烟酸衍生物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及新的烟酸衍生物及应用，并且还涉及在制备预防 或治疗疾病的药物、药物制剂中的应用，尤其是预防或治疗脑卒中疾病。
【背景技术】
[0002] 脑卒中又叫脑血管意外，是指脑血管疾病病人因各种诱发因素引起脑内血管狭 窄、闭塞或破裂，造成急性脑血液循环障碍。脑卒中主要分为两种类型，其中70%W上为缺 血性脑卒中，是指各种血栓在不同脑区引起脑血管堵塞造成的缺血性脑损伤，最常见的为 大脑中动脉堵塞。另外30%左右是由脑血管破裂导致的脑出血及蛛网膜下腔出血，也能造 成脑供血不足及缺血性脑损伤。脑卒中给人类健康和生命造成极大威胁，据统计，美国每年 有50~75万人发病。而在中国，每年脑卒中的发病人数达250万、死亡人数达160万。脑 卒中已超过也肌梗塞，成为中国人死亡的首要病因。因此充分认识脑卒中的严重性和危害 性，提高脑卒中的预防与治疗水平，降低脑卒中的发病率、致残率和死亡率是当务之急。
[0003]与脑卒中的严重性和危害程度相比，用于该疾病治疗的药物还非常有限。例如，对 于缺血性脑卒中，迄今国际公认的唯一药物治疗手段是组织纤溶酶原激活物急性期溶栓。 但由于组织纤溶酶原激活物的治疗窗短且副作用大，如导致脑出血及加剧兴奋性神经毒性 等，故目前能W其治疗的脑缺血患者不到患者总数的5%。目前已有大量研究探讨脑卒中后 一系列细胞和分子应答导致的病理损伤机制：如①过量兴奋性氨基酸（如谷氨酸）释放通 过活性氧自由基产生的神经毒性、或通过NMDA受体导致神经损伤机制；②多聚ADP核糖聚 合酶过度激活导致的神经死亡机制；③脑卒中引起的脑内过度炎症应答而导致的炎症损 伤机制等等。但针对该些机制及祀点至今还未获得有效的、能用于预防或治疗脑卒中的化 合物。
[0004]维生素Bs又叫烟酸，其化学结构为化巧-3-甲酸，在体内与烟醜胺（化巧-3-甲醜 胺）相互转化。已有研究表明，维生素Bs在动物脑缺血模型中具有治疗作用，腹腔注射烟 醜胺能降低脑梗死体积1，作用机制是抑制多聚ADP核糖聚合酶过度激活2。但研究同时表 明，维生素Bs表现出脑缺血治疗作用时所需的剂量很高（腹腔注射剂量为4.Immol/Kg) 1。 大剂量服用烟酸不仅不方便，而且副作用较强。另有研究表明，5-对羟基苯基-3H-1，2-二 硫杂环戊帰-3-硫丽（ADT-0H)能抑制过量活性氧自由基神经毒性及抑制脑内过度炎症应 3'4,ADT-0H还未见报道用于药物治疗。
[0005]脑卒中后多种机制导致脑损伤。长期W来脑卒中药物研发主要针对单一祀点的药 物分子。而单一分子祀点的药物，在治疗由多种机制导致的脑卒中损伤时很难达到预期效 果。药物设计的拼合原理是指将两种药物或两者药效基团兼容在一个分子中，从而达到一 种药物针对多种病理机制的效果，W获得更好的预防和/或治疗效果。
【发明内容】
[0006]有鉴于此，本发明的目的是提供一类新化学结构式的烟酸衍生物，及所述烟酸衍 生物及其盐用于制备预防或治疗疾病的药物或药物制剂，尤其是预防或治疗脑卒中疾病。 所述烟酸衍生物除具有烟酸药效团外，还包含ADT-OH的药效团，与原型药物烟酸相比，预 防或/和治疗脑卒中的效果更强。
[0007]本发明中所述的烟酸衍生物涉及通式I或II的化合物：
[0008]
【主权项】
1. 下列烟酸衍生物及其盐：
其中， n= 1 ~9 ; A为氨基酸残基。
2. 如权利要求1所述的烟酸衍生物，其特征在于；所述氨基酸残基为下述基团： -COCHRNH- 所述R包括氨原子、异丙基、予基、甲基、仲下基、异下基、轻甲基、1-轻己基、琉甲基、駿 甲基、4-羟基予基、2-駿基己基、4-氨基正下基或2-氨醜己基。
3. 权利要求1至2任一项定义的烟酸衍生物在制备预防或治疗脑卒中疾病药物中的应 用。
4. 如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述脑卒中包括脑梗塞、短暂性脑缺血发 作、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑动脉硬化，或也脏骤停导致的脑缺血中的一种疾病或几种 疾病的组合，其中脑梗塞包括脑血栓、脑栓塞、腔隙性脑梗塞。
5. -种含有权利要求1或2任一项定义的烟酸衍生物或其盐的药物。
6. -种含有权利要求1或2任一项定义的烟酸衍生物或其盐的药物制剂。
7. 如权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂包括胶囊、微囊、片剂、颗 粒剂、分散粉末、脂质体、口服液、静脉注射液、肌肉注射液、经皮或经鼻腔给药的剂型。
【专利摘要】本发明涉及新的烟酸衍生物及其应用，并且还涉及其制备预防或治疗疾病的药物、药物制剂中的应用，尤其是预防或治疗脑卒中疾病。实验表明本发明烟酸衍生物在细胞模型上对神经元具有直接的保护作用，在动物模型中烟酸衍生物明显降低小鼠缺血性脑卒中后脑梗死体积。因此，本发明提供上述新化学结构式的烟酸衍生物在制备预防或治疗脑卒中类疾病药物中的应用。所述烟酸衍生物除具有烟酸药效团外，还包含针对其他病理机制的药效团，与原型药物烟酸相比，预防或/和治疗脑卒中疾病的效果更强。
【IPC分类】A61K31-455, A61P9-10, A61P9-00, C07D409-12, A61P25-00
【公开号】CN104788440
【申请号】CN201510158434
【发明人】程坚, 熬桂珍, 贾佳
【申请人】苏州大学
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月3日