一种高光学活性的手性海洋天然产物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，特别设及一种高光学活性的手性海洋天然产物的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，海洋天然产物已经成为科学家们的研究热点，mi化acamide是一种具有抗 菌活性的海洋天然产物（TrianaHertiani,RuAngelieE化ada-Ebel,SofiaOrtlepp,Rob W.M.VanSoest,NicoleJ.deVoogdBioo;rganic&MedicinalQiemistry2010, 18, 1297 -1311)在1977年Lionel化evolot最早报道了海洋天然产物mi化acamide，它是从西太 平洋的马歇尔群岛附近海域的一种还未命名的海绵中分离提取出了一种新的3, 5二取代 咪挫咐-2, 4-二酬类海洋生物碱。该化合物结构较为新颖独特，具有一个手性中屯、，但是 天然产物的化学提取和分离设及工艺复杂，产率低浪费大，造成提取物成本过高，难W大 批量生产，自此W后，不断有人尝试并成功对其进行了全合成研究。已经报道的该化合物 的合成方法如下；ThomasLindel和他的同事首先报道了天然产物mi化acamide的全合 成（Lindel,T.andH.Hoffmann,LiebigsAnnalen, 1997, 1997 (7)，1525-1528.)，然而该些 过程所用试剂较为罕见，花费较高，且无法解决消旋问题。2001年，PilarM等用新方法 对midpacamide再次进行全合成（Rresneda,P.M. ,P.Molina,andM.A.Sanz,Tetr址e化on letters, 2001，42巧），851-854.)，该种方法原料易得，但也没有解决消旋的问题。2004年， PilarM等再次尝试新方法对midpacamide进行全合成（Rresneda,P.M. ,Tetr址e化on letters, 2004,45巧），1655-1657.)，此法有些试剂较难合成，且仍未解决消旋问题。W上该 些合成方案路线步骤相对繁琐，最重要的是没有解决消旋问题，所有现有技术中可查阅的 路线均未实现其所获得产物为单一构型产物。
【发明内容】
[0003] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种高光学活性的手性海洋天然 产物mi化acamide的合成方法，该合成方法采用手性氨基酸k鸟氨酸盐酸盐或D-鸟 氨酸盐酸盐为原料制备具有高光学活性的对映体海洋天然产物（S)-mi化acamide或 (R)-midpacamide。
[0004] 术语说明：
[0005] 本发明所述的手性海洋天然产物mi化acamide是指对映体海洋天然产物 (S)-midpacamide或（R)-midpacamide，其结构式女曰下，
[0006]
【主权项】
1. 一种高光学活性的手性海洋天然产物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) ^心鸟氨酸盐酸盐或D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料，通过络合，上甲酸节醋保护基， 然后脱掉铜离子，制备得到化合物1 ;
(2) 化合物1经过甲醋化制备得到化合物2 ;
(3) 化合物2先用=光气成异氯酸醋，再与甲胺成脈制备得到化合物3 ;
(4) 化合物3在碱金属氨化物存在下，和四氨快喃在低温条件下反应，制备得到化合物 4;
妨随后，W化合物4为关键中间体，在催化剂和溶剂作用下，室温条件脱去保护基团 甲酸节醋，制备得到化合物5;
(6)WN-甲基化咯为原料，在适当溶剂下通过亲电取代上S氯己酷氯，得到化合物6 ;
(7) 化合物6在溶剂存在下，通过亲电取代上漠，得到化合物7 ;
(8) 化合物7在碱性条件下水解，再酸化得到化合物8 ;
(9) 化合物8经过酷化得到化合物9 ;
(10) 将化合物5与化合物9反应，制备得到相应的手性天然产物（S)-mi化acamide或 (R)-midpacamide。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1)中所述的络合试剂为无水硫 酸铜，脱铜离子试剂为己二胺四己酸二钢。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2)中所述的甲醋化所用的试剂 为己酷氯。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4)中所述的碱金属氨化物为氨 化钢、氨化裡或氨化钟；所述的低温条件为-20°C。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤巧）中所述的催化剂是钮碳，溶 剂为四氨快喃。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤化）中所述溶剂为四氨快喃。
7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（7)中所述溶剂为冰醋酸。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤巧）中所述碱性条件为2mol/L 氨氧化钢，酸化条件为2mol/L盐酸。
9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤巧）中所述酷化条件为草酷氯。
10. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将k鸟氨酸盐酸盐7. 5g溶于0. 5mol/L氨氧化钢溶液89ml中，加入无水硫酸铜 5. 55g，反应15min，依次加入6. 15g无水碳酸钟和8. 2ml氯甲酸节醋，反应过夜，过滤洗漆得 藍色固体，然后加入饱和己二胺四己酸二钢溶液，先加热回流化，后室温过夜，过滤洗漆干 燥得白色固体（化合物1); (2) 冰浴下将8. 5ml己酷氯缓慢滴加到甲醇中，室温反应lOmin，将10. 6g化合物1加 入反应液，回流化后停止反应；蒸除溶剂后精制后得产物（化合物2); (3) 冰浴下将11. 2g化合物2溶于二氯甲烧和饱和碳酸氨钢的混合溶液中，加入5. 29g =光气，揽拌15min后快速萃取，干燥得异氯酸醋的二氯甲烧溶液；冰浴下将其滴入含有甲 胺和=己胺的二氯甲烧溶液中，室温反应1小时后停止；蒸除溶剂后加入己酸己醋，洗漆干 燥有机相，蒸除溶剂后得白色固体（化合物3); (4) 化合物3溶于四氨快喃溶液后，在-20°C和氮气保护条件滴入含有碱金属氨化物的 溶剂中，反应15min后加入硫酸氨钢水溶液巧灭反应；蒸干溶剂后，反应混合物加水并用己 酸己醋提取，有机相经洗漆干燥后，蒸除有机相后精制后得白色固体（化合物4); (5) 化合物4溶于四氨快喃后，加入10%钮碳氨化还原至原料点消失；停止反应除去滤 渣后，蒸除滤液溶剂得到无色油状物（化合物5)，不经纯化直接进入下一步； 做将S氯己酷氯1. 34ml室温下用四氨快喃溶解后，滴入含有N-甲基化咯0. 9ml的四 氨快喃溶液，反应化后蒸干溶剂并用己酸己醋萃取，有机层经洗漆干燥后，蒸除溶剂后重 结晶制得淡黄色固体，即2-(2'，2'，2' -S氯己酷基）-N-甲基化咯（化合物6); (7)室温条件下将上步所得化合物6溶于15ml冰醋酸中，加入2ml漠水，反应化后有 固体逐渐析出，TLC监测反应完全后过滤得深黄色固体即粗品；重结晶后得浅黄色针状结 晶，即2-(2'，2'，2' -S氯己酷基）-4, 5-二漠-N-甲基化咯（化合物7); 做将上一步制备的化合物7溶入甲醇后，滴加5ml的氨氧化钢（2mol/L)，室温反应她 后蒸除溶剂，酸化后用己酸己醋萃取，经洗漆干燥后，蒸除溶剂得白色固体（化合物8); (9) 冰浴条件下，0. 51g化合物8加入四氨快喃溶解，加入0. 57ml草酷氯反应30min后， 蒸除溶剂得淡黄色固体（化合物9)，直接用于下一步； (10) 冰浴条件下将将上一步制得的化合物9溶于四氨快喃后滴加入含有化合物5的四 氨快喃溶液，并加入2ml=己胺；反应化后滤除，滤液蒸干后加二氯甲烧溶解，洗漆、干燥后 经柱层析纯化制得白色固体，即（巧-mi化acamide; WD-鸟氨酸盐酸盐为原料，采用W上相同的方法，相同的条件可W制备得到 (R)-midpacamide。
【专利摘要】本发明公开了一种高光学活性的手性海洋天然产物的合成方法。该方法采用手性氨基酸制备具有高光学活性的海洋天然产物；具体先以L-鸟氨酸盐酸盐或D-鸟氨酸盐酸盐为起始原料，经过铜离子络合、氨基保护、酯化、成脲和环合得到中间体5；然后以N-甲基吡咯为原料，依次通过亲电反应、水解、酸化和酰化得到中间体9；最后将中间体5与中间体9反应，制备得到相应的手性天然产物(S)-midpacamide或(R)-midpacamide，其合成步骤简单，操作简便，反应条件温和，所提供的合成路线制备的产物保持原有构型，得到的该海洋天然产物光学纯度大于99％，具有广泛的应用前景。
【IPC分类】C07D403-12
【公开号】CN104788431
【申请号】CN201510137767
【发明人】方浩, 肖云, 丁胜勇, 宿莉, 杨新颖, 陈禹
【申请人】山东大学
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年3月26日