静电定剂量干粉末吸入器的最优化的制作方法

专利名称：静电定剂量干粉末吸入器的最优化的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过释放要吸入的静电定剂量的粉末将药物粉末给药至呼吸道内，特别是涉及用于优化与预先所计量的剂量有关的静电定剂量的干粉末吸入器(EDPI)的功能的方法。
背景技术：
在当今的医疗服务中，药物的剂量可以多种不同方式实施。在健康保健时，越来越关注借助吸入器将成粉状的医药直接剂量给药至使用者的气道和肺中，以便实现这种物质的有效、迅速和用户容易掌握使用的给药的可能性。但今天剂量质量在适用于广泛的药物方面不够好。特别是在如下情况下，即经过干粉末吸入器(DPI)通过吸入进行整体输送时，这意味着重要的是对于许多种药物例如胰岛素、疼痛处理等来说，它有可能与注射针相当。
当今的干粉末吸入器是指打算通过口吸入将粉末给药至深处或上部肺气道的装置。对于深处肺应理解为外围肺和肺胞，在此可发生活性物质直接输送到血液中。到达深处肺内的颗粒大小应在0.5-3μm的范围内，对于局部肺输送来说，颗粒大小应在3-5μm的范围内。较大尺寸的颗粒很容易粘附在口腔和喉咙内，而较小尺寸的颗粒可能伴随呼气再次呼出。
为了成功地通过吸入将药物粉末整体输送到深处肺中，必须满足一些标准。最重要的是药物粉末的极高度的解凝聚作用，但是精确的剂量也是非常重要的。当今的干粉末吸入器无空间布置例如所谓的间隔区是很难的。借助间隔区，较小的颗粒均匀分布在可用来吸入的容器中。通过从间隔区吸入，细粉末在空气中自由漂浮，并将有效地到达肺的肺胞中。该方法实际上具有两个缺点，首先是由于不受控制数量的粉末粘附到间隔区的壁上，因此很难控制散发到肺中药物量，其次是很难操作相对需要空间的设备。
共同的还有采用载体例如较大颗粒尺寸的乳糖，其上分布有细粉末。然后，通过吸气，大尺寸的颗粒粘附在口腔内，同时小于5μm的粉末的细颗粒部分将释放并进入肺中。例如美国专利5642727公开了一种摩擦吸入器，它具有一个容器部分，以便静电积存预定剂量的药物粉末。该容器部分包含若干直径约为50至200微米的聚合体珠。每个聚合体珠具有静电粘附到其表面的特定量的干粉末药物。
美国专利5871010描述了一种吸入器设备，它具有改进的表面，以增进干粉末的释放。公开的该吸入器设备包括具有低表面能的内表面，以便使药物与吸入器表面之间的接触最小，从而使干粉末的沉积最小。
吸入器的粉末具有凝聚的趋势，换句话说，成块或形成或小或大的结块，然后该块必须解凝聚。解凝聚定义为通过引入电能、机械能或气动能来打碎凝聚的粉末。有时候，在剂量期间作为第一阶段，并在使用者利用DPI吸气期间作为最终的第二阶段进行解凝聚。
吸入器装置通常利用使用者或多或少的正常的吸气努力所施加的力，以便在吸入时对供给的药物解凝聚，从而努力尽可能多地将活性物质导入肺内。这常导致吸入器设计利用高的压降，这将使使用者的肺活力受到考验。
当今的解凝聚技术包括先进的机械和空气动力系统，和电与机械填充系统的结合，这可参见例如美国专利5826633。而且，例如在美国专利5775320，美国专利5785049和美国专利5740794中还公开了用于散布雾化剂量的药物的系统。而且，在我们的国际公开申请WO00/0636和WO00/6235中，公开了用于解凝聚和分粒的原理。
为了满足部分标准，在机械装置例如盒子中实施静电定剂量粉末。在我们的瑞典专利9802648-7(SE512433)中描述了在装置部件或盒子上进行静电定剂量，如我们的瑞典专利9802649-5(SE512386)中所述，通过利用将大于5μm的粗颗粒分粒以便使之取出并且仅将细颗粒(小于5μm)剂量给药到装置部件或盒子上的可能性，可提高质量。
在本文中，术语“静电定剂量”用作专业术语，它描述通过使对粉粒带电荷，并应用静电技术或受控电场技术或这些技术的结合，通过完全控制相关的剂量参数，例如总质量和空间几何形状，以便在基体的选定目标区域上输送、分布和沉积带电荷的颗粒，来形成一定剂量的细分的干粉末的方法。在形成剂量后，根据假定使用该剂量的给药系统的类型，剂量装填量可保持，随着时间的过去自然衰减，或者用某种办法有效中和。
术语“电粉末”是指在吸入器装置中微粉化的药物粉末，它呈现适合静电给药的受控的静电性能。这种电粉末有可能由静电操作设备更好地定剂量，该设备例如公开于美国专利6089227以及我们的瑞典专利9802648-7和9802649-5，它展示了极佳的吸入定剂量性能。
一个主要的问题是，利用这种技术由于缺乏对制造的在线控制可能性，因而很难满足调整要求，这导致剂量之间存在低的相对标准偏差(RSD)。对于计量剂量的药物，剂量之间的相对标准偏差(RSD)最好应不超过＜5％。对于现有技术的DPI，细颗粒部分和剂量的均匀以及用户的依赖是主要的缺陷，这可参见“A Critical Comparison ofthe Dose Delivery Characteristics of Four Alternative InhalerDevices Delivering SalbutamolPressurized Metered DoseInhaler”，“Diskus inhaler，Diskhaler inhaler，和Tutbuhalerinhaler”，Journal of Aerosol Medicine，第12卷，第2号，1999，Mary Ann Liebert，Inc.，第75-84页。
通常，现有技术的装置没有达到足够高的解凝聚的程度，精确的剂量没有很好的开发，当它达到药物的剂量一致性和肺沉积效率时，还有许多待改进之处。
这意味着仍需要如下干粉末吸入器，其中重要的功能得以优化，以便获得很高的解凝聚，因而，对于局部肺来说，大部分颗粒在5μm以下，对于深处肺来说，大部分颗粒在3μm以下，且剂量的均匀度不依赖于用户吸入的微小变化。

发明内容
本发明公开一种优化静电定剂量干粉末吸入器(EDPI)以便利用制备的预先计量的包括电粉末的电剂量的方法和过程。通过安排配置，以便测量影响由DPI整体输送或局部肺输送预先计量的电剂量的参数，包括剂量解凝聚的分析，颗粒大小分布，剂量与剂量间的变化，以及压力，时间和流速。干粉末吸入器DPI相对于激活压力和关闭压力调节整体或局部肺设定值，使得DPI对于整体输送设定值具有20至60升/分吸入气流，对于局部肺设定值具有40至80升/分吸入气流。而且，通过优化压降和吸入流率，例如通过改变口承和/或装置部件及其相互关系，DPI中使用的解凝聚功率在0.1和6瓦之间调节。DPI激活压力进一步调节至0.5和4kPa之间的值，优选的，关闭压力在0.5和4kPa之间，以便在吸入的开始和结束期消除低功率。然后，该方法和过程对DPI符合与解凝聚功率和开关压力以及在DPI的有效时间内的计时有关的设定规格进行核实，并且对解凝聚产生根据USP测量的以重量计至少50％的5μm以下的细颗粒部分进行核实。而且对利用公式100〔1-解凝聚(Q1Kpa)/解凝聚(Q)〕进行核实，解凝聚差以百分比表示不超过50％。最后，如果DPI并没有核准为EDPI，检测过的DPI和/或电剂量进一步调节，以便检查DPI是否符合EDPI的规格。
根据本发明的方法由独立权利要求1和15及从属权利要求2至14和16至19阐明。
而且，用于获得EDPI的过程由独立权利要求20和24阐明，该程序的其他实施例由从属权利要求21至23和25至37阐明。


参考附图并结合下面的说明可更好地理解本发明及其目的和优点，附图中图1表示用于测量尺寸分布和质量并进一步计算解凝聚和流率的测量配置；图2是表示DPI的制备用于获得静电定剂量干粉末吸入器，EDPI的概括流程图；图3是表示DPI的制备的概括流程图；图4是第一分析步骤1的概括流程图；图5是第二分析步骤2的概括流程图；图6是解凝聚度与以瓦为单位的电剂量的功率的对比图；图7表示以瓦为单位的吸入功率与以秒为单位的时间的对比图；图8表示相对以升/分钟为单位的吸入流率和以秒为单位的时间关系图，用于DPI的有效时间和激活与关闭的深处肺设定值和局部肺设定值；图9表示吸入量占总吸入量的体积百分比相对于激活与关闭时间的深处肺设定值或局部肺设定值的关系图，以及DPI的安全限度；图10表示当以升/分为单位的吸入流率与以kPa为单位的压降对比时，对测量的人口求经过DPI吸入的舒适区域的平均值；图11表示功率水平与根据图10的吸入的舒适区域的对比；图12表示相对于以秒为单位的时间，两个装置部件的电剂量的整体输送或局部肺输送的分布图；图13表示空气动力优化的口承以及在装置部件上的电剂量的第一实例；图14表示空气动力优化的口承以及在装置部件上的电剂量的第二实例；图15表示通过耗能的或导电的口承在使用者和DPI之间的连接；图16是对于以升/分为单位的吸入气流和以秒为单位的时间，两种不同的吸入和DPI的激活与关闭的图形；图17是表示计算从初始电粉粒大小至3微米的颗粒的解凝聚的图表；图18是表示计算从初始电粉粒大小至5微米的颗粒的解凝聚的图表；图19是表示对于DPI在测量的以kPa为单位不同的压降下，5μm(DD5μm)的解凝聚的量的图表；图20是表示对于DPI在测量的以kPa为单位不同的压降下，3μm(DD3μm)的解凝聚的量的图表；和图21是表示对于测量的DPI，在不同压降下，在DPI中预先计量的剂量中积存剂量数量的百分比的图表。
具体实施例方式
EDPI是为了局部或整体输送1μg至10mg电粉末的计量过的电剂量而优化的DPI，并表示超过25％的剂量解凝聚DD5μm和DD3μm(定义为分别是在空气动力直径中小于5μm，DD5μm和3μm，DD3μm的解凝聚电剂量粉粒的质量百分比)，以及与在吸入器装置上的压降降低到1kPa的流速下的解凝聚相比，根据USP测量的解凝聚差为(1-(解凝聚(Q1kPa)/解凝聚(Q))×100)＜50％，更好的是小于25％，最好小于10％，并符合在USP中规定的剂量的均匀度。剂量质量的均匀度期望在90和110％之间，最好在95％和105％之间。USP是指USP24-NF19Supplement601Aerosols/Physical Tests，2674-2688页。USP在本文中通篇用于参考，以区别公知的测量相关参数的方法，但在不超出由下面的权利要求书所限定的本发明的实质和范围的前提下，本领域中的普通技术人员可使用其它方法或管理规则。
EDPI可以是具有或不具有用于操作的电辅助设备的单或多剂量EDPI。在设定吸入压力下DPI激活可由机械阀或例如通过用于声或压力的电传感器来实现，其关闭操作通过计算机控制的计时器或通过机械端点探测器来实现。
特别重要的是使用者独立的颗粒大小分布和剂量的均匀性。这两种特性的测量由图1中的解凝聚和质量测量配置的一个实例表示，这里被优化的DPI1用来利用Andersen锤碎机3通过口承7由装置部件2吸取的预先计量的电剂量，来确定颗粒大小分布和质量，从而确定空气动力颗粒大小分布。在解凝聚配置上的总压降用压力计4测量，且空气的流率用流量计5测量，其单位为升/分钟。借助包括控制流速和压力的部件的泵送装置6可实现吸取。
至少在吸入器装置上，在两个不同的压降下进行颗粒大小分布的所有测量。所有测量根据USP进行，然后改变压力，用以在吸入器装置1上，在点8并在较低的压力1kPa下进行测量。
在由压力计8指示的DPI1上的与大气不同的压力的1kPa压降下，测量补充的颗粒大小分布，然后记录获得流率，并取名为Q1kPa。在流率Q1kPa下获得的颗粒大小分布随之与在流率Qa下获得的颗粒大小分布比较，该Qa表示根据USP利用所有其它设定值获得的流率。
根据图17和18，在作用于吸入器装置上的两个不同的压力下解凝聚试验的结果并进行比较，以确定是否该结果符合EDPI的规格，而且如果对3和5μm解凝聚，DD3μm和DD5μm在希望应用的EDPI和药物的规格内。
当这反映出对于电功率的局部和深处肺输送很重要的颗粒大小范围中解凝聚的质量时，DD3μm用来优化用于整体输送的EDPI，而DD5μm用来优化用于局部肺输送的EDPI。
在此，计量的电剂量定义为由组成至少一种活性粉末物质或干粉末药物成分的电粉末形成的剂量，这在形成剂量载体的装置部件上计量，计量的剂量具有细颗粒部分(FPF)，它呈现0.5-5μm大小的颗粒的质量为大约50％或更多，该剂量还呈现75至99.9％的优化的空隙率。空隙率被定义为DP电剂量＝100-100(密度电剂量/密度电粉末)。密度电粉末被定义为固体物质的密度。
电粉末被定义为打算静电定剂量的药物粉末，它由具有细颗粒部分(FPF)的活性粉末物质或干粉末药物成分形成，该细颗粒成分为0.5-5μm之间的颗粒质量占50％或更多，并提供在室温下测量的电气规格，并具有大约0.1至25μC/g(0.1×10-6-25×10-6库仑/克正电子或负电子)的绝对荷质比，并期望表示电荷衰减常数Q50＞0.1秒，这里Q50定义为直到50％的静电荷放电的时间，(例如在由DEKATI LTD制造的3935型号的电子低压锤碎机(ELPI)中电晕充电之后)，并具有小于0.8g/ml的振实密度，和小于0.5的水化活性aw。水化活性aw是无量刚的量，它可以例如用AquaLab型系列3TE测量。振实密度例如利用表观容积法根据英国药典(British Pharmacopoeia)由Quanta chrome公司的Dual Autotap测量。水化活性和振实密度是化学分析领域中的普通技术人员所公知的参数。
深处肺在此定义为外围肺和肺胞，在此活性物质直接输送到血液，打算用于深处肺的颗粒应具有0.5-3μm之间的颗粒大小。局部肺定义为肺的上部，其处理通常例如用于哮喘治疗，其颗粒大小应在3-5μm之间。所有颗粒尺寸定义为例如用激光衍射仪测量的颗粒尺寸，如用于物理尺寸分级的Malvern Mastersizer，或用于空气动力尺寸分级的Anderson Impactor，如果没有指出，则指空气动力颗粒大小并根据USP测量。
具有很细颗粒部分(FPF)的粉末必须制备成通常仅是在0.5-3μm之间的颗粒，该颗粒通过输送到深处肺保持医学活性。通过吸入进行局部肺处理的颗粒大小应在3-5μm之间。
正确的剂量和低的剂量与剂量间的相对标准偏差(RSD)必须由吸入器释放。对于具有静电性能内部设定规格的静电定剂量的干粉末，剂量之间的相对标准偏差(RSD)不超过5％。
许多活性物质与局部肺输送或整体输送的使用有益。该活性物质通常是药物活性化学或生物物质，它打算利用DPI通过口吸入向深处或上肺气道内给药。
预定的DPI的优化通过限定一个装置开始于图2所示的步骤100，该装置打算将包括电粉末的解凝聚电剂量输送到深处肺用于整体输送，或者输送到上部肺气道用于局部肺处理。该程序前进到步骤110，以便制备DPI。在图3中也图示的制备DPI的步骤110以调节适当的激活压力的步骤210的开始。在考虑图6后确定激活压力步骤210，图6表示根据图17和18在以瓦为单位测量的不同功率水平下以百分比表示的解凝聚10的量，这里装入DPI中的电剂量定义为具有下列规格的静电定剂量的电粉末空隙率定义为DP电剂量＝100-100(密度电剂量/密度电粉末)＞75％，并具有优化的解凝聚＞25％，更好大于50％，最好大于75％，并根据USP24-NF19 Supplement 601 Aerosols/PhysicalTests，2674-2688页，和工业计量剂量吸入器(MDI)和干粉末吸入器(DPI)药品化学、制造和控制文件的手册，以及用于包装人类药物和生物制剂的工业容器封闭系统的手册，以及用校准计时器测量的时间，下面称之为USP，符合剂量均匀度，以及与在吸入器装置上的表现为压降降低到1kPa的流速下的解凝聚相比，根据USP测量的解凝聚差为100×(1-(解凝聚(Q1kPa)/解凝聚(Q))＜50％，更好的是小于25％，最好小于10％。
在图6中，区域I是指当在广泛的能量差别实现高度的解凝聚时，足以使电剂量受控制的解凝聚的能量水平。如果操作DPI的能量水平选择在区域II内，将发生相对不受控制的解凝聚，并且如果这是DPI的正确设计，必须加以细心的考虑。区域III表示当解凝聚试验的能量水平不充分时，结果非常不易确定，这表明吸入功率从小的差别到很大的差别。
然后，在步骤210的激活压力通常应设定在图6的区域I或II内，以便具有安全的设计规格，从而将电剂量和DPI设定值结合。在步骤210的激活压力利用压力计测量，以便确定在吸入压力通常在1和4kPa之间为多大时，DPI开始启动，即步骤100中期望的DPI从准备到电剂量开始解凝聚到口承中并吸入时。
根据图6，在通过DPI吸入期间，当步骤210中的激活压力设定为吸入压力，对步骤220的流速进行调节，以获得解凝聚的正确的功率。当设定步骤220的吸入压力和流速时，它必须实现在吸入期间的功率成为吸入气流和压降的函数。
DPI的压降是在DPI上的总压降，在DPI内的主要的压降来自在关系式ΔP解凝聚/ΔP总×100＞50％下的电剂量的解凝聚。这可通过优化口承和装置部件的空气动力结构，并降低DPI内部的总压降来实现。口承还应空气动力优化，以降低粉末的积存，并通过耗散材料与使用者电气连接，以便消除电场，这将增加口承内的积存。
如果DPI针对在40和60升/分之间的气流设定，其压降小于如果对于深处肺输送吸入气流设定为20至40升/分的压降，它们分别在深处肺和局部肺的剂量输送时间，时间(s)或时间(a)期间的电剂量解凝聚方面具有相同的效果。
在步骤220的吸入压力和流动设定后，随后是步骤230中剂量输送时间的调节和设定，因为这对于决定输送到局部肺或深处肺来说很重要。步骤230的剂量输送时间应调节为利用吸入中的功率曲线，并利用最高的功率水平，并切去极少发生电剂量的解凝聚的开始和结束。在图6中的区域I和II，电剂量的解凝聚具有最佳的可能性，以满足为EDPI设定的规格。
为实现深处肺输送，建议吸入气流在20和40升/分之间。高的流动应避免，因为在上气道内撞击量与颗粒速度和颗粒尺寸的平方成比例。对于DPI的深处肺设定值的期望设计规格是每分钟20至40升流速，压降在1和2kPa之间，以避免限制气道更小，并由此增加气道内的空气的速度。
参见图8，它描述了通常的吸入15，其中DPI激活时吸入流率20对应于激活压力，并且表示DPI的深处肺设定值24与局部肺的设定值26对比。深处肺和局部肺的设定值具有相同的关闭压力22。然后，在步骤230中的剂量输送时间设为对于深处肺设定值来说为ts至Ts，对于局部肺设定值来说为从ta至Ta，激活压力设定值为t，关闭压力为T，在总激活时间内，对于DPI时间＝T-t，对于深处肺设定值，总剂量时间为时间(s)＝Ts-ts，对于局部肺设定值，时间(a)＝Ta-ta。
当在步骤230设定剂量输送时间时，必须考虑将吸入的电粉末的总量不应使粉末浓度太高，并确保在有效时间内粉末的分配。在分配电剂量时，在整个吸入期间解凝聚非常有利，因为这导致在吸入时能量尽可能利用，以便电剂量解凝聚。对于在步骤230中的剂量输送时间一方面也是考虑电剂量输送到肺内的深度，和向下输送到深处肺或局部肺所需的空气量。对于局部肺输送，通常需要0.5至2升空气，但对于深处肺输送来说，由于肺的大小和气道内的空气体积，2至3升是必要的。步骤230中剂量输送时间的理想设计规格对于深处肺输送来说是t至t+1.5秒，而对于局部肺输送设定来说，是t+1至t+1.75秒，但如果需要有可能在总激活时间t至T内调节DPI，以确保优化的结果。参见图9，它表示空气总吸入体积15，它表明总吸入时间不应超过对应于使用者的总吸入体积15的75％。图9中的区域33表示从吸入器向局部肺输送粉末所必需的空气体积量，而区域32中空气体积表示从DPI向深处肺输送粉末所必需的空气体积。假定总剂量输送时间(s)＝Ts-ts，对于深处肺输送来说DPI的激活在35，其结束在37处。假定总剂量输送时间(a)＝Ta-ta，对于DPI的局部肺设定值的剂量输送，DPI激活在36，结束在38处。区域30表示相对于人口内的变化，并用作安全边界，以便总是使DPI总时间的设定值短于使用者吸入时间DPI时间＝T-t，而且DPI时间小于使用者吸入的时间。
在步骤230已经设定剂量输送时间后，在步骤240中进一步调节DPI以设定关闭压力。步骤240中的关闭压力保证并关闭DPI，且通常设定为与步骤210中的激活压力具有相同值或较小。
现在DPI设定物理调节，并且DPI准备在步骤120进行分析1，以确定制备的DPI是否符合在步骤130核准的DPI的规格。
如果制备的DPI符合规格设定，程序转换到制备的DPI的步骤140。如果不符合规格设定，程序通过步骤135返回到步骤110，以便通过进一步调节来制备DPI。
在步骤140设定制备的DPI以便于进一步与在步骤150中电剂量一起试验，并进一步在步骤160中试验，而在步骤170中的第二分析2确定在步骤140制备的DPI以及在步骤150的电剂量一起是否符合在步骤190核准的EDPI设定的规格。
在步骤140制备的DPI装有在步骤150的计量的电剂量，并根据USP在步骤160试验。制备的DPI进一步在步骤170进行第二分析2，以测量步骤220中的吸入压力和流动，以及在步骤230中的剂量输送时间，和步骤430中的剂量解凝聚。
在优化DPI的性能时，电粉末和电剂量的解凝聚非常重要。为制备电剂量的电粉末的解凝聚定义为解凝聚#1，而通过吸入对电剂量解凝聚定义为解凝聚#2。
解凝聚#2在两个不同的气流值下测量，其中第一气流Q是根据USP，而第二气流Q1kPa是在吸入器装置上的1kPa的压降。如果吸入能量的增加对解凝聚#2具有大的效果，则确定两个不同的气流值。重要的是通过调节解凝聚#2，剂量性能和解凝聚#1，使吸入能量的影响最小，以符合EDPI规格。
解凝聚#2利用步骤140的制备的DPI来测量。
然后利用电粉粒大小规格计算解凝聚作为输入材料，在从装置部件标准吸出粉末之后对颗粒大小分布进行高性能液体色层分析法HPLC分析作为输出结果。然后与原始电粉末中的小于3μm和5μm的粉末量对比，计算电剂量的解凝聚，作为解凝聚的电剂量在3μm，DD3μm，5μm，DD5μm的百分比。
图17和18分别表示在3μm和5μm的解凝聚的计算，在图形表示中，分别在颗粒大小分布曲线下标记初始和最终分布的区域。用圆点绘出的曲线表示初始电粉末尺寸分布，而用方块绘出的曲线表示从口承的最终尺寸分布。
图17描述了如何利用由阴影线表示的区域作为基础表示的3μm下的初始输入电粉末，计算在3μm下的解凝聚。然后，由电剂量解凝聚的粉末量由曲线下的涂黑区域表示，它表示最终的粉末。通过将第二区域的表面的计算的值除以第一区域的表面的计算的值，并乘以系数100，获得在3μm下以百分比计的解凝聚量为值，并被称为DD3μm。
图18描述了如何利用由阴影线表示的区域作为基础表示的5μm下的初始输入电粉末，计算在5μm下的解凝聚。表示最终粉末的曲线下的涂黑区域表示由电剂量解凝聚的粉末量。通过将第二区域的表面的计算的值除以图18中第一区域的表面的计算的值，并乘以系数100，获得在5μm下以百分比计的解凝聚量为值，并被称为DD5μm。
如果在步骤430的电剂量解凝聚分析表明与在吸入器装置上的压降降低到1kPa的流速下的解凝聚相比，根据USP测量的解凝聚差为(1-(解凝聚(Q1kPa)/解凝聚(Q))×100)＜50％，更好小于25％，最好小于10％，在步骤140的制备的DPI将符合EDPI的规格，对于解凝聚差的深处肺和局部肺DPI分析，它被称为ΔDD3μm和ΔDD5μm。
参见图19也可更好的理解该相互关系，图19表示DPI A85和DPI B86的以百分比计5μm的解凝聚。DPI A表示在DPI上适当地在较高的压降下的较高程度的解凝聚，因为吸入器DPI A具有较高的流动，并因此还具有用于电剂量的解凝聚的较高的功率。在DPI A中的速度下降较快，并在中间压降降低，DPI A85表示比DPI B86具有更小的解凝聚。
剂量质量步骤440用于测量，以便根据USP通过化学分析例如确定剂量的均匀度，例如具有UV6000探测器或任何其它适当的探测器的HPLC光谱系统(SpectraSYSTEM)。第二种选择也是最优选的是利用Anderson锤碎机测定粉末质量，并根据USP例如利用HPLC光谱系统分析空气动力颗粒大小分布和总质量。
步骤450中的剂量积存定义为在已经执行的步骤160的吸入或试验后在步骤140的制备的DP I中的保留的不想要的电粉末量。图21表示当DPI上的压降改变时积存量88以百分比计如何改变。具有步骤140的优化的制备的DPI的DPI的设定对于使剂量的积存最小和其均匀度改进是重要的。低压降I由于在吸入时的低功率而具有较高的积存，而太高的压降III表示太强的紊乱，由此更多的电粉末粘附在口承内。
通过执行在步骤460中的数据分析，并根据图6至9，图11至12，和图16至20来产生图表。所有图表经分析，以确定制备的DPI是否符合EDPI设定的规格，或通过步骤182返回接受优化，来制备DPI，或电剂量需要通过步骤184返回电剂量步骤150来优化。
图10表示不同的使用者如何经历吸入压力与吸入流率之比，舒适的区域40表明在该区域使用者通过DPI舒适的吸入。通常，压降必需低于4kPa，而流率在20和80升/分之间。
图11表示在图表中的舒适的区域40，这表示具有三(3)个不同的DPI设定值I，II，III和功率水平42A至H的试验。功率水平在0.1至6瓦之间，而吸入流率在20和80升/分之间，DPI上的压降在0.5和4kPa之间。图表表明针对使用者的吸入舒适如何最佳的制备DPI。
图12表示电剂量的两个(2)不同的装置部件的布置图。电剂量50表示具有解凝聚方向54的在ts至Ts之间的深处肺设定值。电剂量55表示具有解凝聚方向54的在ta至Ta之间的局部肺设定值，这里T表示DPI的总激活时间。装置部件52可由绝缘、耗散或导电聚合物制成，其特征是用于装置部件的导电材料由下列材料获得，例如银粉，铂粉，金粉，不锈钢粉，掺锑杂质的氧化锡，掺锑杂质的氧化硅，或掺X杂质的硅，这里X是金刚石制的半导体，例如Ge，ZnO，GaSb或八面体半导体，例如SnSe，AgsbSe2，InSb或碳或由FDA核准的任何其它导电材料，并有可能掺入塑料中。而且，用于装置部件的耗散的或导电的结合的该导电材料和塑料材料和EDPI中的其它耗散部件具有呈现103-1012Ω的表面电阻，和103-1012ohm·m的体积电阻系数的规格。
图13表示由扩散体62和喷嘴64构成的口承60的空气动力优化的配置的一个图示的实例。装置部件52以及电剂量65定位成具有优化的通过口承向使用者体内的输送，无任何过大的解凝聚辅助装置例如网。这种结构使口承内的积存最少。口承60还可由电耗散材料制成，以便在使用者和DPI之间形成电接触，从而消除可能增加口承内的粉末的不想要的积存的不受控制的电场的可能性。
图14表示口承60和扩散体62的实例，其中电剂量65通过经过管66的高速的空气吹出装置部件52。通过穿过活动壁67的吸入空气的10至75％，从电剂量吹出的粉末从活动壁67清除。
图15表示在具有导电或耗散口承的EDPI72之间的连接的实例，其中使用者70和EDPI72之间的连接经过嘴唇并具有接触电阻78。使用者的电荷由电容76表示，使用者70的电荷通过电阻器74漏掉。通过与使用者的嘴唇接触的耗散材料，EDPI和使用者70将具有相同的电势，且不存在扰乱电粉末的电场。
参见两个实例，即实例1针对粉末的局部肺沉积，实例2针对粉末整体输送，将更好的理解上述说明。
实例1根据下列规格制备在步骤100中打算的DPI的两个不同的设定值，它适合为了局部肺输送利用100μg间羟舒喘宁(TBS)在步骤150中电剂量。
参见图6，通过制备然后分析电剂量来确定DPI的规格。图6指出TBS的电剂量的解凝聚，它成为以瓦为单位的功率的函数。
局部肺输送的一般设定值是60升/分吸入流速，由此，从图6有可能计算在DPI上的压降，它将实现在TBS的EDPI的设定规格内的解凝聚。
通过调节DPI内部的不同尺寸，有可能实现上述设定值。图13表示口承的一个图示的实例，它具有刚好位于开口下的电剂量。在这种设计中，有可能例如改变装置部件52和喷嘴64之间的距离，以便引入较高的电阻，改变口承60的尺寸，或减小中部62，以使之具有不同的空气动力特性。
图14表示第二图示实施例，其中通过改变喷嘴66或距离或口承60以及中部62，有可能得到DPI的不同的设定值。
DPI的设定值的目的是为了获得一种吸入器，该吸入器尽可能少的依赖使用者的吸入路径，并将给出TBS的电剂量最佳的解凝聚，该解凝聚根据图10和11在舒适区域40内部根据DD5μm测量的。
DPI A吸入流速 60 升/分吸入压力 2 kPa激活压力 1.5 kPa剂量输送时间ta1 s剂量输送时间Ta1.8 s激活时间DPI T-t 3.0 s关闭压力 1.5 kPa电气连接 是DPI B吸入流速 60 升/分吸入压力 3 kPa激活压力 1.5 kPa剂量输送时间ta1 s剂量输送时间Ta1.8 s激活时间DPI T-t 3.0 s关闭压力 1.5 kPa电气连接 是在分析图6后，这些参数被认为是最适合TBS电剂量，其中确定最适合的以瓦为单位的吸入功率，以便在步骤150进行TBS电剂量。步骤210的激活压力相对于图7设定，吸入的最优效果在区域I，在此吸入功率也是最大的，且电剂量的解凝聚为最优。当达到激活压力的时间点根据图8是在t＝ts，并在激活流率20。
在步骤110制备DPI后，相应的吸入器设定到步骤120的分析1，以确定该设定值是否符合期望的规格。所有的测量根据USP进行，根据图1的配置用来测量剂量的均匀度和剂量解凝聚DD5μm。
如USP所述并利用记时计，以与DPI8上的压降相同的方式测量所有压力，以便测量在步骤250的DPI激活时间期间的时间跨度。
步骤120中分析1的结果DPI A吸入流速 60升/分好吸入压力 2.1 kPa 好激活压力 1.4 kPa 好剂量输送时间ta0.9 s好剂量输送时间Ta1.6 s好激活时间DPI T-t 2.8 s好关闭压力 1.5 kPa 好电气连接 是 好DPI B吸入流速 60升/分好吸入压力 3.2 kPa 好激活压力 1.4 kPa 好剂量输送时间ta1 s好剂量输送时间Ta1.8 s好激活时间DPI T-t 2.9 s好关闭压力 1.5 kPa 好电气连接 是 好步骤120的分析1表示核准的结果，且DPI A和DPI B经核准以便进一步试验，并符合步骤140中制备的DPI的要求。
现在介绍步骤150的具有TBS的电剂量，它插DPI中以便在步骤160进一步试验。
对根据图19的在不同压力下的一组试验进行限定并执行，在此测量解凝聚，解凝聚彻底改变的点在具有识别的压力的过渡区域II和区域III中。根据USP在如图1的配置中进行分析和利用HPLC测量。
如图19所示，DPI A表示与DPI B相比在区域II的性能差。如果可能，对于根据图10的使用者舒适区域40和根据图11的舒适区域内的性能，DPI B呈现较安全的设定，但DPI A在区域I内具有较高的性能。

考虑到剂量积存88，图21表示需要优化DPI以便用于区域II。
步骤180的确定是否核准的报告制备以便给出分析2的结果。
分析2的结果DPI A吸入流速 60升/分好吸入压力 2.1 kPa 好激活压力 1.4 kPa 好剂量输送时间ta0.9 s好剂量输送时间Ta1.6 s好激活时间DPI T-t 2.8 s好关闭压力 1.5 kPa 好电气连接 是 好DD5μm55％ 好积存 5 ％ 好DPI B吸入流速 60升/分好吸入压力 3.2 kPa 好激活压力 1.4 kPa 好剂量输送时间ta1 s好剂量输送时间Ta1.8 s好激活时间DPI T-t 2.9 s好关闭压力 1.5 kPa 好电气连接 是 好DD5μm 75 ％ 好积存 5 ％ 好为了核实DPI是否与EDPI的规格一致，必需进行下列计算。
EDPIDPI ADPI BDD5μm ＞25％ 55％ 68％剂量 2μg-10mg 100μg 100μgΔDD5μm ＜50％ 62％ 23％剂量的均匀度 根据USP 核准 核准DPI B表示步骤180中核准的结果用于优化，并在EDPI装载TBS的电剂量时适合TBS的局部肺沉积。DPI A表示62％的高的ΔDD5μm，它没有被核准为TBS的EDPI，因为这表示DPI A不依赖于使用者的吸入型式。考虑在DPI步骤182进一步优化DPI A和/或在步骤184优化TBS的电剂量。
实例2根据下列规格制备在步骤100中计划的DPI的两个不同的设定值，它适合为了局部肺输送利用800μg胰岛素(INS)在步骤150中电剂量。
参见图6，通过制备然后分析电剂量来确定DPI的规格。图6指出INS的电剂量的解凝聚，它是以瓦为单位的功率的函数。
深度肺输送的一般设定值是40升/分吸入流速，由此，从图6有可能计算在DPI上的压降，它将实现在INS的EDPI的设定规格内的解凝聚。
DPI A吸入流速 40 升/分吸入压力 1.5 kPa激活压力 1.0 kPa剂量输送时间ts0.5 s剂量输送时间Ts2.0 s激活时间DPI T-t3.0 s
关闭压力 1.0 kPa电气连接 是DPI B吸入流速 40 升/分吸入压力 2.5 kPa激活压力 1.0 kPa剂量输送时间ts0.5 s剂量输送时间Ts2.0 s激活时间DPI T-t3.0 s关闭压力 1.0 kPa电气连接 是DPI的设定值的目的是为了获得一种吸入器，该吸入器尽可能少的依赖使用者的吸入型式，并将给出INS的电剂量最佳的解凝聚，该解凝聚根据图10和11在舒适区域40内部根据DD3μm测量。
在分析图6后，这些参数被认为是最适合INS电剂量，其中确定最适合的以瓦为单位的吸入功率，以便在步骤150进行INS电剂量。步骤210的激活压力相对于图7设定，吸入的最优效果在区域I，且在区域I吸入功率也是最大的，且电剂量的解凝聚为最优。达到激活压力的时间点根据图8是在t＝ts，并在激活流率20。
在步骤110制备DPI后，相应的吸入器设定到步骤120的分析1，以确定该设定值是否符合期望的规格。
所有的测量根据USP进行，根据图1的配置用来测量剂量的均匀度和剂量解凝聚DD3μm。
步骤120中分析结果DPI A吸入流速 40 升/分好吸入压力 1.6 kPa 好激活压力 0.5 kPa 好剂量输送时间ts0.5 s好剂量输送时间Ts2.1 s好激活时间DPI T-t 3.1 s好关闭压力 1.0 kPa 好电气连接 是 好DPI B吸入流速 40 升/分 好吸入压力 2.6 kPa好激活压力 0.5 kPa好剂量输送时间ts0.5 s 好剂量输送时间Ts2.1 s 好激活时间DPI T-t 3.1 s 好关闭压力 0.7 kPa好电气连接 是 好如USP所述并利用记时计，以与DP8上的压降相同的方式测量所有压力，以便测量在步骤250的DPI激活时间期间的时间跨度。
步骤120的分析1表示核准的结果，且DPI A和DPI B经核准以便进一步试验，并符合步骤140中制备的DPI的要求。
现在介绍INS的电剂量步骤150，它插入相应的DPI中以便在步骤160进一步试验。
对根据图20的在不同压力下的一组试验进行确定并执行，在此测量解凝聚，解凝聚彻底改变的点在具有识别的压力的过渡区域II和区域III中。根据USP在如图1的配置中进行分析和利用HPLC测量。
如图20所示，DPI A表示与DPI B相比在区域II的性能差。如果可能，对于根据图10的使用者舒适区域40和根据图11的舒适区域内的性能，DPI B呈现较安全的设定，但DPI A在区域I内具有较高的性能。
考虑到剂量积存88，图21表示需要优化DPI以便用于区域II。
对用于确定步骤180的是/否核准的报告进行制备以便给出分析2的结果。

分析2的结果DPI A吸入流速 40 升/分好吸入压力 1.6kPa 好激活压力 0.5kPa 好剂量输送时间ta0.5s好剂量输送时间Ta2.1s好激活时间DPI T-t 3.1s好关闭压力 1.0kPa 好电气连接是 好DD3μm 59 ％ 好积存 3 ％ 好DPI B吸入流速 40 升/分好吸入压力 2.6kPa 好激活压力 0.5kPa 好剂量输送时间ts0.5s好剂量输送时间Ts2.1s好激活时间DPI T-t 3.1s好关闭压力 0.7kPa 好电气连接是 好
DD3μm 60 ％ 好积存 3 ％ 好为了核实DPI是否与EDPI的规格一致，必需进行下列计算。
EDPI DPI A DPI BDD3μm ＞25％ 59％ 60％剂量 1μg-10mg 800μg 800μgΔDD3μm ＜50％ 12％ 16％剂量的均匀度 根据USP核准 核准DPI A和DPI B表明核准的结果，并且，对于具有800μg INS的EDP I吸入器，它适合800μg INS整体输送。为了确定DPI A或DPI B是否将决定，通过利用步骤120中的分析1和步骤170中的分析2以及使用者来确定在舒适区域40内部优选的吸入压力和流速是多少，必需进一步进行试验。还可以考虑粉末的解凝聚太差，DPI A和DPI B的深处肺输送性能的进一步优化必需与INS的电剂量步骤150的优化一起进行。
权利要求
1.一种优化静电定剂量干粉末吸入器(EDPI)以便利用制备的预先计量的包括电粉末的电剂量的方法，其特征在于，该方法的步骤为布置一种测量配置，以便测量影响预先计量的电剂量从干粉末吸入器DPI的整体输送或局部肺输送的参数，该参数包括剂量解凝聚分析，颗粒大小分布，以及剂量的均匀度，压力，时间和流速；调节DPI的整体或局部肺设定值，它使DPI具有对于整体输送设定为20至60升/分吸入空气流速，和对于局部肺设定值为20至80升/分；通过优化压降和吸入流率，将DPI中所使用的期望的解凝聚功率调节至0.1和6瓦之间；将DPI激活压力调节至0.5和4kPa之间，以便消除在开始吸入时的低压；核实DPI符合与解凝聚功率和启动压力以及DPI有效时间内的计时有关的规格；核实剂量的均匀度符合规定的要求；以及通过调节DPI和/或电剂量来核实和优化未核准的DPI，以使之符合EDPI的规格。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为在测量配置中利用仪器进行实际颗粒大小测量。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，它利用公式100〔1-解凝聚(Q1Kpa)/解凝聚(Q)〕，以百分比表示的核实解凝聚差不超过50％，这里Q1Kpa表示在吸入器装置上的压降降低到1kPa，而Q表示根据USP的压降。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，对于整体肺输送剂量来说，预先限定电粉粒尺寸的剂量细颗粒部分为3μm或更小。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，对于局部肺输送剂量来说，预先限定电粉粒尺寸的空气动力质量粒径中值为5μm或更小。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为优化解凝聚差小于25％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为优化解凝聚差小于10％。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为优化剂量均匀度满足90至110％。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为优化剂量均匀度满足95至105％。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，对于深处肺输送，优化剂量解凝聚DD3μm超过25％。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，对于局部肺输送，优化剂量解凝聚DD5μm超过25％。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，与吸入器上的总压降相比，使口承和装置部件上的压降优化为大于50％。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，优化使用者和DPI之间的耗散连接，以便消除由于势差形成的电场。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，DPI关闭压力设定为在0.5和4kPa之间，以消除在吸入结束时的低压。
15.一种借助干粉末吸入器DPI相对于使用者完全吸入的时间跨度控制制备的预先计量的电剂量的剂量输送的方法，该电剂量包括电粉末，其特征在于，该方法的步骤为设定必要的但不一定唯一的条件，以便开始剂量输送周期，该条件是设定但可调节的在整个DPI上由使用者通过DPI吸入产生的最小压降；通过调节从周期的开始直到在DPI内产生并由使用者的吸入形成的一股气流使剂量开始分散到吸入空气内的时间延迟，选择剂量输送的输送周期内的一个适当的时间开始点；以及通过调节由在DPI内产生并由使用者的吸入形成的一股气流分散剂量期间的时间，从而调节在输送周期内的剂量输送的时间跨度。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，通过调节剂量区域来调节剂量输送的时间跨度，浓缩的气流必需覆盖该剂量区域以便使整个剂量分散。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，通过改变浓缩的气流相对于剂量区域移动的速度，以便调节剂量输送的时间跨度。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，通过控制由剂量覆盖的每个单位区域的粉末量，在剂量输送周期的每个时间点控制吸入的粉末量。
19.如权利要求15所述的方法，其特征在于，进一步的步骤为，通过改变浓缩的气流相对于剂量区域移动的速度，从而在剂量输送周期的每个时间点控制吸入的粉末的浓度。
20.一种借助干粉末吸入器DPI输送制备的预先计量的包括电粉末的电剂量的过程，其特征在于，具有适当的预定性能的电剂量形成为装置部件的预定目标区域上的剂量区域，该预定的性能与总质量和三维物理分布有关；在整个DPI上最小压降限定在0.5和4kPa之间，这是必要的但不一定唯一的条件以便触发剂量输送周期；以及设定预定的计时，以便在总的吸入有效时间内(t至T)输送电剂量。
21.如权利要求20所述的程序，其特征在于，通过调节剂量区域来调节剂量输送的时间跨度，浓缩的气流必需覆盖该剂量区域以便使整个剂量分散。
22.如权利要求20所述的程序，其特征在于，在剂量输送周期的每个时间点吸入粉末的量限定为剂量覆盖的每个单位区域的粉末量。
23.如权利要求20所述的程序，其特征在于，通过设定浓缩的气流相对于剂量区域移动的速度，来限定在剂量输送周期的每个时间点吸入粉末的浓度。
24.一种优化静电定剂量的干粉末吸入器(EDPI)以便利用制备的预先计量的包括电粉末的电剂量的过程，其特征在于，测量配置的布置，用于测量影响预先计量的电剂量从DPI的整体输送或局部肺输送的参数，该参数包括剂量解凝聚的分析，颗粒大小分布，以及剂量与剂量的变化，压力，时间和流速；用于整体肺输送或局部肺输送设定值的DPI的调节，对于整体输送设定值为20至60升/分吸入空气流速，和对于局部肺设定值为20至80升/分吸入空气流速；通过优化压降和吸入流率对要在DPI中使用的所期望的解凝聚功率在0.1和6瓦之间进行调节；将DPI激活压力调节在0.5和4kPa之间进行调节，以便消除在吸入开始时的低压；对DPI符合与解凝聚功率和开启压力以及DPI有效时间内的计时有关的规格进行核实；对剂量的均匀度符合规定要求进行核实；以及通过调节DPI和/或电剂量来核实和优化未核准的DPI，以使之符合EDPI的规格。
25.如权利要求24所述的程序，其特征在于，利用仪器在测量配置中进行物理颗粒大小测量。
26.如权利要求24所述的程序，其特征在于，利用公式100〔1-解凝聚(Q1Kpa)/解凝聚(Q)〕，核实解凝聚差以百分比表示不超过50％，这里Q1Kpa表示在吸入器装置上的压降降低到1kPa，而Q表示根据USP的压降。
27.如权利要求24所述的程序，其特征在于，对于整体肺输送剂量来说，预先限定的电粉粒尺寸的空气动力质量粒径中值为3μm或更小。
28.如权利要求24所述的程序，其特征在于，对于局部肺输送剂量来说，预先限定电粉粒尺寸的空气动力质量粒径中值为5μm或更小。
29.如权利要求24所述的程序，其特征在于，优化解凝聚差小于25％。
30.如权利要求24所述的程序，其特征在于，优化解凝聚差小于10％。
31.如权利要求24所述的程序，其特征在于，优化剂量的均匀度满足90至110％。
32.如权利要求24所述的程序，其特征在于，优化剂量的均匀度满足95至105％。
33.如权利要求24所述的程序，其特征在于，对于深处肺输送，优化剂量解凝聚DD3μm超过25％。
34.如权利要求24所述的程序，其特征在于，对于局部肺输送，优化剂量解凝聚DD5μm超过25％。
35.如权利要求24所述的程序，其特征在于，与DPI上的总压降相比，使口承和装置部件上的压降优化为大于50％。
36.如权利要求24所述的程序，其特征在于，优化使用者和DPI之间的耗散连接，以便消除由于势差形成的电场。
37.如权利要求24所述的程序，其特征在于，通过调节在要使用的剂量部件上的粉末带材的长度，相对于使用者的全部吸入的时间，调节延长的剂量输送时间。
全文摘要
一种优化静电定剂量干粉末吸入器(EDPI)以便利用制备的预先计量的包括电粉末的电剂量的方法和过程。它布置一种测量配置，以便测量影响预先计量的电剂量从干粉末吸入器DPI的整体输送或局部肺输送的参数，参数包括剂量解凝聚的分析，颗粒大小分布，以及剂量的均匀度，压力，时间和流速。相对于激活压力和关闭压力调节一种干粉末吸入器DPI的整体或局部肺设定，它使DPI具有对于整体输送设定为20至60升/分吸入空气流速，和对于局部肺设定为20至80升/分。而且，通过改变口承和/或装置部件及其相互关系，来优化压降和吸入流率，以便将DPI中所使用的解凝聚功率调节至0.1和6瓦之间。还将DPI激活压力调节在0.5和4KPa之间的值，以便消除在开始吸入时的低压。该方法和过程核实DPI符合与解凝聚功率和启动压力以及DPI有效时间内的计时有关的规格。而且利用公式100〔1－解凝聚(Q文档编号A61M15/02GK1462196SQ01816118
公开日2003年12月17日 申请日期2001年9月12日 优先权日2000年9月21日
发明者T·尼尔松 申请人:麦克罗德格公司