专利名称：胃排空能力测定用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种诊断并测定胃排空能力的技术。具体来说，本发明涉及利用呼气、可以非侵袭式测定胃排空能力下降或亢进的制剂，和利用该制剂测定胃排空能力的方法。
根据本发明，可以安全且简便的检查胃排空能力的下降或亢进。即本发明的制剂，不仅可以用于客观地诊断胃运动功能，而且可以用于评价胃运动功能药物在每个患者身上产生的药效或治疗效果一方面，利用内视镜没有发现溃疡，但是长时间呕吐、恶心、胃涨、消化不良、吐酸水、食欲不振并且上腹部疼痛的患者(这样的患者总称为自诉症状患者)正在增多。对于自诉症状，一般根据患者所述症状进行诊断，进行客观且定量的诊断是非常困难的。因此，这种诊断难度延误了及时的治疗，导致自诉症状患者的生活质量(QOL)恶化。直到最近，才发现患者所述的自诉症状与胃排空率(GastricEmptying RateGER)的下降密切相关，约半数的自诉症状患者其胃排空能力下降。
因此，可以预知只要不给患者负担而可以简便且高精确度测定胃排空能力，对于自诉症状患者的恰当的诊断及治疗会做出很大贡献。
但是，以往胃排空能力的测定方法价格昂贵，或为侵袭性的，给患者带来精神上及肉体上的负担，而且限制时间也长，而且具有测定精确度不高的问题。例如，以往胃排空能力的测定方法中，同位素法(例如，闪烁扫描法等)因为使用放射性同位素而非常难以管理，且测定需要高价的γ射线照相机，其使用被限定在专用设施上。而且X线不透射性标记物法，标记物并不是与食物同时从胃中排出，而是在食物全部排出之后排出，所以存在不能正确检查胃原有的排空能力的问题。另外，醋氨酚法，由于醋氨酚的副作用产生肝损害或药物过敏等，而且这些在小肠吸收，在肝脏代谢，从肾脏排出等在体内带来其他影响，所以存在不能正确检查胃排空能力的问题。另外，存在为了测定一定时间后血液中的醋氨酚浓度，需要进行采血等侵袭式处理的问题。
而且作为其他胃排空能力的测定方法，出现了利用超音波测定胃内体积及胃内残留物的方法(超声法)、利用MRI测定胃排空能力的方法(磁共振成像法)、通过测定胃电图评价胃的运动功能的方法(胃电流描记法)等提案，但是这些方法，(i)诊断方法的精确度存在问题，(ii)没有一定的标准，所以实施者不同其判断也各不相同，(iii)存在诊断中被试验者长时间被限制等问题。
一般，被摄取的食物进入胃内之后受到酸或氧的作用，同时通过胃壁肌肉的收缩作用，被物理地逐渐粉碎成小颗粒，变为1～2mm左右的颗粒之后，通过幽门向肠内移动。本发明者注重胃内食物的消化排空能力，反复研究了可以简便测定胃排空能力的方法，发现在胃内逐渐崩解并溶解的制剂(胃溶解型(崩解释放型缓释制剂)，其制剂成分在胃内的溶出行为与胃排空能力(胃运动功能)之间具有一定的对应关系，以这个发现为基础，通过测定该崩解释放型缓释制剂的溶出行为，可以简便测定胃的排空能力。进而，在制备该崩解释放型缓释制剂时，将代谢后作为二氧化碳排出的化合物进行标记化，可以从其排出行为非侵袭式测定胃的排空能力。
本发明的第一制剂(以下称为胃溶解型制剂)是以上述发现为基础制备的。即，本发明的第一制剂(胃溶解型制剂)为以下1～9项所述的胃排空能力测定用制剂1.一种胃排空能力测定用制剂，为含有在生物体内转变成标记CO2气体而向呼气中排出、由同位素C或O中至少一个进行标记的化合物(标记化合物)的组合物，其特征是被制备成崩解释放型的缓释制剂。
2.根据1中所述的胃排空能力测定用制剂，在被试验者口服之后的行为是(i)进入胃内之后，不会立即排出而是在胃内停留一定时间；(ii)通过胃壁肌肉的收缩运动，制剂表面逐渐被侵蚀而崩解，随着该侵蚀崩解，标记化合物逐渐在胃内溶出；之后(iii)溶出的标记化合物，在胃内转变成标记二氧化碳并向呼气排出，或在吸收代谢之后，作为标记化合物向呼气排出。
3.根据1或2所述的胃排空能力测定用制剂，口服之后，可以膨胀成在一定时间内不能通过幽门的大小。
4.根据1至3任何一个所述的胃排空能力测定用制剂，其特征是除标记化合物以外还含有崩解抑制剂。
5.根据4所述的胃排空能力测定用制剂，其中崩解抑制剂为从水溶性高分子、油脂及糖类构成的组中选择的至少一种。
6.根据4或5所述的胃排空能力测定用制剂，其中崩解抑制剂为从羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、苯二甲酸乙酸纤维素、硬化油、巴西棕榈蜡、糖及糖醇构成的组中选择的至少一种。
7.根据1至6任何一个所述的胃排空能力测定用制剂，其特征是同位素为从13C、14C及18O构成的组中选择的至少一种。
8.根据1至7任何一个所述的胃排空能力测定用制剂，其特征是标记化合物为碳酸或碳酸氢碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。
9.根据1至8任何一个所述的胃排空能力测定用制剂，其特征是标记化合物为从乙酸、甘氨酸、辛酸及这些物质的碱金属盐构成的组中选择的至少一种。
另外，这些制剂具有片剂、囊剂、丸剂、粉剂或颗粒剂等经口给用制剂的形式。
本发明以上述发现为基础，进行了进一步的研究，发现通过制备以水解或代谢反应产生二氧化碳的标记化合物作为肠溶性制剂，并跟踪在肠内溶解或进一步代谢而向呼气中排出标记二氧化碳的行为，可以非侵袭式测定胃排空能力，其结果是可以简便地评价胃排空能力。而且，一般人或动物具有绝食方式与摄食方式的两种胃肠运动类型，本发明注重研究上述肠溶性制剂的大小，确定了可以对应这些各种运动方式测定胃排空能力。
本发明的第二制剂(以下称为肠溶解型制剂)是以上述发现为基础制备的。即，本发明的第二制剂(肠溶解型制剂)为以下10～15项所述的胃排空能力测定用制剂10.一种胃排空能力测定用制剂，其中含有在生物体内转变成标记CO2气体而向呼气中排出、由同位素C或O中至少一个进行标记的化合物(标记化合物)被肠溶性基剂包覆。
11.根据10所述的胃排空能力测定用制剂，被试验者口服之后的行为是(1)进入胃内之后，不会从胃排出而是在胃内停留一定时间；
(2)通过胃的管家(house keeper)排出运动，从胃排出；之后(3)在肠内溶解，从制剂内部溶出的标记化合物在肠内转变成标记二氧化碳并向呼气排出，或在吸收代谢之后，作为标记二氧化碳向呼气排出。
12.根据10所述的胃排空能力测定用制剂，被试验者口服之后的行为是(1)进入胃内；(2)随着食物的排出运动，从胃排出；之后(3)在肠内溶解，从制剂内部溶出的标记化合物在肠内转变成标记二氧化碳并向呼气排出，或在吸收代谢之后，作为标记二氧化碳向呼气排出。
13.根据10至12任何一个所述的胃排空能力测定用制剂，其特征是同位素为从13C、14C及18O构成的组中选择的至少一种。
14.根据10至13任何一个所述的胃排空能力测定用制剂，其特征是标记化合物为碳酸或碳酸氢碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。
15.根据10至14任何一个所述的胃排空能力测定用制剂，其特征是标记化合物为从乙酸、甘氨酸、辛酸及这些物质的碱金属盐构成的组中选择的至少一种。
另外，这些制剂具有片剂、囊剂、丸剂、粉剂或颗粒剂等经口给用制剂的形式。
另外，本发明提供使用上述第一制剂或第二制剂中任何一种胃排空能力测定用制剂，测定胃排空能力的方法。具体来说，该方法可以按如下方式实施在被试验者口服例如前述1～9所述的胃溶解型制剂，或10至15所述的肠溶解型制剂的任何制剂之后，通过测定标记化合物在体内的行为，或排出体外的标记化合物的量或其行为。优选测定呼气中排出的标记CO2的量或其行为。
通过利用上述方法，可以评价被试验者的胃排空能力。因此，本发明提供诊断评价人或动物的胃排空能力的方法。具体来说，该方法可以通过以下方式实施被怀疑患有胃排泄功能下降或亢进的被试验者口服例如前述1～9所述的胃溶解型制剂，或10至15所述的肠溶解型制剂的任何制剂之后，将标记化合物在体内的行为、或排出体外的标记化合物的量或其行为，与健康的被试验者口服相同胃排空能力测定用制剂之后，标记化合物在体内的行为、或排出体外的标记化合物的量或其行为相比较。对于被怀疑患有胃排空能力下降或亢进的被试验者与健康的被试验者，优选通过比较向呼气中排出的标记CO2的量或其行为而实施。另外，该胃排空能力的评价，可以通过结合使用胃溶解型制剂与肠溶解型制剂这两种制剂，更加准确地进行。
另外，通过利用上述方法，对于有关胃运动功能的药物，可以针对每个被试验者进行药效或治疗效果的评价。因此，本发明涉及对于有关胃运动功能的药物的药效或其治疗效果的评价。具体地，可以在服用有关胃运动功能的药物之前或服用之后，使被试验者口服例如前述1～9所述的胃溶解型制剂，或10至15所述的肠溶解型制剂的任何制剂，测定各自规定时间后标记化合物在体内的行为或排出体外的标记化合物的量或其行为，通过比较给用药物之前的结果与给用药物之后的结果实施该方法。优选通过比较给用药物前向呼气排出的标记CO2的量或其行为与给用药物之后向呼气排出的标记CO2的量或其行为而实施该方法。另外，该药物的药效或治疗效果的评价，可以通过结合使用胃溶解型制剂与肠溶解型制剂这两种制剂，更加准确地进行。
图2为表示在实施例1中，将实施例6的缓释性片剂(胃溶解型片剂，10片)与小珠100g一起加入试验液(pH4.8)中进行试验时的溶出行为(溶解度)的图(日本药典(第13版)；桨轮法)。
图3为表示在实施例1中，将实施例6的缓释性片剂(胃溶解型片剂，10片)与小珠200g一起加入试验液(pH4.8)中进行试验时的溶出行为(溶解度)的图(日本药典(第13版)；桨轮法)。
图4为表示实施例2的结果的图。即，将给用了本发明的胶囊内封的肠溶性颗粒(-▲-)，或碳酸氢钠溶液(NaH13CO3溶液)(-■-)的4只小猎犬的平均呼气排出方式，给用后经过的时间用横轴表示，Δ值(‰)用纵轴表示。另外，-◆-为在预先用抗胆碱剂(丙胺太林)处理的小猎犬(胃排出推迟模型)中给用本发明的内封的肠溶性颗粒胶囊时的呼气排出方式的图。
该胃排空能力测定用制剂中使用的、由同位素C或O中的至少一种标记的化合物，只要口服之后在胃内溶解，根据情况发生分解或代谢，排到呼气或体液(尿、血液、唾液、汗等)中，则没有特别的限制。
优选在胃内溶解之后，根据情况发生分解或代谢之后，变成碳酸根离子(CO32-)或碳酸氢根离子(HCO3-1)或二氧化碳(CO2)，在呼气中作为二氧化碳出现。
作为溶解后迅速在呼气中作为二氧化碳形式出现的化合物，可以例举溶解后产生碳酸根离子或碳酸氢根离子的化合物，例如碳酸钠、碳酸钾等碳酸的碱金属盐；碳酸钙、碳酸镁等碳酸的碱土金属盐；碳酸铵；碳酸氢钾、碳酸氢钠等碳酸氢碱金属盐；碳酸氢铵等。另外，这些化合物通过与柠檬酸、酒石酸、苹果酸等酸化合物组合使用，可以迅速成为二氧化碳出现在呼气中。优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠及碳酸氢钾。
另外，在胃内溶解后分解或代谢之后，在呼气中以二氧化碳形式出现的化合物，有氨基酸、蛋白质、有机酸或其盐(例如Na等碱金属盐)、糖类、脂类等，这些物质中任何一个被消化吸收之后，通过肝脏代谢向呼气中排出二氧化碳。这里作为氨基酸，有甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸及组氨酸等；作为有机酸，有乙酸、乳酸、丙酮酸、丁酸、辛酸、丙酸或这些物质的碱金属盐等；作为糖类，有葡萄糖、半乳糖、木糖、乳糖等；作为脂类，有三辛诺因(トリオクタノイン)等的中链甘油三酸酯等，但是并不限定于这些物质。优选甘氨酸等的氨基酸及乙酸或辛酸等的有机酸及这些物质的碱金属盐(钠盐、钾盐)。
作为标记选定化合物的同位素，具体来说，有13C、14C及18O。这样的同位素可以是放射性或非放射性的，但从安全考虑优选非放射性同位素。作为合适的同位素，可以例举13C。
利用这些同位素的标记方法，没有特别的限制，可以广泛采用通常使用的方法，或可以广泛应用作为利用这些同位素标记的标记化合物公知的物质，以及从商业手段可以得到的物质(佐佐木，“5.1稳定同位素在临床诊断中的应用”化学领域107“稳定同位素在医药学、生物学中的应用”149-163页(1975)南江堂)；梶原，RADIOISOTOPES，41，45-48(1992)等)。
本发明的胃排空能力测定用制剂(胃溶解型制剂)，其特征是由上述同位素标记化合物或含有该化合物的组合物构成的口服用固体形状的崩解释放型缓释性制剂。
崩解释放型缓释性制剂，是含有上述同位素的标记化合物(作为本发明制剂的有效成分)从制剂的释放受到制剂的崩解性控制的制剂，随着制剂的崩解，该标记化合物缓慢且连续性释放并溶出。根据这样的崩解释放型缓释性制剂，将其口服时，通过胃壁肌肉的收缩运动，制剂表面逐渐被侵蚀而崩解，随着该侵蚀崩解，制剂中所含的有效成分，即标记化合物会逐渐向胃内释放。
这样的崩解释放型缓释性制剂中，可以含有例如日本药典规定的溶出试验中显示零级释放行为的制剂，及口服后在胃内的活体内溶出中表现零级释放行为的制剂。
优选本发明的制剂进入胃内之后，不会马上从胃排出而在胃内停留一定时间，通过胃壁肌肉的收缩运动，制剂表面逐渐被侵蚀而崩解，随着该侵蚀崩解，含有同位素的标记化合物逐渐在胃内溶出。在胃内溶出的标记化合物，根据如前述使用的化合物种类，在胃内马上转变成标记二氧化碳或在肠或肝脏中进行吸收代谢后，以二氧化碳的形式向呼气排出。
本发明的胃溶解型制剂优选表现上述崩解及溶出行为的物质，在满足该条件的限定下，不会受到制剂形式、标记化合物以外的成分、各成分的配合比例、制剂的制备方法等的限制。例如以下有制剂形式及标记化合物以外的成分等的例示，但本发明的胃溶解型制剂并不因例示而受限制。
作为进入胃内之后不会马上从胃排出的制剂，可以例举具有不能通过胃幽门的大小的物质，例如具有大于1～2mm的粒径的物质。具体来说，可以例举具有通常为5～10mm，根据情况为2～30mm直径的制剂。但是，本发明的制剂不限定于此，例如假定在服用时大于1～2mm的制剂，通过在胃内吸收体液的水分，也可以膨胀成不能通过幽门的大小。这些制剂，是通过除含有标记化合物外，还含有吸收水分后可以膨胀的物质而配制的。作为膨化物质，有明胶、水凝胶、明胶与N-乙酰基-高半胱氨酸硫代内酯(ホモシステインチオラクトン)的反应产物等本领域公知的所有物质都可以例举。这些膨化物质可以单独使用，也可以组合两种以上使用。
表现零级溶出行为的制剂，例如为了制备通过胃壁肌肉的收缩运动，制剂表面逐渐被侵蚀而崩解的制剂，最好除标记化合物外还添加崩解抑制剂。
作为崩解抑制剂，可以例举本领域公知的所有物质，例如作为崩解抑制剂广泛使用的水溶性高分子。水溶性高分子，具体来说，可以例举羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、苯二甲酸乙酸纤维素等水溶性高分子；氨基丙烯甲基丙烯酸酯共聚物E(商品名オイドラギツトE1 00，レ—ムフアルマ制造)等甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物；称为聚乙烯醇缩乙醛二乙基乙酸酯(商品名AEA，三共制造)等酸溶性高分子；苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(商品名HP-55，HP-50，信越化学制造)，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名オイドラギツトS100，レ—ムフアルマ制造)等丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸共聚物，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(商品名AQOAT，信越化学制造)，羧甲基乙基纤维素，苯二甲酸乙酸纤维素等弱碱可溶性高分子。这些水溶性高分子可以单独使用，也可以任意组合两种以上使用。优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、苯二甲酸乙酸纤维素，更加优选羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。
而且作为崩解抑制剂，可以例举油脂。具体来说，可以例举硬脂酸或软脂酸等脂肪酸与甘油的酯(甘油酯)；可可脂、加氢油、硬化油、巴西棕榈蜡等。而且作为崩解抑制剂，可以例举糖类。其糖类，可以例举蔗糖、白糖及饴糖等糖，及山梨糖醇、甘露醇等糖醇。这些崩解抑制剂可以单独使用，也可以任意组合两种以上使用。
本发明的胃溶解型制剂中含有的崩解抑制剂的调配比例，在具有本发明的效果的限度内没有特别的限制，例如使用水溶性高分子时，每100重量份胃溶解型制剂中通常含有10～90重量份，优选20～80重量份的比例，而且使用油脂时，每100重量份胃溶解型制剂中通常含有1～90重量份，优选2～60重量份的比例，使用糖类时，每100重量份胃溶解型制剂中通常含有50～99重量份，优选80～99重量份的比例。
本发明的胃溶解型制剂的形式，只要是固体形状，则没有特别的限制，例如片剂、丸剂、胃溶性囊剂、颗粒剂或粉剂等任何一种都可以。另外，使用颗粒剂和粉剂时，优选具有如下结构通过吸收胃内的水分而膨胀，不会马上溶解或从胃内排出，从形成的膨胀表面逐渐通过胃壁的收缩运动溶解崩解。
而且使用填充颗粒剂或粉剂的胃溶性囊剂时也相同。片剂或丸剂，可以是裸剂，也可以用胃溶性包覆剂将表面包覆。
本发明的胃溶解型制剂，在不影响本发明的作用及效果的范围内，对于各种制剂形式，可以将通常在本领域中使用的所有载体及添加剂与其他成分进行调配。例如调配乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂；干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、海带多糖粉末、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉、乳糖等崩解剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂；其他添加剂(例如除臭剂、调味剂、甜味剂、稳定剂等)等而成的组合物。
本发明的胃溶解型排空能力测定用制剂，通常通过被试验者与水一起服用之后，根据调配的标记化合物的种类产生如下的作用。
例如标记化合物，在胃内溶解后迅速在呼气中以标记二氧化碳的形式出现的，例如为NaH13CO3时，内服的制剂通过胃的收缩运动与胃壁摩擦，表面被刮落并被物理粉碎而逐渐变小，最终从幽门排出。随着片剂变小，同位素标记化合物NaH13CO3从片剂依次溶出，随着其溶出呼气中依次排出标记二氧化碳13CO2气体。给用本发明的胃溶解型制剂时的呼气中13CO2气体的排出行为(具体来说，例如用呼气中排出的13CO2气体与二氧化碳12CO2气体的比例[13CO2/12CO2]表示)，其特征是以该制剂特有的溶出特性为基础，13CO2气体排出速度的开始(初速度)与给用NaH13CO3溶液时相比更慢，而且一定时间后，一定时间内显示略稳定状态(平顶状态)。
例如可以将在平顶状态中一定时间的13CO2气体量、二氧化碳Δ(‰)值(给用制剂前及给用后的各呼气采样时的呼气中13CO2/12CO2浓度比(δ13C值)之差)，或初速度作为胃排空能力的指标。例如以健康者的二氧化碳Δ(‰)值或初速度为标准，被试验者显示出比这个标准更低的二氧化碳Δ(‰)值或初速度时，可以诊断胃排空能力下降。
另外，标记化合物，例如为乙酸等有机酸或甘氨酸等氨基酸时，在胃内溶解之后，在肠中被吸收并在肝脏中被代谢之后，以二氧化碳的形式出现在呼气中，所以其检出比上述场合相比会有所推迟，但是其控速阶段为片剂在胃内溶解的阶段，所以显示与上述NaH13CO3等化合物类似的排出行为。
另外，关于本发明的胃排空能力测定用制剂的给用，可以单独使用胃排空能力测定用制剂，也可以与试验食物一起或在摄取试验食物之前或之后立即给用。最好的方法是在摄取试验食物之后立即给用本发明的胃排空能力测定用制剂。
在这里使用的试验食物，只要不妨碍本发明制剂的胃排空能力测定的作用和效果，则没有特别的限制，或者可以为固体食物、流食及液状食物中任何一种形态，但优选固体食物。(2)第二制剂(肠溶解型制剂)本发明的第二制剂为含有在生物体内转变成标记CO2气体而向呼气中排出、由同位素C或O中至少一个进行标记的化合物的组合物，是用肠溶解型基剂包覆的胃排空能力测定用制剂(肠溶剂型制剂)。
本发明的胃排空能力测定用制剂中使用的、用标记同位素C或O中的至少一种标记的化合物，只要将其经口给用并在肠内溶解之后，根据情况进行分解或代谢，向呼气或体液(尿、血液、唾液、汗等)排出，则没有特别的限制。
最好是从胃排出后，并在肠内溶解之后，根据情况进行分解或代谢之后，变成碳酸根离子(CO32-)或碳酸氢根离子(HCO3-1)或二氧化碳(CO2)，在呼气中以二氧化碳形式出现。
作为溶解后迅速在呼气中作为二氧化碳形式出现的化合物，可以例举溶解后产生碳酸根离子或碳酸氢根离子的化合物，例如碳酸钠、碳酸钾等碳酸的碱金属盐；碳酸钙、碳酸镁等碳酸的碱土金属盐；碳酸铵；碳酸氢钾、碳酸氢钠等碳酸氢碱金属盐；碳酸氢铵等。优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠及碳酸氢钾。
另外，这些化合物可以与柠檬酸、酒石酸、苹果酸等酸化合物组合使用。具体来说，通过将前述标记化合物与酸化合物一起制备成给用形式的肠溶剂，将其口服之后可以加快在呼气中二氧化碳的出现，另外通过将酸化合物作为单独给用的形式与含有前述标记化合物的肠溶剂组合使用，即使被试验者具有低酸症倾向，也不会影响被试验者的胃酸度，并且可以更加精确的测定胃排空能力。
另外，在肠内溶解后并分解或代谢之后，在呼气中以二氧化碳形式出现的化合物，有氨基酸、蛋白质、有机酸或其盐(例如Na等碱金属盐)、糖类、脂类等，这些物质中任何一个被消化吸收之后，通过肝脏代谢向呼气中排出二氧化碳。作为氨基酸，有甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸及组氨酸等；作为有机酸，有乙酸、乳酸、丙酮酸、丁酸、辛酸、丙酸或这些物质的碱金属盐等；作为糖类，有葡萄糖、半乳糖、木糖、乳糖等；作为脂类，有三辛诺因等的中链甘油三酸酯等，但是不限于这些物质。优选甘氨酸等的氨基酸及乙酸或辛酸等的有机酸及这些物质的碱金属盐(钠盐、钾盐)。
作为标记这样的化合物的同位素，具体来说，有13C、14C及18O。这样的同位素可以是放射性的或非放射性的，但从安全考虑优选非放射性同位素。作为合适的同位素，可以例举13C。
本发明的制剂内部含有的上述标记化合物，也可以由其自身来制备，或者在不影响本发明的作用及效果的条件下，根据各种制剂形式，可以将通常在本领域中使用的所有载体及添加剂与其他成分进行调配。这样的其他成分例如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等赋形剂；单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂；干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、海带多糖粉末、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、十二烷基硫酸钠、硬脂酸甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等保湿剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂；其他添加剂(例如除臭剂、调味剂、甜味剂、稳定剂等)等。
本发明的肠溶解型的胃排空能力测定用制剂，通过将上述标记化合物或含有它的组合物用肠溶性基剂进行包覆来制备。
包覆的形式，是被设计成在向生物体经口给用本发明的制剂时，不会在胃内溶解，从胃排出之后，根据肠内的pH值基剂会溶解，接着伴随其溶解或溶解之后，内部包含的上述同位素标记化合物溶解，除此之外没有特别的限制。作为其包覆形式，有例如覆膜剂的形式，其中将制备为粉末状、颗粒状、片形、丸剂形等各种形式的标记化合物或含有该化合物的组合物的表面用肠溶性基剂包覆；囊剂的形式，在由肠溶性基剂形成的胶囊内含有液状(包括乳剂等)、粉末状或颗粒状标记化合物或含有该化合物的组合物。另外，这些包覆方法，可以按常用方法进行。
本发明中使用的肠溶性基剂，在肠内的pH值为弱酸性～弱碱性的状态，具体来说pH4～8的范围，优选pH5～7的条件下溶解的基剂，具体来说，有苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(例如商品名HP-55，HP-50(信越化学制造等))，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如商品名オイドラギツトS100，レ—ムフアルマ制造)等丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸共聚物，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(例如商品名AQOAT(信越化学制造等))，羧甲基乙基纤维素，苯二甲酸乙酸纤维素等肠溶性高分子。
本发明的肠溶解型制剂，可以根据制剂的使用形态、给用时期等适当设计和制备。
例如，以绝食条件下，即空腹状态的被试验者为对象测定胃排空能力时，优选设计和制备最终制剂的大小在规定的大小以上。
在这里有关制剂的规定大小，是指该制剂被口服时，作为胃排出运动方式，不会从胃立即排出而是在胃内滞留一定时间，通过绝食方式中的第III相排出波，即管家波初次从胃排出的大小。
本发明的制剂，只要实质上具有可以表现上述在胃肠内的行为的大小，则没有特定的大小限制。具体来说含有的制剂平均粒径约在0.1mm以上，根据情况为约0.5mm以上，根据情况为约1mm以上，根据情况为约2mm以上，但不限于这些。另外，作为制剂大小的上限，从实用性考虑例如为30mm左右，但是并不限制于此。
另外，本发明的胃溶解型制剂，可以是服用时已经具有一定大小，也可以是服用后吸收体液等水分而膨化成一定大小。
本发明的肠溶解型制剂，如前所述被肠溶性基剂包覆，不会在胃内溶解及崩解。因此，使被试验者在绝食条件下将具有上述粒径的制剂口服，会表现如下行为。即，在绝食模式下，在胃内滞留一定时间之后出现管家排出运动，通过将胃内物质向幽门方向推移的强收缩运动，首先从胃向肠内排出。排出至肠内的制剂，因肠内pH的影响，其制剂表面的肠溶性基剂溶解，内部的标记化合物开始溶出。此时，例如制剂中含有的标记化合物，在肠内溶解后迅速在呼气中以标记二氧化碳的形式出现，例如NaH13CO3，在肠内标记化合物NaH13CO3溶出，随着其溶解依次在呼气中排出标记二氧化碳13CO2。
呼气中13CO2气体的排出行为(具体来说，例如用呼气中排出的13CO2气体与二氧化碳12CO2气体的比例[13CO2/12CO2气体]表示)，以被试验者固有的胃排空运动方式、特别是III相管家排出方式为基础，通常表示出急速的13CO2气体排出上升。绝食条件下产生的管家波，通常每1～3小时周期性出现，但是糖尿病患者等胃排空能力下降的患者，这个管家波的出现会明显推迟、减弱、或几乎观察不到。从而根据本发明的肠溶解型制剂，将其口服之后，通过随时间推移测定13CO2气体量，具体说是二氧化碳Δ(‰)值(服用制剂后各取样时间的呼气中13CO2/12CO2浓度比(δ13C值)与服用之前呼气中δ13C值之差)，可以胃排空能力有无下降。
另外，标记化合物为例如乙酸等有机酸或甘氨酸等氨基酸时，从胃排出之后，在肠中溶解并吸收，且在肝脏中代谢之后，以标记二氧化碳的形式出现在呼气中，所以其检出(标记的二氧化碳13CO2的呼气排出)比上述情况相比会有所推迟，但是其控速阶段是通过管家波从胃排出，所以与上述NaH13CO3等化合物一样，可以评价胃排空能力有无下降。
本发明的肠溶剂型制剂的给用，在如前述的绝食条件下，可以单独给用具有规定大小的制剂，也可以与试验食物等食物一起或在摄取试验食物之前或之后立即给用。
即，根据本发明，以摄食后的被试验者为对象，可以测定胃排空能力。
此时，优选将最终制剂的大小设计制备成比规定的大小要小。此时的规定大小，是指将该制剂口服时，排出运动方式为进入胃之后随着食物的排出运动，制剂从胃排出的胃排出运动方式的大小。
本发明的制剂，只要实质上具有可以显示在胃肠内的行为的大小，则没有特定的大小限定。具体来说含有的制剂平均粒径为约5mm以下，根据情况为约2mm以下，根据情况为约1mm以下，根据情况为约0.5mm以下，但是并不限制于此。
进入胃的食物，通过胃的收缩运动被物理地粉碎而逐渐变小，达到一定大小之后从幽门排出。根据上述本发明的肠溶解型制剂，在摄食模式下，与食物一起在胃内滞留一定时间，食物变成一定大小之后，与食物一起从胃向肠内排出。排出至肠内的制剂，因肠内pH的影响其表面的肠溶性基剂溶解，从内部溶出标记化合物，溶解后立即或经过生物体内的代谢，依次在呼气中排出标记二氧化碳。即，本发明的肠溶解型制剂的标记二氧化碳的呼气排出行为，在摄食方式中可以反映各被试验者固有的胃排出方式(摄食模式)，因此，从二氧化碳的排出行为可以评价被试验者的胃排空能力。
此时，可以与制剂一起摄取的食物，只要不妨碍本发明的肠溶解型制剂的胃排空能力测定的作用和效果，则没有特别的限制，而且固体食物、流食及液状食物中任何一个都可以。另外，通过适当选择与制剂一起摄取的食物(试验食物)，可以研究并确定更加详细的胃排空能力、运动机理。(3)胃排空能力测定方法本发明也提供利用前述胃排空能力测定用制剂(胃溶解型制剂、肠溶解型制剂)测定胃排空能力的方法。胃排空能力的测定方法如下将含有标记化合物的本发明的胃排空能力测定用制剂(胃溶解型制剂、肠溶解型制剂)给用到动物或人等生物体中，采集呼气、尿、大便、血液或其他体液，优选采集呼气，从该采集的样品中排出的标记物的量，测定其体内行为。
例如，使用呼气作为采集的样品，使用13C作为同位素时，根据常规的13CO2呼气检测方法，被试验者口服本发明的胃排空能力测定用制剂(胃溶解型制剂、肠溶解型制剂)之后，随时间推移采集呼气，呼气中排出的13CO2的量作为13CO2/12CO2量(δ13C值)，测定其随时间推移的行为，这样可以测定胃排空能力。
本发明的胃排空能力测定用制剂，胃溶解型制剂及肠溶解型制剂中任何一个，使用如碳酸氢钠等溶解之后产生碳酸根离子或碳酸氢根离子的化合物作为标记化合物时，不易受到吸收或代谢等生理性因素的影响，所以直接反映胃的运动而可以测定，或者改变试验食物的种类(例如加入脂类等)后进行试验，可以更加详细地研究生理反应(排空能力)。
另外，胃排空能力的评价，通过重复进行数次而不是只进行一次本发明的胃溶解型制剂或肠溶解型制剂的给用，或者在绝食条件下或摄食条件下等各种不同的条件下进行数次，可以更加精确地进行胃排空能力的评价。进而，综合评价使用胃溶解型制剂测定胃排空能力的结果和使用肠溶解型制剂测定胃排空能力的结果，可以进一步提高胃排空能力评价的精确度。
对于采集的样品中含有的被标记物的测定、分析，根据使用的同位素是否具有放射性而有所不同，但是可以使用液体闪烁计数器法、质量分析法、红外分光分析法、发光分析法、磁共振光谱法等一般使用的分析方法。从测定精确度考虑优选红外分光分析法及质量分析法。
本发明的胃排空能力测定用制剂(胃溶解型制剂、肠溶解型制剂)的给用方法，如同前述，没有特别的限制。
本发明制剂的给用单位形式中含有的标记化合物的量，根据测定对象样品及使用的标记化合物的种类等不同，所以不能设定特定的值，根据情况可以适当调节设定。例如第一制剂及第二制剂的任何一个，使用碳酸氢钠(NaH13CO3)作为标记化合物、利用呼气试验进行测定时，单位给药对应的制剂中含有碳酸氢钠(NaH13CO3)1～2000mg，优选10～200mg的。另外，使用乙酸(CH313COOH)作为标记化合物通过呼气试验进行测定时，单位给药对应的制剂中含有乙酸1～200mg，优选10～200mg。
通过利用该胃排空能力测定方法，可以诊断评价被试验者的胃排空能力下降或亢进。具体来说，该诊断可以通过将通过上述方法测定的被试验者的标记化合物的体内行为或排出体外的标记化合物的量或其行为，与标准对照(健康的被试验者中标记化合物的体内行为或排出体外的标记化合物的量或其行为)进行比较而进行。
例如，被试验者服用本发明的胃排空能力测定用制剂(第一制剂，或第二制剂)之后，随时间推移测定呼气中排出的标记二氧化碳(13CO2)的量或二氧化碳Δ(‰)值(服用制剂后的δ13C值与服用之前的δ13C值之差)，通过将其排出方式与标准对照(健康的被试验者)的排出方式相比较，可以诊断评价被试验者的胃排空能力。
本发明的第一制剂，即胃溶解型胃排空能力测定用制剂，其特征是如前所述标记二氧化碳(13CO2)的量或二氧化碳Δ(‰)值在一定时间之后，维持平顶状态。因此，使用第一制剂时，通过使用上述方法以外的如下方法，也可以诊断评价被试验者的胃排空能力。首先，如前所述测定健康的被试验者的胃排空能力，并将其随时间推移的行为作为标准对照。接着，自诉症状患者等胃排空能力被怀疑下降的被试验者服用相同的胃排空能力测定用制剂，测定其在标准对照的平顶状态中的至少一个时间点的呼气中13CO2的量或二氧化碳Δ(‰)值。此时，通过将被试验者的二氧化碳Δ(‰)值与标准对照的二氧化碳Δ(‰)值比较高低，可以评价有无胃排空能力下降。该方法不会长时间拘束试验者，而通过少量采集呼气，可以简单地评价胃排空能力。另外，由呼气中排出的13CO2的初速度，也可以评价有无胃排空能力下降。通过该方法，被试验者的拘束时间可以进一步缩短。此时，被试验者的呼气中排出的13CO2的初速度比标准对照(健康被试验者)的13CO2初速度慢时，可以判定胃排空能力下降。
另外，通过利用这样的胃排空能力测定方法，对于有关胃运动功能的药物，可以评价其药效或对于每个被试验者的治疗效果。具体来说，该评价可以按如下方法实施在被试验者服用有关胃运动功能的药物之前与服用之后，使用本发明的胃排空能力测定用制剂测定胃排空能力，将两者进行比较。这样可以评价该药物本身的药效。另外也可以评价各个药物对被试验者的治疗效果，其结果，可以作为选择对每个被试验者合适的药物的手段。另外，作为有关胃运动功能的药物，可以例举胃运动功能改善剂、胃运动功能亢进剂或胃运动功能抑制剂等具有亢进性或抑制性地调节胃蠕动运动的药物。
胃溶解型制剂碳酸氢钠(NaH13CO3) 100mg羟丙基纤维素(HPC-L信越化学) 50mg硬脂酸镁 1mg合计 151mg将上述成分混合，通过常用方法制成了直径为10mm的崩解释放型缓释片剂。对于该制剂进行活体内溶出试验(第13版日本药典)，其结果确认了零级释放行为。
胃溶解型制剂碳酸氢钠(NaH13CO3) 100mg乳糖 40mg羟丙基甲基纤维素 40mg硬脂酸镁 2mg合计 182mg将上述成分混合，通过常用方法制成了直径为10mm的崩解释放型缓释性片剂。
胃溶解型制剂碳酸氢钠(NaH13CO3) 100mg乳糖 40mg羟丙基纤维素(HPC-L信越化学)40mg硬脂酸镁 2mg合计 182mg将上述成分混合，通过常用方法制成了直径为10mm的崩解释放型缓释性片剂。
胃溶解型制剂碳酸氢钠(NaH13CO3) 100mg羟丙基纤维素(HPC-L信越化学)80mg硬脂酸镁 2mg合计 182mg将上述成分混合，通过常用方法制成了直径为10mm的崩解释放型缓释性片剂。
胃溶解型制剂碳酸氢钠(NaH13CO3) 100mg乳糖 20mg羟基丙基纤维素(HPC-L信越化学) 60mg硬脂酸镁 2mg合计 182mg将上述成分混合，通过常用方法制成了直径为10mm的崩解释放型缓释性片剂。
胃溶解型制剂碳酸氢钠(NaH13CO3) 100mg乳糖 82mg硬化油(ラプリワツクス-101フロイント产业制造)16mg硬脂酸镁 2mg合计 200mg将上述成分混合，通过常用的干式造粒法制成了直径为8mm(厚度为2.5mm，硬度为5kp)的崩解释放型缓释性片剂。
胃溶解型制剂碳酸氢钠(NaH13CO3) 100mg乳糖 78mg硬化油(ラプリワツクス-101フロイント产业制造)20mg精制水 40mg硬脂酸镁 2mg最终片剂重量(固体成分) 200mg将上述成分混合，通过常用的混捏造粒法制成了直径为8mm的崩解释放型缓释性片剂。
肠溶解型制剂<核成分>
碳酸氢钠(NaH13CO3) 100mg精制白糖(粉末) 150mg玉米淀粉 100mg结晶纤维素(アピセルPH-301旭化成) 100mg羧甲基纤维素钙(カルメロ—スカルシウム)(ECG-505ニチリン化学)50mg
羟丙基纤维素(HPC-L信越化学)7.5mg精制水 75mg无水乙醇 67.5mg固体成分合计 507.5mg<肠溶性包覆液成分>
苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 6.0mg(HP-55，信越化学制造)滑石 1.8mg无水乙醇 73.8mg精制水 18.4mg合计 100.0mg以标记化的碳酸氢钠(NaH13CO3)为主要原料，按照上述<核成分>处方混合并捏合各成分，通过常用方法制造了颗粒。接着在该核心颗粒上喷雾覆盖具有上述处方的包覆液，制备了相对100重量份核心颗粒，以作为肠溶性基剂的苯二甲酸羟丙基甲基纤维素为40重量份的比例包覆的颗粒。而且该颗粒的平均粒径为1000～1400μm。
肠溶解型制剂以标记化的醋酸钠(CH313COONa)50mg为主要原料，在其中混合赋形剂(乳糖mg，玉米淀粉50mg)、粘合剂(羟丙基甲基纤维素50mg)、崩解剂(结晶纤维素25mg)及润滑剂(硬脂酸镁3mg)，通过常用方法制造了制片用颗粒。将其通过常用方法进行制片，制备片剂(含100mgCH313COONa)。接着在该片剂上用肠溶性基剂{羟丙基甲基纤维素苯二甲酸(商品名HP-55，信越化学制造)}进行薄膜包覆(被包覆的比例片剂100重量％中2％)，将其作为肠溶性制剂(含CH313COONa，直径约7mm)。实验例[实验例1]
对于实施例6的缓释性片剂，为了评价在生物体内的溶出行为，利用日本药典(第13版)的溶出试验法(桨轮法)进行了溶出试验。具体来说，在加入了试验液(乙酸-乙酸铵缓冲液(pH4.8)500ml，37±0.5℃)的试验用容器中加10片缓释性片剂(实施例6)，桨轮的旋转数设定为200rpm或75rpm，将各个旋转数对应的片剂的溶出行为，随时间测定溶解度(％)而进行观察。结果如
图1所示。另外，为了评价将本发明的缓释性片剂在摄食时服用的溶出行为，在10片缓释性片剂(实施例6)中加入小珠(ダイヤペツトABSX-01191400μmON，比重1.05；三菱レ—ヨン制造)100g及200g，进行了同样的溶出试验。这些结果分别表示在图2及图3中。
这些结果可以确认，本发明的缓释性片剂表示出根据诊断胃排空能力用的桨轮的旋转数而有所不同的溶出行为(溶解度)，旋转数越大(越小)，与其对应的溶出行为(溶解度)也越高(低)。而且其溶出行为的差异，在存在模拟摄食状态的小珠的条件下，会更显著(图2、3)。根据本发明的缓释性片剂，通过在胃内该制剂的溶出行为的下降(或上升)与向呼气中标记化合物的排出速度的推迟(或促进)，可以评价胃运动功能的下降(或亢进)。
因此，通过使用本发明的胃溶解型制剂(崩解释放型缓释性制剂)呼气试验，可以监控胃排空能力(胃运动功能)，对于胃排空能力下降引起的自诉症状患者的正确诊断及其适当的治疗方法的选择，表现出了极其有用的可能性。实验例2使用在实施例8中制备的肠溶性颗粒，进行了胃排空能力评价。具体来说，在1/8盎司胶囊(长径约13mm，短径约5mm)中填充实施例8的肠溶性颗粒，以使胶囊含有100mg碳酸氢钠(NaH13CO3)。将其作为胃排空能力测定用制剂，给绝食状态的雄性小猎犬(n＝4、指下述未处理组或胃排出正常模型)强制经口给药。口服之后，立即强制服用0.1N盐酸水溶液20ml调节胃内的pH值，接着每隔15分钟随时间采集呼气，使用气体色谱法(GC-MS)(ABCA-G，Europa Scientific社制造)测定各呼气采集时的呼气中二氧化碳浓度比(13CO2/12CO2浓度比δ13C值)，从各采集时的δ13C值与给用胶囊之前测定的δ13C值的差算出二氧化碳Δ(‰)值(给用胶囊之后的δ13C值-给用胶囊之前的δ13C值)。
另外，作为对照实验，代替上述胶囊剂将碳酸氢钠溶液(含100mgNaH13CO3)向雄性小猎犬(n＝4)给用，同样随时间测定呼气中二氧化碳浓度比(δ13C值)，算出二氧化碳Δ(‰)值。另外，通过给别的小猎犬(n＝4)给用抗胆碱剂(丙胺太林)，人工做成胃排出推迟模型，向该胃排出推迟模型动物(丙胺太林给用组)给用上述胶囊剂，同样随时间测定呼气中二氧化碳浓度比(δ13C值)，算出二氧化碳Δ(‰)值。
结果表示在图4中。在图4中，以横轴表示给用之后经过的时间(h)，纵轴表示二氧化碳Δ(‰)值，显示4只小猎犬的平均呼气排出方式。从图中可以看出，对于作为对照给用的碳酸氢钠溶液(NaH13CO3溶液)在给用后立即显示最大值并迅速从体内消失，而本发明的胶囊包封的肠溶性颗粒在给用之后，约1.3小时之后出现峰值到达时间(T max)，比较缓慢地消失。另一方面，在丙胺太林给用组(胃排出推迟模型)，与未处置组的小猎犬(胃排出正常模型)相比，呼气中标记二氧化碳的排出推迟，峰值到达时间(T max)为2.8小时。
因此，利用本发明的肠溶解型制剂，通过呼气中标记二氧化碳的排出推迟可以明确测定胃排出推迟模型的胃排空能力下降。使用本发明制剂的呼气实验中，通过测定标记二氧化碳的呼气排出方式，可以评价胃排空能力。
工业实用性根据本发明的胃排空能力测定用制剂，可以简单且高精度地测定人或动物的胃排空能力。特别是根据使用在呼气中作为标记二氧化碳排出的标记化合物制备的胃排空能力测定用制剂，在不给被试验者精神或肉体负担的情况下，通过呼气试验可以简便测定胃排空能力。
另外，通过使用本发明的胃排空能力测定用制剂及使用该制剂的胃排空能力测定方法，可以简单且高精度地诊断评价被试验者胃排空能力的下降或亢进。进而，通过使用本发明的胃排空能力测定用制剂及使用该制剂的胃排空能力测定方法，可以直接、简单地评价判定有关胃运动功能药物的药效，而且可以针对每个患者直接且客观地评价判定其治疗效果。
权利要求
1.一种胃排空能力测定用制剂，为含有在生物体内转变成标记CO2气体而向呼气中排出、由同位素C或O中至少一种标记的化合物的组合物，其特征在于，被制备成崩解释放型缓释性制剂。
2.根据权利要求1所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于具有胃溶解性。
3.根据权利要求1所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，向被试验者经口给用之后的行为是(1)进入胃内之后，不会立即从胃排出而是在胃内滞留一定时间；(2)通过胃壁肌肉的收缩运动，制剂表面逐渐被侵蚀而崩解，随着该侵蚀崩解，标记化合物逐渐在胃内溶出；之后(3)溶出的标记化合物，在胃内转变成标记二氧化碳并向呼气排出，或在吸收代谢之后，作为标记化合物向呼气排出。
4.根据权利要求1所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，口服之后，膨胀成在一定时间内不能通过幽门的大小。
5.根据权利要求1所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，除标记化合物之外，还含有崩解抑制剂。
6.根据权利要求5所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，崩解抑制剂为选自水溶性高分子、油脂及糖类的至少一种。
7.根据权利要求6所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，崩解抑制剂为选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、苯二甲酸乙酸纤维素、硬化油、巴西棕榈醋、糖及糖醇的至少一种。
8.根据权利要求1所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，同位素为选自13C、14C及18O的至少一种。
9.根据权利要求1所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，标记化合物为碳酸或碳酸氢碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。
10.根据权利要求1所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，标记化合物为选自乙酸、甘氨酸、辛酸及这些物质的碱金属盐的至少一种。
11.一种胃排空能力测定用制剂，为含有在生物体内转变成标记CO2气体而向呼气中排出、由同位素C或O中至少一种标记的化合物的组合物，其特征在于，被肠溶性基剂包覆。
12.根据权利要求11所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，被试验者口服之后的行为为(1)进入胃内之后，不会从胃排出而是在胃内滞留一定时间；(2)通过胃的管家排出运动，从胃排出；之后(3)在肠内溶解，从制剂内部溶出的标记化合物在肠内转变成标记二氧化碳并向呼气排出，或在吸收代谢之后，作为标记二氧化碳向呼气排出。
13.根据权利要求11所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，被试验者口服之后的行为为(1)进入胃内；(2)随着食物的排出运动，从胃排出；之后(3)在肠内溶解，从制剂内部溶出的标记化合物在肠内转变成标记二氧化碳并向呼气排出，或在吸收代谢之后，作为标记二氧化碳向呼气排出。
14.根据权利要求11所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，同位素为选自13C、14C及18O的至少一种。
15.根据权利要求11所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，标记化合物为碳酸或碳酸氢碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。
16.根据权利要求11所述的胃排空能力测定用制剂，其特征在于，标记化合物为选自乙酸、甘氨酸、辛酸及这些物质的碱金属盐的至少一种。
17.一种胃排空能力的测定方法，其特征在于，将权利要求1或11所述的胃排空能力测定用制剂向被试验者经口给用，测定标记化合物在体内的行为或排出体外的量或其行为。
18.一种胃排空能力的测定方法，其特征在于，将权利要求1或11所述的胃排空能力测定用制剂向被试验者经口给用，测定呼气中排出的标记CO2的量或其行为。
19.一种胃排空能力的评价方法，用于评价被怀疑患有胃排空能力下降或亢进的被试验者的胃排空能力，其包括以下步骤将权利要求1或11所述的胃排空能力测定用制剂向所述的被试验者经口给用；和将一定时间过后获得的标记化合物在体内的行为或排出体外的量或其行为，与使用相同胃排空能力测定用制剂而获得的健康的被试验者中标记化合物在体内的行为或排出体外的标记化合物的量或其行为进行比较。
20.一种胃排空能力的评价方法，用于评价被怀疑患有胃排空能力下降或亢进的被试验者的胃排空能力，其包括以下步骤将权利要求1或11所述的胃排空能力测定用制剂向所述的被试验者经口给用；和将一定时间过后获得的呼气中排出的标记CO2的量或其行为，与使用相同胃排空能力测定用制剂而获得的健康的被试验者中向呼气中排出的标记CO2的量或其行为进行比较。
21.一种胃排空能力的评价方法，其特征在于，在权利要求19所述的胃排空能力的评价方法中，将使用权利要求1所述的胃排空能力测定用制剂进行的评价与使用权利要求11所述的胃排空能力测定用制剂进行的评价结合使用。
22.一种对有关胃运动功能药物的药效或该药物对被试验者的治疗效果的评价方法，其包括下列步骤将权利要求1或11所述的胃排空能力测定用制剂向被试验者经口给用，将服用药物后的标记化合物在体内的行为或排出体外的量或其行为，与服用药物前的标记化合物在体内的行为或排出体外的量或其行为进行比较。
23.一种对有关胃运动功能药物的药效或该药物对被试验者的治疗效果的评价方法，其包括下列步骤将权利要求1或11所述的胃排空能力测定用制剂向被试验者经口给用，将服用药物后呼气中排出的标记CO2的量或其行为，与服用药物之前的排出量或其行为相比较。
24.一种对有关胃运动功能药物的药效或该药物对被试验者的治疗效果的评价方法，其特征在于，将使用权利要求1所述的胃排空能力测定用制剂进行的评价与使用权利要求11所述的胃排空能力测定用制剂进行的评价结合使用。
全文摘要
本发明提供利用呼气、非侵袭式测定胃排空能力的下降或亢进的制剂，和使用该制剂测定胃排空能力的方法。根据本发明，可以安全且简便地检查胃排空能力的下降或亢进。即本发明的制剂，可以客观地诊断胃运动功能，同时也可以评价判定有关胃运动功能的药物对每个患者的药效或治疗效果。
文档编号A61K51/12GK1427728SQ01808968
公开日2003年7月2日 申请日期2001年4月25日 优先权日2000年5月2日
发明者中川信介, 山田圭吾, 三宅正晃, 稻田睦, 池井畅浩, 野田温也, 野野村英二 申请人:大塚制药株式会社