增强记忆力等。
全文摘要
本发明涉及含褪黑素和益智中药的组合物。本发明的目的在于提供一种科学的具有药用价值的组合物，为各年龄人群组中的失眠、记忆力下降提供保健、治疗。它还有调节免疫、抗自由基损伤、改善心脑供血、抗肿瘤、抗疲劳、缓解精神压力的作用。本发明可以提高生物利用度，解决了服用苯二氮类、巴比妥类安眠药物的药物依赖性问题。
文档编号A61K31/4045GK1408397SQ0114145
公开日2003年4月9日 申请日期2001年9月26日 优先权日2001年9月26日
发明者吴多斌, 牛东滨 申请人:北京本元青阳生物科技发展有限公司