专利名称：低潮红烟酸制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够被直接压成片剂的缓释骨架制剂，所述片剂包含烟酸、延迟释放剂和其它赋形剂。本发明得到的片剂显示改善的制备特性、良好的释放特性，和降低通常与烟酸治疗有关的皮肤潮红的持续时间、严重度和发生率。
背景技术：
已知烟酸(尼古丁酸，也称为3-吡啶羧酸，化学式C6H5NO2)具有与血胆固醇过多的治疗有关的益处，因为它提高高密度脂蛋白(HDL)的水平，和降低总血清胆固醇、低密·度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的水平。虽然已知烟酸提供对血脂非常有益的影响，但是除NIASPAN (Kos Pharmaceuticals, Inc. , Cranbury, NJ)之外，由于用有效脂质治疗所需的较高剂量的烟酸经常发生的"潮红"的高发生率，限制了烟酸的广泛使用。潮红是一般用于描述烟酸诱导的血管舒张的术语。结果，在烟酸给药之后个体经历潮红可能发展成可见的、不舒服的发热或潮红的感觉。虽然已建议避免或降低皮肤潮红的某些物质和/或制剂(见美国专利号4，956，252，5，023，245和5，126，145)，但所述有害的副作用仍遗留广泛使用烟酸产品的问题。此外，在市售的NIASPAN 制剂中，目前的延迟释放剂(通常也称为"溶胀齐U")在质量上是高度可变的，因此导致需要生产商专门批量生产，以满足内在的要求。因此，需要用于缓释烟酸制剂的制药技术，提供与现有烟酸制剂相比降低水平的皮肤潮红，同时也允许特征在于改善物理、化学和机械性质的稳定的制备方法。发明概述本发明提供包含烟酸和延迟释放剂的缓释(ER)片剂。在一个实施方案中，本发明提供具有比现有的IOOOmg处方烟酸制剂改善的流动性、压缩性、致密性和硬度的IOOOmgER烟酸片剂。另外，本发明的IOOOmg ER烟酸片剂证明有能力复制市售500mgNIASPAN 片的释放速率和/或吸收速率，而没有制备稳定性(稳定的方法是有能力在变化的环境或条件(如在原料或制备方法方面的小变化)下，复制目标终点的方法)或商业需要(例如大小)方面的任何降低。因为相信2片500mg NIASPAN 片的特征在于比I片IOOOmg NIASPAN 片更少的潮红，所以本发明的一个目的是提供生物等效于2片500mg NIASPAN 片的 IOOOmg ER 烟酸片剂。尤其是，本发明提供包含以下组分的药用组合物(a)约 70% -约 92% w/w 的烟酸；(b)约7% -约25% w/w的延迟释放剂；(c)约 O. I % -约 4. 3% w/w 的粘合剂，和(d)约 O. 5% -约 I. 5% w/w 的润滑剂。在一个实施方案中，药物片剂是直接压缩片剂。
此外，本发明提供制备缓释烟酸片的方法，所述方法包括步骤(a)共混约70 % -约92 % w/w的烟酸、约7 % -约25 % w/w的延迟释放剂、约O. 1% -约4. 3% w/w的粘合剂和约I. 3% -约4. 3% w/w的润滑剂的混合物；和(b)将步骤(a)的混合物压成片剂。在优选的实施方案中，通过共混颗粒状烟酸制备缓释烟酸片。也提供在患者中降低与烟酸疗法有关的潮红的方法，其中所述方法包括将本发明的缓释烟酸片剂给予需要烟酸治疗的患者。在优选的实施方案中，在晚间或在晚上I次/天给予依照本发明的烟酸制剂。本发明的一个实施方案包括重新配制的IOOOmg缓释烟酸药用组合物，当在生物等效性研究中将所述组合物给予受试者时，比较单剂量的4片500mg NIASPAN 片与单剂量的所述重新配制的IOOOmg缓释烟酸组合物，提供在80% -125%区间内的合适的生物 利用度参数的自然对数转换率的90% Cl。依照本发明，可通过本发明的缓释烟酸制剂与非留体抗炎药(NSAID)联合给药，进一步减少潮红。在优选的实施方案中，NSAID为阿司匹林。依照本发明的药用组合物可包括即释潮红抑制剂成分和缓释的烟酸成分，其中烟酸具有延迟的释放(即烟酸在滞后时间之后释放)。在优选的实施方案中，在潮红抑制剂的释放之后至少约30分钟-约40分钟释放烟酸。附图简述图I是含不同水平甲基纤维素(METHOCEL) K_15M Premium的IOOOmg烟酸缓释片的平均烟酸溶出度的图。图2是改变曱基纤维素 K-I5MP CR的粘度对IOOOmg烟酸缓释片(lMOmg总重量)的烟酸溶出度的影响的图。图3是使用散装和40目PVP K-90制备的IOOOmg烟酸缓释片的烟酸溶出曲线图。图4是使用不同混合步骤制备的IOOOmg烟酸缓释片(1240mg总重量)的烟酸溶出曲线图。图5是显示直接压缩制备方法的流程图。图6是实施例3所述临床研究的流程图。图7是显示在给予本发明的2片薄膜包衣的IOOOmg缓释烟酸制剂(试验)和2片未包衣的iooomgNIASPAN 片(参照)之后，潮红发生率的柱状图。图8是显示在给予本发明的2片薄膜包衣的IOOOmg缓释烟酸制剂(试验)和2片未包衣的iooomg NIASPAN 片(参照)之后，首次潮红事件的强度中值的柱状图。图9是显示在给予本发明的2片薄膜包衣的IOOOmg缓释烟酸制剂(试验)和2片未包衣的iooomg NIASPAN 片(参照)之后，首次潮红事件的持续时间中值的柱状图。
图10是显示在给予本发明的2片薄膜包衣的IOOOmg缓释烟酸制剂(试验)和2片未包衣的iooomg NIASPAN 片(参照)之后，在首次潮红事件中个体潮红症状的发生率的柱状图。图11是在给予本发明的2片IOOOmg缓释制剂("试验"或"重新配制的")和2片IOOOmgNIASPAN 片("参照")之后，烟酸平均血浆浓度的图。图12是在给予本发明的2片IOOOmg缓释制剂("试验"或"重新配制的")和2片IOOOmg NIASPAN 片("参照")之后，NUA平均血浆浓度的图。图13是显示在给予本发明的2片IOOOmg缓释制剂("试验"或"重新配制的")和2片IOOOmg NIASPAN 片("参照")之后的96小时，烟酸及其代谢物(以烟酸剂量百分数表示)的平均尿回收率的柱状图。图14a是3种试验缓释烟酸制剂(ERN_1、ERN_2、ERN-3)和参照缓释烟酸制剂(NSP)的线性平均血浆烟酸曲线的图；图14b是3种试验制剂和I种参照制剂的半对数平均血浆烟酸曲线的图。图15a是3种试验缓释烟酸制剂(ERN_1、ERN_2、ERN-3)和参照缓释烟酸制剂(NSP)的线性平均血浆NUA曲线的图；图15b是3种试验制剂和I种参照制剂的半对数平均血浆NUA曲线的图。图16是以烟酸剂量百分数显示3种试验缓释烟酸制剂(ERN-1、ERN-2、ERN-3)和参照缓释烟酸制剂(NSP)的烟酸及其代谢物的平均尿回收率的柱状图。图17a是本发明的2片包衣的IOOOmg缓释烟酸制剂(试验)和本发明的2片未包衣的IOOOmg缓释烟酸制剂("参照")的线性平均血浆烟酸曲线的图；图17b是试验制剂和参照制剂的对数转换的平均血浆烟酸曲线的图。·
图18a是本发明的2片包衣的IOOOmg缓释烟酸制剂(试验)和本发明的2片未包衣的IOOOmg缓释烟酸制剂("参照")的线性平均血浆NUA曲线的图；图18b是试验制剂和参照制剂的对数转换的平均血浆NUA曲线的图。图19是显示在给予本发明的2片包衣的IOOOmg缓释烟酸制剂(试验)和本发明的2片未包衣的IOOOmg缓释烟酸制剂("参照")之后的96小时，烟酸及其代谢物的平均尿回收率的柱状图。图20是显示实施例6研究设计的流程图。图21是显示当⑴用阿司匹林(ASA)预治疗受试者，⑵与烟酸制剂一起给予ASA，和(3)单独给予烟酸制剂时，在给予本发明的2片IOOOmg缓释烟酸制剂("NIASPAN CF")之后，首次潮红事件中个体潮红症状的发生率的柱状图。图22是描绘实施例3和实施例8潮红事件的发生率的柱状图。图23是描绘实施例3和实施例8潮红事件的强度的柱状图。详述本发明的缓释骨架片剂包括(I)作为活性成分的烟酸和(2)实现活性成分缓释的亲水性聚合物骨架，即延迟释放剂。当用于本文时，“缓释”制剂指通过I次/日给药，在患者中提供异常脂血症有效治疗的制剂。本发明的缓释烟酸制剂可导致改善患者的脂质特性。例如，将本发明的缓释烟酸制剂给予患者可降低总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯和脂蛋白A(Lp(a))，和增加患者血流中的高密度脂蛋白(HDL)。需要治疗以降低总胆固醇、LDL、甘油三酯和/或脂蛋白A(Lp (a));和/或增加患者血流中的HDL的病症，在本文称为"异常脂血症"。因此，本发明包括通过将本发明的缓释烟酸制剂给予需要此类治疗的患者而治疗异常脂血症。生物等效性是在适当设计的研究中，在相似的条件下，以相同摩尔剂量给药时，在药物等同物或药物替代物中活性成分或活性部分在药物作用部位可利用的速率和程度没有显著差异。典型地证明自然对数转换的Cmax和AUC或这些计算的生物等效性参数的任何适当替换的试验/参照治疗比率的90%置信区间落在80% -125% (包括80%和125% )之间，就足以得出结论两种制剂是生物等效的。 在本发明范围内的制剂是当自然对数转换的生物利用度参数的试验/参照治疗比率的90% Cl落在标准的80% -125%区间时，被认为与本发明的制剂生物等效的那些制剂(见例如，Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studiesfor Orally Administered Drug Products-General Considerations, U. S. Departmentof Health & Human Services (美国健康和人类服务部，工业指南口服药品的生物利用度和生物等效性研究的一般考虑)，Food and Drug Administration, Q)ER, 2003年3月；Guidance for Industry Food-Effect Bioavailability and Fed BioequivalenceStudies (工业指南食物影响生物利用度和联邦生物等效性研究)，2002年12月；这两篇出版物的内容因此通过引用结合到本文中)。如本领域的技术人员所已知的，使用相关的生物等效性参数，其中参照制剂用作对照，在相同分析条件下(例如分析的和技术的条件分析)，将此类制剂与参照制剂比较(例如本文所述的那些或本文所述的本发明实施方案)。MM 烟酸(水溶性药物)是白色精细结晶、颗粒或白色结晶粉末商品。使用烟酸结晶、颗粒或粉末可制备本发明的药用组合物。在优选的实施方案中，使用具有比烟酸粉末更大流动性的颗粒状烟酸制备药用组合物。流动性是片剂制备的关键性过程参数。依照本发明使用颗粒状烟酸改善流动性，可在制备规模上使烟酸片实行直接压片。颗粒状烟酸的任何粒度适合制备依照本发明的烟酸片。烟酸颗粒的优选粒度为筛分粒度级NLT 85% (w/w),以使颗粒在100-425 μ m的范围内，< 100 μ m的粉尘NMT 10% (w/w)。使用干法制粒或湿法制粒可增强烟酸粉末的流动性。烟酸将以约70 % -约95 % w/w,优选约76 % -约90 % w/w,更优选约78 % -约82 %w/w的浓度，典型地存在于本发明的片剂中。烟酸可以以约100mg-3000mg的量存在于本发明的缓释制剂中。在某些实施方案中，本发明的制剂包括约500mg、约750mg或约IOOOmg的烟酸。烟酸的优选的每日剂量为约lOOOrng、约1500mg或约2000mg。因此，例如可通过I次/日给予患者两片IOOOmg片剂，将烟酸的每日剂量提供给患者。延迟释放剂从聚合物骨架系统缓慢释放将典型地包括聚合物湿润、聚合物水化、凝胶形成、膨胀和聚合物溶解。关于可溶性药物，这些药物变湿、溶解和从聚合物骨架形成的凝胶层扩散出来。虽然可溶性药物在骨架片中的释放机制取决于许多变量，但总的原则是水溶性聚合物(存在于整个片剂中)在片剂外表面水化，以形成凝胶层。当水渗入片剂时，凝胶层的厚度增加，可溶性药物扩散穿过凝胶层。在摄入的片剂的有效期期间，由可溶性药物穿过凝胶的扩散和由片剂浸蚀的速率来确定药物释放的速率。本发明的延迟释放组分可以是证明有良好的膨胀性和胶凝性质的本领域的技术人员已知的任何试剂。合适的延迟释放剂的实例包括但不限于羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(通常也称为HPMC或羟丙甲纤维素)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄原胶和异丁烯酸酯与三甲基铵基乙基异丁烯酸酯的共聚物(EUDRAGITRS 、EUDRAGITRL :)以及这些延迟释放剂的混合物。在一个实施方案中，延迟释放剂是亲水性的、水溶性聚合物。优选的亲水性聚合物是中等粘性的羟丙基甲基纤维素和中等粘性的聚乙烯醇。延迟释放剂将以约7. 0% -约25. 0% w/w(相对于制剂总重量的重量百分比)，优选约11. 0% -约20. 0% w/w,更优选约14% -约18% w/w的浓度,典型地存在于本发明的片剂中。在一个实施方案中，延迟释放剂是羟丙基甲基纤维素。HPMC具有纤维素(包含脱水葡萄糖单元的基本重复结构的天然碳水化合物)的聚合物骨架。通过连接至HPMC的纤维素骨架(纤维素是包含脱水葡萄糖单元的基本重复结构的天然碳水化合物)的两种化学取代基，即羟丙氧基(有时称为羟丙基)和甲氧基(有时称为甲基)取代的比例影响由HPMC形成的凝胶层的水溶性(例如水化率)和强度。羟丙氧基取代在性质上相对亲水性，对水化率有很大贡献，而甲氧基取代在性质上相对疏水性。可由连接至单个脱水葡萄糖环的取代基的平均数来指定在纤维素的脱水葡萄糖单元上的取代基数量，即本领域的技术人员通常称为"取代度"的概念。见Cellulose Ethers TechnicalHandbook,Dow Chemical Company(2002年9月出版，出版号 192-01062-0902AMS) JPUsingMfiT/fOCTiZ Cellulose Eithers forControlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems (2002年7月出版，出版号198-02075-0702AMS)。在本发明的一个实施方案中，HPMC延迟释放剂的甲氧基取代度为约I. 2-约2. 0，而羟丙氧基摩尔取代度为约0. I-约
0.3，优选甲氧基取代度为约I. 4-约I. 9，而羟丙氧基摩尔取代度为约0. 19-约0. 24，更优选甲氧基取代度为约I. 39-约I. 41，而羟丙氧基摩尔取代度为约0. 20-约0. 22，更优选甲氧基取代度为约I. 4，而羟丙氧基摩尔取代度为约0. 21。曱基纤维素 K-15M(可得自DowChemical Company,包括具体的 K-15M 亚类例如 K-15M premium 和 K-15M premium CR)是优选的延迟释放剂。另外，可购买不同粘度等级的羟丙基甲基纤维素聚合物。这些包括例如4000和I5OOOmPasd厘泊(cps) = ImPa s(毫帕秒))粘度等级的曱基纤维素 K,即曱基纤维素 K4M和曱基纤维素 K15M，得自Dow Chemical Co，USA ;和4000、15，000和39，OOOmPas粘度等级的Metalose 90SH,得自Shin Etsu Ltd,日本。在本发明的实施方案中，HPMC粘度(以2%浓度在20°C的水中测量，例如ASTM D2363)为约11，000-约22，OOOmPas，优选约 13，000-约 18，OOOmPas0为了测定不是HPMC的合适的聚合物取代所需的具体特性，本领域的技术人员可改变聚合物(例如羟丙基纤维素)的取代度，且可鉴别与按照本发明利用HPMC的制剂(例如按照实施例I或2的制剂)的溶出曲线相配的取代。赋形剂本发明的片剂还包含粘合剂。粘合剂可以是任何常规已知的药学上可接受的粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮(也称为PVP、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、蜡等。也可以使用上述粘合剂的混合物。在本发明的实施方案中，粘合剂占片剂总重量的约0. 1% -4. 3% w/w，优选约0. 2% -3. 25% w/w，更优选约 2. 5% -3. 0% w/w。另外，本发明的片剂包含润滑剂。润滑剂可以是疏水性的或亲水性的，包括本领域的技术人员通常已知的润滑剂，例如但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等。优选润滑剂为硬脂酸。将润滑剂添加至制剂中减少在压制期间冲模壁和片剂的摩擦，有助于粉末的流动(即混合的制剂流入料斗和冲模中)，帮助防止片剂材料粘附至加工装置。在一个实施方案中，本发明的片剂包含约O. 5% -I. 5% w/w的润滑剂，优选约
O.75% -I. 25% w/w，更优选约 O. 85% -I. 15% w/w，更优选约 O. 95% -I. 05% w/w。包衣本发明的缓释片剂还可包括包衣，如药物固体剂型领域所已知的，以提供着色包衣、增强的视觉特征，充当湿气或气味的屏障，抵抗由像日光、温度变化的环境因素引起的变质，或掩蔽片剂的味道。如本领域的技术人员已知的，此类包衣可以包含聚合物、增塑剂和/或有色颜料。实例包括欧巴代 包衣。可以使用任何已知的方法例如流化床包衣器(例如沃斯特包衣法)或包衣锅包衣系统，由溶液(例如水溶液)、溶剂或混悬液施用包衣。在本发明的一个实施方案中，包衣是着色包衣，尤其是欧巴代 包衣。在还一个实施方案中，按约I. 5-约8. O %重量增加，优选约I. 75-约5. O %重量增加的量，将着色包衣施用至片剂。·
互NIASPAN 500mR 片剂等效以前的临床研究综述显示2片⑵IOOOmg NIASPAN 片(片重1203. 6mg)与4片(4) 500mg NIASPAN 片不是生物等效的。烟酸从IOOOmg NIASPAN 片中的释放比从500mg NIASPAN 片中的释放更快。进一步的研究证实IOOOmg烟酸ER片(片重1419. Omg)与500mgNIASPAN 片中双倍量的成分也不是生物等效的。在后面的情况中，烟酸在体外从IOOOmg片剂中溶出比从500mg NIASPAN 片中溶出更慢，而烟酸在体内从IOOOmg烟酸ER片的吸收比参照品(500mg)更慢。进一步的研究显示具有1300. Omg和1280. Omg片重的重新配制的IOOOmg烟酸ER片与500mg NIASPAN .片也不是生物等效的，由于它们的更慢的释放速率。为了配制与2片500mg NIASPAN 片生物等效的IOOOmg烟酸ER片，发明人制备和在体外试验多种IOOOmg烟酸ER制剂，以预测体内释放和吸收特征。还基于事实溶出度随着在片剂中的聚合物(延迟释放剂)水平(w/w)增加而降低，重新配制IOOOmg试验烟酸ER片。因此，评价包括新成分(例如不同类型的聚合物)和备选制备技术(例如直接压片法或碾压法)的分析。表I举例说明具有不同总片重的IOOOmg片剂的各种试验配方。表I
组分重量/片(mg)
烟酸颗粒，USP 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0 1000.0
延返释放剂丨 53.5 173.3 193.1 212.9 232.7 252.5-------
聚维酮，IiSP34.534.534.534.534.5 34.5
硬脂酸NF12.012.212.412.612.8 13.0
制剂片重(mg) 1200.0 1220.0 1240.0 1260.0 1280.0 1300.0
在多种变量的初期评价之后，选择下述4种制剂进一步评价。在所有时间点，在pH
I.2、37°C的250ml的模拟胃液中保持60分钟，接着保持在pH 6. 8、37°C的250ml模拟肠液中，使用500mg NIASPAN 作为参照和使用USP 3型装置，基于溶出曲线分析以下制剂的变型。(I)使用湿法制粒(WG)制备曱基纤维素tgMM按照为1240mg、1260mg、1280mg和1300mg制剂指定的配方，称重烟酸颗粒、曱基纤维素 E10M、聚维酮K90和硬脂酸，然后利用去离子水为制粒溶液在高剪切制粒机中制粒。将湿颗粒干燥、磨细，然后与另外的颗粒状曱基纤维素 E10M和硬脂酸共混。为了16-18Kp的目标片剂硬度，以500片/分钟的速度，使用BWI Manesty Beta压片机(ThomasEng, Hoffman Estate, IL),将最终的良好共混的混合物压成片。 (ii)使用肓接压片(DC)法制备甲基纤维素@￡1皿按照表I所示指定的配方，称重烟酸颗粒、甲基纤维素 E10M、聚维酮K9O和硬脂酸，然后将它们添加入 8qt 共混器(LB-9322，Petterson Kelly，East Stroudsburg, PA)中，共混10分钟。为了 16-18Kp的目标片剂硬度，以500片/分钟的速度，使用BWI ManestyBeta压片机(Thomas Eng, Hoffman Estate，IL)，将良好共混的混合物压成片。(iii)使用WG法制备曱基纤维素 KlM按照表I所示指定的配方，称重烟酸USP、曱基纤维素 K15M知聚维酮K90，利用去离子水为制粒溶液在高剪切制粒机中制粒。将湿颗粒干燥、磨细，然后与另外的颗粒状曱基纤维素 KI5M和硬脂酸共混。为了 Ie-ISKp的目标片剂硬度，以500片/分钟的速度，使用 BWI Manesty Beta 压片机(Thomas EngiHoffman Estate，IL)，将最终的良好共混的混合物压成片。(iv)使用DC法制备甲農纤錐素 K15M按照表I所示指定的配方，称重烟酸颗粒、曱基纤维素 K15M、聚维酮K90和硬脂酸，然后将它们添加入 8qt 共混器(LB-9322, Petterson Kelly, East Stroudsburg, PA)中，共混10分钟。为了 16-18Kp的目标片剂硬度，以500片/分钟的速度，使用BWI ManestyBeta压片机(Thomas Eng, Hoffman Estate, IL),将良好共混的混合物压成片。分析包括加工机床的变化；聚合物水平的差异(见表I);湿法制粒、直接压片法和碾压法的互换；PVP水平的差异；片剂硬度的变化；重量差异(+/-5% );重现性；压片速度差异和片剂稳定性(在储藏、吸湿之后的释放率等)。以下3种制剂达到靶向药物释放特性⑴曱基纤维素 E-10M湿法制粒，(iii)曱基纤维素 K-I5M湿法制粒和(iv)曱基纤维素 K15M直接压片法。在三个月的稳定性研究之后，3种制剂进一步表明良好的稳定性结果。由于在上述分析中鉴定的经济和稳定性优点，为了进一步的分析，选择使用曱基纤维素 K-ΙδΜ的直接压缩片剂作为优选的实施方案。因此，关于重新配制的IOOOmg烟酸DC片，进一步评价关于颗粒大小的影响；各组分的粒度分布，各组分的体积和堆积密度；各组分的不同批量；含量均一性；Hauser和Carr指数；流动性；压缩性和脆碎度。表2概述用于不同实验制剂的具体的主要材料。DMF是药品管理档案。表2.用于烟酸ER IOOOmg DC片的材料
权利要求
1.一种IOOOmg烟酸药用组合物，所述药用组合物包含 (a)约78%-约82% w/w的烟酸； (b)约14%-约18% w/w的羟丙基甲基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约I. 39-约I. 41，且羟丙氧基摩尔取代度为约O. 20-约O. 22 ； (c)约2.5% -约3. 0% w/w聚乙烯吡咯烷酮，和 (d)约O. 95% -约 I. 05% w/w 硬脂酸。
2.一种药用组合物，所述药用组合物包含 (a)约70%-约92% w/w的烟酸； (b)约7%-约25% w/w的延迟释放剂； (c)约O.1% -约4. 3% w/w的粘合剂,和 (d)约O.5% -约I. 5% w/w的润滑剂； 其中与给予相当剂量的NIASPAN 片剂相比，给予患者之后，所述组合物导致潮红减轻。
3.权利要求2的药用组合物，所述组合物为IOOOmg烟酸缓释片剂。
4.权利要求3的药用组合物，所述组合物有效降低血脂而不引起治疗限制(i)肝脏毒性和(ii)提高尿酸水平或葡萄糖水平或两者，当所述组合物被所述患者I次/天摄取时，给予所述患者之后，所述治疗限制将要求中断此类治疗。
5.权利要求4的药用组合物，其中在夜间或在晚上I次/天给予所述患者。
6.权利要求2的药用组合物，其中所述延迟释放剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和黄原胶及其混合物。
7.权利要求6的药用组合物，其中所述延迟释放剂为羟丙基甲基纤维素。
8.权利要求7的药用组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约I.2-约2.0，且羟丙氧基摩尔取代度为约O. I-约O. 3。
9.权利要求8的药用组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约I.4-约I. 9，且羟丙氧基摩尔取代度为约O. 19-约O. 24。
10.权利要求8的药用组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约1.4，且羟丙氧基摩尔取代度为约O. 21。
11.权利要求8的药用组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度为约11，000-约22，OOOmPas0
12.权利要求11的药用组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度为约13，000-约18，OOOmPas ο
13.权利要求2的药用组合物，所述药用组合物还包含包衣。
14.权利要求13的药用组合物，其中所述包衣为有色包衣，所述有色包衣具有约1.5% -约8.0%的重量增加。
15.权利要求14的药用组合物，其中所述包衣为有色包衣，所述有色包衣被施用至片剂提供约I. 75% -约5. O %的重量增加。
16.权利要求7的药用组合物，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯和蜡或其混合物。
17.权利要求16的药用组合物，其中所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
18.权利要求7的药用组合物，其中所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油及其混合物。
19.权利要求18的药用组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸。
20.权利要求2的药用组合物，所述药用组合物包含 (a)约76%-约88% w/w的烟酸； (b)约11.0% -约20. 0% w/w的延迟释放剂； (c)约O.2% -约3. 25% w/w的粘合剂，和 (d)约O.75% -约I. 25% w/w的润滑剂。
21.权利要求20的药用组合物，所述药用组合物包含 (a)约78%-约82% w/w的烟酸； (b)约14%-约18% w/w的延迟释放剂； (c)约2.5% -约3. 0% w/w的粘合剂,和 (d)约O.85% -约I. 05% w/w的润滑剂。
22.权利要求21的药用组合物，所述药用组合物包含约O.95% -约I. 05% w/w的润滑剂。
23.一种减轻与烟酸疗法有关的潮红的方法，所述方法包括I次/天给予药物剂量形式，所述药物剂量形式包含 (a)约70%-约92% w/w的烟酸； (b)约7%-约25% w/w的延迟释放剂； (c)约O.1% -约4. 3% w/w的粘合剂,和 (d)约O.5% -约I. 5% w/w的润滑剂。
24.权利要求23的方法，其中所述I次/天剂量形式包含2片IOOOmg片剂。
25.权利要求23的方法，其中所述片剂为IOOOmg片剂，所述IOOOmg片剂包含 (a)约76%-约88% w/w的烟酸； (b)约11.0% -约20. 0% w/w的延迟释放剂； (c)约O.2% -约3. 25% w/w的粘合剂，和 (d)约O.75% -约I. 25% w/w的润滑剂。
26.权利要求25的方法，其中所述IOOOmg片剂包含 (a)约78%-约82% w/w的烟酸； (b)约14%-约18% w/w的延迟释放剂； (c)约2.5% -约3. 0% w/w的粘合剂,和 (d)约O.85% -约I. 05% w/w的润滑剂。
27.权利要求26的方法，其中所述IOOOmg片剂包含约O.95% -约I. 05% w/w的润滑剂。
28.权利要求23的方法，其中所述延迟释放剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、异丁烯酸酯与三甲基铵基乙基异丁烯酸酯的共聚物(EUDRAGITRS 、EUDRAGIT RL :)和黄原胶及其混合物。
29.权利要求28的方法，其中所述延迟释放剂为羟丙基甲基纤维素，且所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约I. 2-约2. O，羟丙氧基摩尔取代度为约O. I-约O. 3。
30.权利要求29的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约I.4-约I. 9，且羟丙氧基摩尔取代度为约O. 19-约O. 24。
31.权利要求30的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约I.4，且羟丙氧基摩尔取代度为约O. 21。
32.权利要求29的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度为约11,000-约22，OOOmPas0
33.权利要求32的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度为约13，000-约18，OOOmPas ο
34.权利要求23的方法，其中所述药物剂量形式还包含包衣。
35.权利要求34的方法，其中所述包衣为有色包衣，所述有色包衣被施用至所述药物剂量形式提供约I. 5% -约8. O %的重量增加。
36.权利要求35的方法，其中所述包衣为有色包衣，所述有色包衣被施用至所述药物剂量形式提供约I. 75% -约5. O %的重量增加。
37.一种制备直接压缩烟酸片剂的方法，所述方法包括步骤 (a)将以下的混合物共混约70%-约92% w/w的烟酸、约7% -约25% w/w的延迟释放剂、约O. 1% -约4. 3% w/w的粘合剂和约O. 5% -约I. 5% w/w的润滑剂； (b)将步骤(a)的混合物压成片剂。
38.权利要求37的方法，其中所述烟酸片剂为IOOOmg烟酸剂量的制剂。
39.权利要求37的方法，所述方法还包括将所述片剂包衣。
40.权利要求37的方法，所述方法还包括用有色包衣剂将所述片剂包衣，以为所述片剂提供约I. 5-8.0%的重量增加。
41.权利要求40的方法，其中所述有色包衣具有约I.75-5. O %的重量增加。
42.权利要求40的方法，其中所述延迟释放剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、异丁烯酸酯与三甲基铵基乙基异丁烯酸酯的共聚物(EUDRAGITRS 、EUDRAGIT RL )和黄原胶或其混合物。
43.权利要求40的方法，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯和蜡或其混合物。
44.权利要求40的方法，其中所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油或其混合物。
45.权利要求40的方法，其中所述片剂包含约76%-约88% w/w的烟酸、约11. 0% -约20% w/w的延迟释放剂、约O. 2% -约3. 25% w/w的粘合剂和约O. 75% -约I. 25% w/w的润滑剂。
46.权利要求45的方法，其中所述片剂包含约78%-约82% w/w的烟酸、约14% -约18% w/w的延迟释放剂、约2. 5% -约3. 0% w/w的粘合剂和约O. 95% -约I. 05% w/w的润滑剂。
47.权利要求37的方法，其中所述延迟释放剂为羟丙基甲基纤维素，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂为硬脂酸，和其中羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约I. 2-约2. O，和羟丙氧基摩尔取代度为约O. I-约O. 3。
48.一种直接压缩的500mg烟酸缓释片剂，所述片剂包含 (a)约65%-约85% w/w的烟酸； (b)约20%-约32% w/w的延迟释放剂； (c)约2%-约3% w/w的粘合剂,和 (d)约O.75% -约I. 25% w/w的润滑剂。
49.权利要求48的直接压缩的500mg烟酸缓释片剂，所述片剂包含 (a)约68%-约75% w/w的烟酸； (b)约24%-约29% w/w的延迟释放剂； (c)约2.25% -约2. 75% w/w的粘合剂，和 (d)约O.95% -约I. 05% w/w的润滑剂。
50.权利要求48的直接压缩的500mg烟酸缓释片剂，所述片剂还包含包衣，其中所述包衣具有约1.5% -约8.0%的重量增加。
51.一种直接压缩的750mg烟酸缓释片剂，所述片剂包含 (a)约74%-约80% w/w的烟酸； (b)约16%-约22% w/w的延迟释放剂； (c)约2.5% -约2. 75% w/w的粘合剂，和 (d)约O.75% -约I. 25% w/w的润滑剂。
52.权利要求51的直接压缩的750mg烟酸缓释片剂，所述片剂包含 (a)约76%-约79% w/w的烟酸； (b)约18%-约21% w/w的延迟释放剂； (c)约2.5% -约2. 7% w/w的粘合剂，和 (d)约O.95% -约I. 05% w/w的润滑剂。
53.权利要求52的直接压缩的750mg烟酸缓释片剂，所述片剂还包含包衣，其中所述包衣具有约1.5% -约8.0%的重量增加。
54.权利要求2的药用组合物，所述药用组合物还包含抗脂血症药物。
55.权利要求54的药用组合物，其中所述抗脂血症药物为HMG-CoA还原酶抑制剂。
56.权利要求55的药用组合物，所述药用组合物还包含潮红抑制剂。
57.权利要求2的药用组合物，所述药用组合物还包含潮红抑制剂。
58.权利要求57的药用组合物，其中所述潮红抑制剂为非留体抗炎药(NSAID)。
59.权利要求58的药用组合物，其中所述潮红抑制剂为阿司匹林(ASA)。
60.权利要求57的药用组合物，其中所述潮红抑制剂为前列腺素D2受体拮抗剂。
61.权利要求60的药用组合物，其中所述前列腺素D2受体拮抗剂为MK-0524。
62.权利要求23、37、48或51中任一项的方法，其中所述烟酸为颗粒状烟酸。
63.权利要求62的方法，其中所述颗粒状烟酸的粒度为筛分粒度级100-425μ m NLT85% (w/w)和< 100 μ m 的粉尘 NMT 10% (w/w)。
64.—种IOOOmg缓释烟酸药用组合物，当将所述组合物以单剂量的2片IOOOmg片剂给予需要的患者时，提供至少I个以下生物利用度参数的自然对数转换率的90% Cl在80% -125%内的体内血浆曲线 (a)2601. 8ng/mL 的 NUA Cmax ； (b)60.5%的尿液烟酸的总回收率；(c)4958. 9ng/mL 的烟酸 Cmax ;和(d)12414. 5ng/mL 的烟酸 AUC。
65.权利要求64的IOOOmg缓释烟酸药用组合物，其中所述自然对数转换率在90% -115%内。
66.权利要求64的IOOOmg缓释烟酸药用组合物，其中所述自然对数转换率在95% -110%内。
67.权利要求64的IOOOmg缓释烟酸药用组合物，所述组合物还包含至少一种另外的治疗剂，所述治疗剂选自潮红抑制剂和抗脂血症药物。
68.权利要求77的IOOOmg缓释烟酸药用组合物，其中所述组合物有效降低血脂而不引起治疗限制(i)肝脏毒性和(ii)提高尿酸水平或葡萄糖水平或两者，当所述组合物被所述患者I次/天摄取时，所述治疗限制将要求中断此类治疗。
69.—种IOOOmg缓释烟酸药用组合物，当在生物等效性研究中将所述组合物给予受试者时，单剂量的4片500mg NIASPAN .片剂与单剂量的所述IOOOmg缓释烟酸组合物相t匕，提供适当的生物利用度参数的自然对数转换率在80% -125%区间内的90% Cl。
70.权利要求69的IOOOmg缓释烟酸药用组合物，其中所述生物利用度参数为NUACmax(ng/ml)和总回收率、或烟酸Cmax (ng/ml)和烟酸AUC。
71.—种IOOOmg缓释烟酸药用组合物，当将所述组合物以单剂量的2片IOOOmg片剂给予需要的患者时，提供至少I个以下生物利用度参数的自然对数转换率的90% Cl在80% -125%区间内的体内血浆曲线(a)约2111. Ong/mL-约 3253ng/mL 的 NUA Cmax ； (b)约49.24% -约70. 23%的尿液烟酸的总回收率；(c)约3096ng/mL-约 6750ng/mL 的烟酸 Cmax ;和(d)约6723ng/mL-约 18643ng/mL 的烟酸 AUC。
72.权利要求71的IOOOmg缓释烟酸药用组合物，其中所述组合物有效降低血脂而不引起治疗限制(i)肝脏毒性和(ii)提高尿酸水平或葡萄糖水平或两者，当所述组合物被所述患者I次/天摄取时，所述治疗限制将要求中断此类治疗。
73.权利要求3的药用组合物，其中烟酸的释放被延迟。
74.权利要求73的药用组合物，所述药用组合物还包括即释潮红抑制剂。
75.权利要求74的药用组合物，其中所述潮红抑制剂为前列腺素D2受体。
76.权利要求75的药用组合物，其中所述前列腺素D2受体为MK-0524。
77.权利要求74的药用组合物，其中所述潮红抑制剂为非留体抗炎药(NSAID)。
全文摘要
本发明涉及能够被直接压成片剂的缓释骨架制剂，所述片剂包含烟酸、延迟释放剂和其它赋形剂。本发明得到的片剂显示有利的释放特性，降低通常与烟酸治疗有关的皮肤潮红的严重度、持续时间和发生率。
文档编号A61K9/22GK102940613SQ20121017236
公开日2013年2月27日 申请日期2007年2月15日 优先权日2006年2月17日
发明者J·G·罗卡, Y·朱, E·A·切法利 申请人:艾博特呼吸有限责任公司