用于鼻内给药的芬太尼组合物的制作方法

专利名称：用于鼻内给药的芬太尼组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通过非侵袭性给予芬太尼或其药学上可接受的盐来治疗急性疼痛，如突破性疼痛的药物组合物，所述组合物以剂量单位的形式递送至少70μg芬太尼。该方法包括给予足以治疗急性疼痛的治疗剂量，其起效时间与静脉内给药类似。所述治疗通常包括鼻内给予相对浓缩的芬太尼柠檬酸盐组合物。此外，本发明还涉及一种药物试剂盒，其含有鼻内给药用于治疗急性疼痛的治疗剂量芬太尼，和用于持续治疗慢性疼痛的止痛剂递送系统。
背景技术：
芬太尼是一种药理学作用与吗啡相似的有效的麻醉止痛剂。在重量的基础上，芬太尼比吗啡要有效50-100倍。芬太尼是一种作用于分布在脑，脊髓及其它组织中的受体的μ-受体激动剂。阿片既可止痛又可镇静。鸦片制剂的激动剂可阻止β-内啡肽的释放，虽然仍然可意识到疼痛的存在，但可改变患者对疼痛和焦虑的感知水平(1)。
非肠道芬太尼可用于麻醉，治疗手术后疼痛，并可作为一种术前用药。经皮芬太尼可用于治疗需要阿片患者的慢性疼痛。芬太尼锭剂/管饲剂(sucker)(Oralet)可在儿童及成年患者手术之前用于抗焦虑并止痛。口服经粘膜芬太尼(Actiq)可用于治疗患有恶性肿瘤的成年人的突破性癌性疼痛，所述患有恶性肿瘤的成年人已经接受并对阿片疗法耐受，而所述阿片疗法正是为了治疗他们潜在持久的癌性疼痛。芬太尼Oralet只在医院中使用，其可作为手术室中的麻醉术前用药，或在医院其它监测麻醉护理的诊断或治疗过程前，产生有意识的镇静。
在以标准剂量使用时，吗啡及其它阿片止痛剂最常见的副作用是恶心，呕吐，便秘，嗜睡和精神混乱。耐受性通常随着长期使用而发展。排尿变得困难且输尿管或胆道痉挛；这也是一种抗利尿作用。口干，出汗，面部潮红，眩晕，心动过缓，心悸，起立性低血压，低温，心慌，情绪改变，幻觉及瞳孔缩小也可能发生。与卧床和没有严重疼痛的那些患者相比，这些副作用倾向于更普遍地发生在不卧床的患者中。某些患者出现颅内压升高。还曾经报道过在给予较高剂量之后发生肌强直。吗啡及类似化合物的欣快活性可导致它们的滥用。
和吗啡不同，据报道芬太尼不会引起大量组胺的释放。瞬时低血压可在静脉内给药后发生。以较高剂量给药时，可能会发生肌强直并需要给予肌肉弛缓剂；因此建议重症肌无力患者慎用。
已经显示出(4-7)，按照需要每隔5分钟鼻内给予0.027mg剂量的芬太尼可有效缓解手术后疼痛及癌性疼痛。在此试验中，所述药物是以预定的5分钟时间间隔，以少量药剂的较小稀释剂量递送的。
已经进行过低浓度和低剂量芬太尼的鼻内递送。由于与较高剂量有关的呼吸抑制的危险，因而将浓度和剂量维持在较低的水平。根据需要改变滴定度被认为是避免副作用危险的唯一方法(4-7)。因此，给予约50μg/mL芬太尼组合物的多次递送。
动物数据(兔子)显示，利用鼻内途径可发生快速吸收。因此，鼻内途径适用于需要迅速缓解严重疼痛的患者。针对全身作用的鼻内应用的一般优点是易于自我给药，其支持了健康-实用的观点和自我-护理的概念。此外，避免了一过肝代谢和胃肠代谢。
静脉内给予50-150μg/kg的剂量可用于心脏手术的麻醉，而50-100μg IM的剂量作为术前-药物是有效的，并伴随局部麻醉。以1.5μg/kg/小时持续静脉内输注芬太尼24小时，可为子宫切除患者提供有效的手术后麻醉，且没有明显的呼吸抑制。
经皮剂量范围为25-100μg/小时。建议初始剂量不超过25μg/小时(1)。
口服经粘膜芬太尼柠檬酸盐的商品名为芬太尼Oralet和Actiq。5-15μg/kg剂量的芬太尼锭剂/管饲剂(芬太尼Oralet)可用于儿童患者手术前的抗焦虑和止痛。芬太尼Oralet的成人给药剂量为5μg/kg，最大给药剂量为400μg。对于患有突破性癌性疼痛的阿片耐受患者，Actiq的剂量为200-1600μg。Actiq的初始成人剂量为200μg。从该初始剂量开始，患者应严格遵循且不改变改剂量，直到患者达到这样一种剂量，即在每次突破性癌性疼痛发作时，可使用单一的Actiq剂量单位提供适当的止痛。
通过喷雾法给予500μg/mL的芬太尼柠檬酸盐(318μg/mL芬太尼基质)3mL，可为10名经历各种外科手术过程的患者提供有效的手术后止痛。然而，止痛的持续时间在5-90分钟内显著变化。这种给药途径是无效的且需要使用大量劳力，因此通常不被建议使用(1)。
芬太尼几乎可在静脉给药后立即止痛，而锭剂/管饲剂递送及口腔经粘膜给药时，在15分钟内起效。
芬太尼在肝中代谢，并作为代谢物主要在尿中排泄(未变化的药物少于7％)。芬太尼的半衰期为2-4小时。芬太尼在成人和儿童中具有10分钟的分布半衰期。
发明概述本发明涉及一种新的，能够通过经粘膜递送而递送有效剂量的等量芬太尼的组合物。与经粘膜给药相比，芬太尼的静脉内给药具有很多实际的缺点，并产生与危险的副作用，如呼吸系统抑制有关的峰值血浆浓度。然而，比目前芬太尼的经粘膜，口服，和肺给药相比，静脉内给药具有一个主要的优点，即静脉内给药的起效更快。目前的经粘膜组合物需要由疼痛患者以“滴定”的方法给予多个剂量单位，其中所述患者可根据需要自己给予多个剂量单位，从而获得疼痛的缓解，而这经常需要4-6次的给药。这种“滴定”给药的结果是在患者继续经历疼痛，常常是急性疼痛的过程中，起效时间相对较长。本发明人研制了一种组合物，其通过经粘膜递送给予有效剂量的等量芬太尼，从而缓解疼痛，特别在所述组合物的单一给药之后，其具有与静脉内给药类似的起效时间。
因此，本发明第一方面涉及一种在适宜溶剂中含芬太尼或其盐的药物组合物，其中芬太尼的浓度约为0.4-75mg/mL。
如上所述，将该组合物按照剂量单位递送，该剂量单位具有足以快速起效并避免药剂“滴定递送”的浓度。因此，剂量单位也是本发明的其中一个重要方面，在进行一次或两次递送操作时，必须提供足量的药剂。因此，本发明的第二方面涉及一种在适宜溶剂中含芬太尼或其盐的剂量单位，其中芬太尼的浓度约为0.4-75mg/mL。
含芬太尼或其盐的组合物用于制备治疗哺乳动物疼痛的药物的用途是本发明的又一方面，其中所述药物含有约0.4-75mg/mL浓度的芬太尼，该药物被配制为经粘膜给药。
如上所述，已知药剂的量是所述药物的一个重要特征，含芬太尼或其盐的组合物用于制备治疗哺乳动物疼痛的药物的用途是本发明又一重要方面，其中所述药物的给药包括一个或多个剂量单位的递送，每个剂量单位至少约含70μg芬太尼，其中所述剂量单位被配制为经粘膜给药。从上述可清楚地知道，所述药物被配制为递送具有足量药剂的剂量单位。因此，含芬太尼或其盐的组合物用于制备治疗哺乳动物疼痛的药物的用途是本发明一个重要方面，其中所述药物被配制为经粘膜给予剂量单位，所述剂量单位至少约含70μg芬太尼。
所述组合物是针对疼痛的治疗。本发明其中一个重要方面涉及一种治疗，缓解或减轻个体疼痛的方法，该方法包括给予含芬太尼或其盐的药物组合物，所述药物组合物含有至少70μg芬太尼的剂量单位。如上所述，本发明此方面涉及一种治疗，缓解或减轻个体疼痛的方法，该方法包括给予含芬太尼或其盐的药物组合物，其中所述组合物具有约0.4-75mg/mL的芬太尼浓度。
本发明另一方面涉及一种在个体需要缓解急性疼痛时，给予其循环系统芬太尼或其药学上可接受盐的方法，包括给予在药物赋形剂中含70μg-2000μg芬太尼的治疗剂量，其中所述药物赋形剂用于将芬太尼经粘膜递送到个体的粘膜上。
使用本发明的组合物，剂量单位或方法对疼痛进行处理时，还可与其它技术结合形成治疗疼痛的多元策略的一部分。此策略还可，例如，利用治疗慢性疼痛的已知技术和在疼痛急性发作过程中用于治疗疼痛的本发明。因此，本发明另一方面涉及一种试剂盒，其含有i)被配制为递送剂量单位的组合物，所述剂量单位在用于经粘膜递送的赋形剂中含有70μg-2000μg持续治疗疼痛的芬太尼或其药学上可接受的盐，该组合物可治疗急性疼痛；和ii)一种用于持续治疗疼痛的止痛剂。
发明详述术语“芬太尼”是指芬太尼或其药学上可接受的盐。术语“相当于大约…芬太尼”是指以芬太尼盐的体积，浓度，或量的形式提供的芬太尼游离基质的具体体积，浓度，或量。因此，具体的量是指芬太尼游离基质的量，而不是芬太尼盐的量，尽管组合物中使用的是盐。在最优选的实施方案中，本发明的组合物，方法和用途包括芬太尼柠檬酸盐的使用。
术语“配制”是指在使用所述组合物制备药物时，赋形剂，载体，媒介物，防腐剂，稳定剂等的选择。此外，术语“配制”还指用于递送组合物的装置的选择或用于给予或贮存组合物的容器装置的选择。
术语“剂量单位”是指通过一次递送操作给药一次所给予的组合物。在所述组合物被配制为通过鼻内递送而经粘膜给药的实施方案中，一个剂量单位是一次递送操作所给予组合物的体积或所给予药剂的量。递送操作是递送剂量单位的操作。在该实施方案中，递送操作是指利用递送系统，如鼻喷雾器或本领域技术人员已知的其它工具将剂量单位给予鼻腔。适宜的装置可从市场，如Pfeiffer和Valois购买。术语“剂量”和“治疗剂量”是指治疗过程中，通过剂量单位的给药所使用的药剂总量或组合物总体积。治疗是指在单独的疼痛发作过程中给予所述组合物，所述发作一直持续到疼痛缓解。
术语“起效时间”是指患者开始感觉疼痛缓解的时刻，这通常是由于芬太尼充足血浆浓度的结果。达到止痛的充足血浆浓度可由于患者，患者种类和类型及所经历疼痛的性质而变化。“起效时间”中的“起效”是指疼痛缓解。
术语“作用的持续时间”是指患者经历疼痛缓解的整个时间。
本发明的药物组合物在适宜溶剂中含有芬太尼或其盐，其中芬太尼的浓度约为0.4-75mg/mL。所述组合物适于被配制成经粘膜给药，通常通过鼻粘膜递送芬太尼。
本发明组合物通常具有约0.5-20mg/mL，优选0.6-15mg/mL，0.7-12mg/mL，更优选0.75-10mg/mL，最优选0.75-8mg/mL的芬太尼浓度。适宜的组合物具有至少约0.5mg/mL，如0.7mg/mL，如0.75mg/mL，如约1mg/mL，约1.5，约2，约2.5，约3，约3.5，约4，约4.5，约5，约5.5，约6，约6.5，约7，约7.5，及约8mg/mL的芬太尼浓度。
如上所述，所述组合物是以剂量单位的形式递送的，其中给药包括递送一个或多个约10-500μL，如10-200μL，优选约50-150μL的剂量单位。在通过鼻粘膜递送的实施方案中，递送单位相当于喷洒或喷射的体积，这取决于所用的递送组合物和剂量单位的装置。
如果鼻内使用超过约200μl，那么则存在着所述制剂因到达喉而损耗或通过鼻孔损耗的风险。因此，鼻内给药的制剂优选不超过200μl。因此，本发明优选的体积包括10μl，25μl，50μl，75μl，100μl，150μl，200μl，250μl，300μl，和350μl，及400μl，且如果喜欢，可将所述体积递送到两个鼻孔中。
在优选实施方案中，所述组合物被配制为鼻内递送至少约含70μg，如80，90，或100μg，如125，150，200，250或300μg，如350，400，450，500μg，如550，600，650，700，750，800，850，900或950μg，如1000，1050，1100，1250或1300μg，如1350，1400，1450，1500μg，如1550，1600，1650，1700，1750，1800，1850，1900或1950μg，如2000μg芬太尼的剂量单位。
如上所述，所述组合物被配制为经粘膜递送约含70-2000μg芬太尼，如70-1800μg，优选70-1500μg，如70-1200μg，特别优选70-1000μg，更优选70-500μg，最优选75-300μg芬太尼的剂量单位。
本发明还涉及一种在个体需要缓解急性疼痛时，给予其循环系统芬太尼或其药学上可接受盐的方法。所述治疗剂量足以在有限的起效时间内治疗急性疼痛。为产生足以治疗急性疼痛的血浆浓度，治疗剂量通常在至少70μg直到2000μg芬太尼的范围内。为了在可接受的一段时间内将芬太尼给予循环系统，且不通过注射递送芬太尼，可将芬太尼给予患者的粘膜，所述芬太尼存在于用于经粘膜递送芬太尼的药物赋形剂中。
充足的疼痛缓解剂量可在患者之间及各个患者之中变化。为了治疗相对缓和的急性疼痛，所述治疗剂量可含有至少70μg芬太尼，优选至少100μg芬太尼，更优选至少150μg芬太尼，如200μg芬太尼。为了治疗更严重的急性疼痛，所述治疗剂量含有至少250μg芬太尼，优选至少300μg芬太尼，更优选至少400μg芬太尼，如500μg芬太尼。当患者经受严重的急性疼痛或患者已经对芬太尼耐受时，可能需要并给予本发明更高的剂量。这种高剂量包括含600μg芬太尼，优选至少800μg芬太尼，更优选至少1000μg芬太尼，如至少1200μg芬太尼的治疗剂量。甚至可能需要更高的剂量，如1300μg芬太尼，优选至少1400μg芬太尼，更优选至少1500μg芬太尼，如1600μg芬太尼的治疗剂量。所述高剂量的治疗包括接受阿片止痛剂常规治疗的患者，据信少数患者可能需要含1800-2000μg芬太尼的治疗剂量。
如上所述，本发明用于经粘膜递送的组合物是比本领域技术人员已知的组合物更有效的浓缩物。因此，可有效缓解疼痛的治疗剂量通常是通过含有至多两个剂量单位递送的给药获得的。在优选实施方案中，所述组合物被配制为至多两个剂量单位构成一个治疗剂量。如实施例所示，所述组合物，不仅更有效，还可显著减少副作用，如呼吸系统抑制的危险。
所述组合物可用于治疗，缓解或减轻急性或突破性疼痛，如良性的急性疼痛发作，像心绞痛，急腹痛/胆痛，创伤，手术后疼痛，牙痛，口面痛，交感神经痛综合征，胰痛，心肌梗塞痛，背部疼痛，癌性疼痛，更换敷料过程之中或之后的疼痛和手术前麻醉。
在给予芬太尼后不久即非常迅速地获得疼痛缓解是本发明的一个重要方面。因此，急性疼痛的缓解应当在第一次递送剂量单位或治疗剂量之后不久即非常迅速地获得，这样组合物的给药具有少于10分钟，如少于9分钟，优选少于8分钟的起效时间。
除了非常短的起效时间外，本发明一个非常重要的优点在于疼痛缓解可维持至少30分钟。因此，所述组合物的给药具有至少30分钟的作用持续时间。虽然在某些情况下，优选在给予治疗剂量后，作用的持续时间维持至少1小时或至少1.5小时，但已知急性疼痛通常仅持续较短的时间，因此常常优选作用持续时间维持至少30分钟，至多90分钟，优选维持至少30分钟，至多60分钟。
这是本发明的又一个优点。所述组合物能够迅速起效，同时提供足够长的作用持续时间，但又没有不必要的拖延的作用时间。
与起效非常迅速，但作用持续时间非常短的静脉内给药相比，所述组合物具有假的“持续释放”作用。静脉内给药可产生更高的芬太尼峰值血浆浓度。静脉内给予芬太尼可产生与所给予芬太尼的量直接成正比的峰值血浆浓度，即较高的Cmax。相反，Striebel所述(参见4-7)的组合物鼻内“滴定”给药起效较慢且作用持续时间过长。
在给药之后，所述组合物通常具有不少于静脉内给药的75％，优选不少于静脉内给药的80％，更优选不少于静脉内给药的90％的生物利用度。生物利用度可通过其AUC测定，这对于本领域技术人员而言是已知的。
本发明的方法包括给予约含70-2000μg芬太尼的剂量单位，所述给药优选在约70-2000μg的治疗剂量范围内，产生随递送等量芬太尼的剂量单位的增加而减小的Cmax，鼻内/Cmax，静脉内比。
另一方面，本发明的组合物，剂量单位，用途及方法是由按照此处所述测量的对急性疼痛的治疗作用表征的。按照本发明记录疼痛的其中一个方法包括测量疼痛缓解的开始。在给药进行治疗之前，通过启动计时表测时间。当受试者确信感觉到有效的疼痛缓解时，通过中止计时表而记录时间。给药之后，本发明的组合物具有2-7，如2，3，4，5，6，和7，优选如3，4，5，和6的疼痛减轻值，该值是在递送至多两个剂量单位后，优选在递送一个剂量单位后，通过PID测量的。
如果给药后至少有50％的受试者在15分钟内获得起效才被认为成功。同样，作用持续时间可根据起效和无论哪个首先出现的，受试者声明作用停止或受试者服用救护药物的时间点之间的差值测量。至少50％受试者感受至少半个小时的疼痛缓解持续时间才被认为成功。
另一个测量值是按照11-点数值等级量表(0＝没有疼痛，10＝难以忍受的疼痛)评分的疼痛强度(PI)。PIi表示时间点Ti的疼痛强度。PIi是在治疗之前(基础)，在有效疼痛缓解时，在下列一个或多个时间点(Ti)测量的，给药治疗后的前2小时，每隔15分钟测量一次，在接下来的2小时，每隔30分钟测量一次。在治疗后的15分钟内，平均PI降低40％被认为成功。当然也可选择其它时间点及时间间隔。
PIo是给药进行治疗前(To)的基础疼痛强度(按照上述量表评分的)。疼痛强度差值(PID)是与给药治疗后的时间点的疼痛强度(PIi)相比的PIo。在给药后15分钟内获得值平均为2的PID被认为成功。
另一个测量值是PID曲线下的面积或疼痛强度差值的和(SPID)，PI是在上面公开的时间点测量的。平均值为3的4-小时SPID被认为成功。
其中一个方法涉及此处公开的疼痛强度评分，其中规定疼痛缓解是指疼痛强度差值(PID)至少为30％，如至少为40％，所述疼痛强度差值是以接近给药时测量的疼痛值PIo和给药后测量的疼痛值PIi为基础的。给药后的时间可选自下列一个或多个时间，如给药后3分钟，5分钟，7分钟，10分钟，15分钟，20分钟和30分钟。这些时间是当测量目的在于评估给药后的即时作用时使用的。如果需要测量治疗的持续时间，可根据疼痛强度差值(PID)测量疼痛的缓解，其中所述疼痛强度差值是以给药前即时测量的PIo及给药后测量的PIi为基础的，给药后的时间选自给药后45分钟，60分钟，75分钟，90分钟，和120分钟。其中一个选择性的方法是测量从给药后的已知时间到以后时间的作用，就这一方面而言，所需要的时间范围可根据个体选择。
所述疼痛减轻值可按照此处公开的方法或1-100％的量表测量，其中100％是指患者描述的难以忍受的疼痛，0％表示根本没有疼痛。优选从开始到获得最大止痛效果，该值至少为30％。
上述另一个测量值是疼痛强度差值的和(SPID)，该值是基于给药前即时测量的值PIo和给药后即时测量的值PIi得到的，给药后的时间可选择所需要的任何时间，包括此处公开的时间。在优选实施方案中，所述疼痛强度差值的和是在至少30分钟，优选至少45分钟，优选至少60分钟，如90分钟的时间内，由至少2个测量值测量的。此外，疼痛强度差值的和可由至少5个值，如至少7个值，优选至少10个值，如11，12或13个值测量。
芬太尼静脉内给药的峰值血浆浓度与副作用，如呼吸系统抑制有关。如图6a-6d所示，本发明的峰值血浆浓度足以提供所需要的效果(且这种作用可迅速获得，并持续足够长的时间)。因此，本发明还涉及一种组合物，其中所述至多两个剂量单位的给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少5％，至多75％的峰值血浆浓度，优选在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少30％，至多75％的峰值血浆浓度。
在本发明其中一个有趣方面中，剂量单位的多次给药不能使峰值血浆水平增加。静脉内给药时，多次给药可持续升高血浆浓度至不希望的高水平。相反且有利地是，很可能由于给药方式假的持续释放特性，剂量单位的多次经粘膜给药不能持续升高血浆浓度。因此，在本发明其中一个有趣的实施方案中，所述方法是这样的，即在约70-2000μg的治疗剂量范围内，当比较通过两种给药方式(鼻内与静脉内)递送等量芬太尼时，所述药物的给药可产生随剂量单位的增加而减小的Cmax，鼻内/Cmax，静脉内比。
芬太尼从粘膜的吸收自始至终都非常迅速，并可产生良好的药物有效性。然而，按照本发明鼻粘膜是优选的。除了这种给药途径对于患者而言比较便利之外，鼻子的嗅区还与脑部非常接近。虽然如此，也可将所述治疗剂量给予选自一种或多种口腔粘膜，呼吸道粘膜，如气管粘膜和/或肺粘膜的粘膜。在本发明另一方面中，可在同一治疗中将所述治疗剂量给予多于一个位置，或患者可根据个体的基础选择给药途径。如果鼻内给药意味着可刺激鼻子，那么可用口腔给药治疗夜间的急性疼痛。
所述组合物优选含有芬太尼，如芬太尼柠檬酸盐。
芬太尼柠檬酸盐易溶于水，因此用于经粘膜递送的适宜赋形剂包括含水赋形剂，如含有多达约95％-100％水的赋形剂。
所述组合物通常含有选自等渗生理盐水，水，聚乙二醇或其组合的溶剂。
然而，由于含聚合物的液体更好的雾化性，可使用含适宜聚合物的赋形剂，优选含正-乙二醇(PEG)的药物赋形剂。优选具有相对较低分子量的PEG，包括由通式H(OCH2CH2)pOH代表的乙二醇，其中p是1-14的整数。这种PEG包括PEG200，PEG300，和PEG400。特别优选PEG200和300。
用于经粘膜递送芬太尼的药物赋形剂的其它优选聚合物包括一种或多种选自由通式I表示的甘弗罗(n-glycofurol)的物质，或其混合物 优选其中n是1-8，更优选1或2的整数。赋形剂中所含正-乙二醇和/或甘弗罗的量为0.5-100w/w％。聚合物的有益作用包括增加芬太尼的稳定性。然而，优选赋形剂中所含正-乙二醇和/或甘弗罗的量最多为30％w/w，如最多25％w/w，优选最多15％w/w，如最多10％w/w，如最多5％w/w。在具有所需高浓度芬太尼的制剂中，优选最低浓度的聚合物。
本发明的药物赋形剂还包括所含正-乙二醇和/或甘弗罗的量最多为100％w/w，优选最多80％w/w，如最多50％w/w的赋形剂。在具有所需低浓度芬太尼的制剂中，优选最高浓度的聚合物。
由于正-乙二醇和/或甘弗罗的存在而获得的赋形剂中芬太尼稳定性的提高涉及减少对赋形剂中芬太尼的辐射作用。据信聚合物的存在可增加对光应力的抗性，且很可能每周增加1-2.5％，或一个月内增加约2-10％的对温度应力的抗性。
本发明另一个非常重要的问题是关于随着吸附到递送装置和/或生产器具表面的芬太尼的减少所获得的效果。当把含正-乙二醇和/或甘弗罗而不含高分子化合物的赋形剂，与相应的用水替代正-乙二醇和/或甘弗罗的赋形剂进行比较时，含正-乙二醇和/或甘弗罗的赋形剂可提供更高程度的活性物质。根据具体装置的不同，损耗的差值在1-20％内。
本发明的剂量单位在适宜溶剂中含有芬太尼或其盐，其中芬太尼的浓度约为0.4-75mg/mL。可选择性限定地，剂量单位约为10-500μL，如约10-200μL，优选约50-150μL的本发明组合物。给予患者的剂量单位和给予个体的芬太尼的量是本发明的一个重要特征。
剂量单位优选被配制为经粘膜给药，优选其中的经粘膜给药包括通过鼻粘膜递送芬太尼。
如上所述，剂量单位含有足量的药剂，这样在给予所述组合物后，可提供2-7，如2，3，4，5，6，和7，优选如3，4，5，和6的疼痛减轻值，该值是在递送至多两个剂量单位后，优选递送一个剂量单位后，通过PID测量的。
本发明的方法涉及治疗，缓解或减轻急性或突破性疼痛，如良性的急性疼痛发作，像心绞痛，急腹痛/胆痛，创伤，手术后疼痛，牙痛，口面痛，交感神经痛综合征，胰痛，心肌梗塞痛，癌性疼痛，背部疼痛，更换敷料过程之中或之后的疼痛和手术前麻醉。
选择性限定地，该方法包括在个体需要缓解急性疼痛时，给予其循环系统芬太尼或其药学上可接受的盐，其中所述给药包括给予至多2个剂量单位的治疗剂量，其中每个剂量单位在药物赋形剂中含70μg-2000μg芬太尼，所述药物赋形剂用于将芬太尼经粘膜递送到个体的粘膜。
如上所述，本发明的重要方面涉及含芬太尼或其盐的组合物用于制备治疗哺乳动物疼痛的药物的用途，其中所述药物的给药包括递送一个或多个剂量单位，其中每个剂量单位约含至少70μg的芬太尼，所述剂量单位被配制为经粘膜给药，本发明的重要方面还涉及治疗，缓解或减轻个体疼痛的方法，包括以至少含70μg芬太尼的剂量单位给予含芬太尼或其盐的药物组合物。
选择性限定地，本发明涉及含芬太尼或其盐的组合物用于制备治疗哺乳动物疼痛的药物的用途，其中所述药物被配制为经粘膜给予剂量单位，其中所述剂量单位约含至少70μg的芬太尼。
同样，含芬太尼或其盐的组合物用于制备治疗哺乳动物疼痛的药物的用途也是本发明的重要方面，其中所述药物含有约0.4-75mg/mL浓度的芬太尼，其中所述药物被配制为经粘膜给药，且治疗，缓解或减轻个体疼痛的方法也是本发明的重要方面，该方法包括给予含芬太尼或其盐的药物组合物，其中所述组合物具有约0.4-75mg/mL浓度的芬太尼。
较高的峰值血浆浓度与涉及阿片止痛的严重副作用有关。因此，本发明的其中一个目的是提供一种组合物，其中所述至多两个剂量单位的给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少5％，至多75％的峰值血浆浓度，优选在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少30％，至多75％的峰值血浆浓度。
本发明的重要特征在于止痛水平不是通过所述组合物的滴定，而是通过仅仅一个或至多两个剂量单位的给药达到的。因此，在优选实施方案中，所述至多两个剂量单位的给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少5％，至多75％的峰值血浆浓度。在更优选的实施方案中，所述至多两个剂量单位的给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少5％，至多75％的峰值血浆浓度。
本发明另一方面涉及减小芬太尼峰值血浆浓度，但又不会使预期的止痛效果降低的重要性。如上所述，本发明的其中一个重要特征是通过一次或至多两次递送操作而提供足以缓解疼痛的充足止痛剂量，所述递送操作包括给予至多两个剂量单位，而不是多次小剂量的逐步“滴定”给药。本方法可提供更高的血浆浓度和更迅速的止痛。然而，在极度疼痛的情况下，预测治疗剂量可能需要多于两次的本发明剂量单位的递送操作；所述剂量单位至少含70μg芬太尼。这些多次给药无需患者等待更长的时间，或在多次自我给药之前起效。治疗剂量的分配主要是为了降低峰浓度值，同时不减少治疗剂量。选择性地，可特别定制所述剂量单位来满足患者的需要，以便含有更高剂量的芬太尼。如

图1，和1A-4C所示，在另一实施方案中，较高的峰值血浆浓度基本上可通过经粘膜递送的假的缓慢和持续释放特性避免。
因此，在适宜的实施方案中，治疗剂量的递送可在至多15分钟内被分成至多4个，优选至多3个，通常至多2个，如2个或1个剂量单位的给药，每次给药至少含70μg芬太尼。在治疗剂量的给药包括多于2个剂量单位的给药的实施方案中，最后给予的剂量可在第一个单独剂量的作用降低至这种水平时给予，即用所述治疗剂量获得的最大止痛效果显著降低。为了使用已知的芬太尼治疗剂量达到最大止痛效果，在最多5分钟，优选3分钟或2分钟内给予被分开的治疗剂量。不考虑进行本发明治疗剂量给药过程中的分钟数，所得到的重要特征是最大峰值血浆浓度降低和迅速起效。
因此，在其中一个实施方案中，本发明的方法涉及一种治疗方式，其中在给予治疗剂量的单个剂量单位量后，被分开的治疗剂量产生的峰值血浆浓度基本上低于作为单一剂量给药的治疗剂量的峰值血浆浓度。
在本发明其中一个有趣方面中，剂量单位的多次给药不能使峰值血浆水平升高。静脉内给药时，多次给药可持续升高血浆浓度至所不希望的高水平。相反且有利地是，很可能由于给药方式的假的持续释放特性，剂量单位的多次经粘膜给药不能持续升高血浆浓度。因此，在本发明其中一个有趣的实施方案中，在约70-2000μg的治疗剂量范围内，当比较通过两种给药方式(鼻内与静脉内)递送等量芬太尼时，所述方法是这样的，即药物的给药可产生随剂量单位增加而减小的Cmax，鼻内/Cmax，静脉内比。
关于鼻内给药，它可非常方便地将治疗剂量分成一个或多个剂量，用于每个鼻孔的给药。因此，本发明其中一个方面涉及一种治疗剂量，其被分成最多3-4个单独的剂量单位量，优选被分成2个或1个单独的剂量单位量。
含芬太尼组合物的适宜给药形式是以50-400μl的剂量单位体积溶解，分散或混悬的芬太尼，由此可将芬太尼以25-200μl/鼻孔的剂量单位体积给予鼻粘膜。适宜组合物的例子在实施例中公开，且包括一种赋形剂，其中芬太尼的治疗剂量包含在含5％PEG的赋形剂的10mg/ml溶液中。
本发明经粘膜递送的优选方法是鼻内途径，由此可获得至少50％，如至少60％，优选约70％的生物利用度。因此，组合物优选具有不小于静脉内给药的75％，优选不小于静脉内给药的80％，更优选不小于静脉内给药的90％的生物利用度。
如上所述，本发明的方法涉及给予芬太尼从而获得较高的血浆浓度。然而，优选避免通过静脉内给药获得的那些高水平的峰值血浆浓度。因此，在优选实施方案中，所述方法是这样的，即所述至多两个剂量单位的给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少5％，至多75％的峰值血浆浓度，优选在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少30％，至多75％的峰值血浆浓度。
本发明的治疗方式与经受急性疼痛如手术后疼痛，意外伤害后疼痛和突破性疼痛的患者有关。本发明的治疗方式特别对突破性疼痛的患者意义重大，尽管所述患者进行了适当的持续止痛治疗，但仍然又接受了以基本规则的方式给药的止痛剂。这种规则的方式可以是任一常规的方式，且包括芬太尼或其它止痛剂。在其中一个实施方案中，以基本规则的方式给药的止痛剂是阿片或阿片类似物或其药学上可接受的盐，包括芬太尼。以基本规则方式给药的止痛剂，如芬太尼可口服给药，通过经皮途径或通过贮存装置给药，或通过本领域熟知的其它常规方式给药。
在本发明其中一个非常有趣的方面中，基本规则的方式包括以经皮药膏形式给药的芬太尼或其药学上可接受的盐。
本发明其中一个重要方面是在不考虑基础止痛治疗的情况下，为患者提供一种使急性疼痛的治疗发挥最大作用的方法。通过给予充足的治疗剂量，可为个体患者提供与个体患者疼痛强度相对应的芬太尼相对血浆浓度。当患者意识到突破性疼痛或预计可能会发展成一定程度的疼痛时，可预先或至少在疼痛变得严重之前给予相应的治疗剂量。为避免由单一剂量给药的过高峰值血浆浓度造成的副作用，其他患者还可了解充足的治疗剂量是多少，并按如上所述将剂量分开。
因此，本发明其中一个方面涉及一种治疗急性疼痛的方法，其中患者根据评分表有规则地测量疼痛强度，并在疼痛值超过预定值后，给予和个体患者及疼痛强度相关的芬太尼治疗剂量。换句话说，治疗剂量可单独与患者自己测量的相对疼痛强度有关。
本发明芬太尼的用法包括制剂，其中芬太尼的治疗剂量是以溶液，乳状液，混悬液，生物粘合及非-生物粘合凝胶，粉末，微球，生物粘合及非-生物粘合药膏或本领域熟知的，适于经粘膜递送的其它形式，包括锭剂和棒棒糖被递送到粘膜的。
芬太尼主要是利用正讨论的，适于将液体，半-固体或粉末状制剂递送到粘膜的装置给药的，且包括滴剂，喷雾剂，气溶胶，吹入器，吸入器和药膏的使用。
本发明还涉及一种在1-2000μl总体积或1-2000μg总重量的药学可接受赋形剂中，含70μg-2000μg芬太尼或其药学上可接受盐的治疗剂量的药物组合物，其可治疗急性疼痛。优选的芬太尼是赋形剂中的芬太尼柠檬酸盐，所述赋形剂选自水，正-乙二醇(PEG)和甘弗罗及其混合物。优选的乙二醇是由通式H(OCH2CH2)pOH表示的，其中p是1-14的整数，且包括选自PEG200和PEG300及400的PEG。PEG300和200是最优选的。甘弗罗可由此处所示的通式I表示，其中n是1-8的整数，优选n主要为1和2。
本发明的药物组合物包括一种组成，其中，赋形剂所含正-乙二醇和/或甘弗罗的量为0.1-100w/w。
适于经粘膜递送的媒介物和赋形剂包括胆汁酸盐，如甘氨胆酸盐，牛磺胆酸盐和脱氧胆酸盐；环糊精；脱乙酰壳聚糖；多糖；凝集素如番茄凝集素，小麦胚凝集素和大荨麻凝集素；细菌侵袭素；夫西地酸衍生物；牛磺二氢梭链孢酸钠(STDHF)；磷脂；溶血磷脂酰胆碱(LPC)；二癸酰-L-磷脂酰胆碱(DDPC)；植物油如椰子油，花生油和杏仁油；苯甲醇；杆菌肽；经明质酸钠；透明质酸；聚丙烯酸及其衍生物；甲基纤维素；微晶纤维素(MCC)；羧甲基纤维素；乙基(羟乙基)纤维素(EHEC)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；plastoid L50；泊咯沙姆；丙二醇；及脂肪酸。
使用本发明的组合物，剂量单位或方法治疗疼痛时，还可与其它技术结合形成疼痛治疗的多元策略的一部分。此策略可，例如，利用治疗慢性疼痛的已知技术和在疼痛急性发作过程中治疗疼痛的本发明。因此，本发明另一方面涉及一种试剂盒，其含有i)被配制为递送剂量单位的组合物，所述剂量单位在用于透粘膜递送的赋形剂中含有70μg-2000μg用于持续治疗疼痛的芬太尼或其盐，所述组合物可治疗急性疼痛；和ii)一种持续治疗疼痛的止痛剂。
在优选的试剂盒中，持续治疗疼痛的止痛剂是适于经皮递送的形式，如药膏形式的芬太尼或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面涉及在患者需要时，芬太尼或其药学上可接受盐的治疗剂量用于制备治疗其急性疼痛的药物的用途，其中所述治疗剂量在用于经粘膜递送的药物赋形剂中含70μg-2000μg芬太尼，所述治疗急性疼痛是将所述治疗剂量给予患者的粘膜。
为治疗疼痛，还可进一步给予所述个体一种止痛剂。所述止痛剂可以是本领域技术人员已知的任何一种止痛剂，如选自金化合物，如硫代苹果酸金钠；非-甾类抗炎药物(NSAIDs)如萘普生，双氯芬酸，氟比洛芬，酮洛芬和酮咯酸；阿片止痛剂如可待因，右旋丙氧吩，二氢可待因，吗啡，二乙酰吗啡，氢吗啡酮，美沙酮，度冷丁，14-羟基二氢可待因酮，左吗啡，芬太尼和阿芬他尼，对-氨基苯酚衍生物，如对乙酰氨基酚；和水杨酸盐如阿司匹林的那些。在优选实施方案中，其中所述止痛剂是芬太尼或其盐。
从实施例可看出，被配制为鼻内给药的本发明芬太尼组合物与静脉内给药的制剂具有非常相似的止痛性，如在疼痛强度，疼痛强度差值和疼痛强度差值的和方面。结果表明使用两种制剂获得的总的止痛效果没有什么差别。鼻内给药途径的这些观察结果和有益之处使鼻内芬太尼成为一种最有希望的，治疗疼痛的新方法，其可单独使用或作为补充性疼痛疗法使用。
就起效时间而言，为获得急性疼痛的止痛，迅速起效是非常重要的。从实施例和图5可看出，该试验的中值起效时间为静脉内给药后1分钟，鼻内给药后7分钟。在现实生活中，需要在静脉内注射之前花费时间制备，并由医生或护士提供，而鼻内给药可由患者在意识到需要止痛后，立即自己操作。因此，最迅速的疼痛缓解可在自己鼻内给予芬太尼后很容易地获得。
就作用的持续时间而言，止痛作用的持续时间为静脉内给药后49分钟，鼻内给予本发明的组合物后56分钟。单一静脉内给药(直到100μg)后的止痛持续时间为30-50分钟(16)。肌内给药后的持续时间为1-2小时(16)。近来的刊物公开了在住院患者的突破性疼痛(BTP)中，有72％的BTP发作持续时间少于30分钟(16)。
虽然芬太尼血浆浓度的使用在临床上是有效的，但血浆水平不能反映出患者对芬太尼的敏感性，因此不能被用作效能或毒性的唯一决定因素。研究群体中的Cmax-鼻内从75μg芬太尼时的0.7ng/ml增加至200μg芬太尼时的1.7ng/ml。在阿片-没有服用阿片的(naive)患者中，当芬太尼血浆浓度达到0.2-1.2ng/mL时可止痛(16)，由此证实此研究达到了芬太尼的治疗止痛血浆浓度。就与血浆浓度有关的副作用而言，鼻内给药的芬太尼的较小Cmax-鼻内可产生更有利的副作用分布。
值得注意的是，就使用本发明组合物的研究群体中的平均Tmax(达到最大血浆浓度所用的时间)而言，鼻内给药是12.8分钟，静脉内给药是6.0分钟。然而，就像从表1的说明性实施例所看到的那样，即使是75μg，也可在3分钟内获得0.2-1.2ng/mL的止痛水平(如果以(16)为基础)。然而，鼻内给药后的中值起效时间为7分钟。
表格和图形的简述表1比较了通过鼻内给药接受75μg芬太尼治疗的患者与通过静脉内给药接受75μg芬太尼的那些患者的血浆浓度。数据点在图1A，1B，和1C中绘制。
表2比较了通过鼻内给药接受100μg芬太尼治疗的患者与通过静脉内给药接受100μg芬太尼的那些患者的血浆浓度。数据点在图2A，2B，2C和2D中绘制。
表3比较了通过鼻内给药接受150μg芬太尼治疗的患者与通过静脉内给药接受150μg芬太尼的那些患者的血浆浓度。数据点在图3A，3B，和3C中绘制。
表4比较了通过鼻内给药接受200μg芬太尼治疗的患者与通过静脉内给药接受200μg芬太尼的那些患者的血浆浓度。数据点在图4A，4B，和4C中绘制。
表5比较了鼻内和静脉内给予75μg芬太尼的个体患者的疼痛强度(PI)值和疼痛强度差(PID)值。PID值在图6a中绘制。
表6比较了鼻内和静脉内给予100μg芬太尼的个体患者的疼痛强度(PI)值和疼痛强度差(PID)值。PID值在图6b中绘制。
表7比较了鼻内和静脉内给予150μg芬太尼的个体患者的疼痛强度(PI)值和疼痛强度差(PID)值。PID值在图6c中绘制。
表8比较了鼻内和静脉内给予200μg芬太尼的个体患者的疼痛强度(PI)值和疼痛强度差(PID)值。PID值在图6d中绘制。
图1举例说明三种不同方法和组合物随时间而不同的血浆分布。静脉内给药可产生代表迅速起效的尖峰。然而，血浆水平又迅速降低。静脉内给药的高峰值浓度与治疗的副作用有关。相反，(4-6)中所述的“滴定”治疗是在被某些疼痛患者认为过长的一段时间后，产生峰值浓度。其起效时间比静脉内给药或本发明方法要长。本发明的组合物和方法可提供相对较迅速的起效和峰值血浆浓度，且与静脉内给药的向下相对陡峭的曲线相比，其作用持续时间就像缓慢向下倾斜的曲线所示的那样更长。
图1A，1B和1C比较了通过鼻内给药接受75μg芬太尼治疗的患者与通过静脉内给药接受75μg芬太尼治疗的那些患者的血浆浓度。通过鼻内给药可相对较迅速地达到高血浆浓度，且作用持续时间更长。其峰值血浆浓度要低于静脉内给药。
图2A，2B，2C和2D比较了通过鼻内给药接受100μg芬太尼治疗的患者与通过静脉内给药接受100μg芬太尼治疗的那些患者的血浆浓度。通过鼻内给药可相对较迅速地达到高血浆浓度，且作用持续时间更长。其峰值血浆浓度要低于静脉内给药。
图3A，3B和3C比较了通过鼻内给药接受150μg芬太尼治疗的患者与通过静脉内给药接受150μg芬太尼治疗的那些患者的血浆浓度。通过鼻内给药可相对较迅速地达到高血浆浓度，且作用持续时间更长。其峰值血浆浓度要低于静脉内给药。
图4A，4B和4C比较了通过鼻内给药接受200μg芬太尼治疗的患者与通过静脉内给药接受200μg芬太尼治疗的那些患者的血浆浓度。通过鼻内给药可相对较迅速地达到高血浆浓度，且作用持续时间更长。其峰值血浆浓度要低于静脉内给药。
图5用图解形式表示鼻内和静脉内给予各种剂量芬太尼时的中值起效时间。
图6a，6b，6c，和6d描述了分别鼻内给予75，100，150和200μg芬太尼，及静脉内给予相等剂量芬太尼时，个体患者的PID分布。
图7举例说明口服p.n.治疗突破性疼痛的止痛分布，描述了患者一天的典型疼痛水平。还显示了每天两次给予长效控释吗啡和速效p.n.吗啡的疼痛缓解程度。如图7所示，很明显p.n吗啡的作用太慢，以致不能掩盖迅速发生的突破性疼痛。
图8举例说明通过给予芬太尼的鼻内制剂及控释吗啡获得的疼痛缓解。吗啡可掩盖基本(慢性)的疼痛，而鼻内芬太尼的迅速起效可在突破性疼痛的发作过程中更好地缓解疼痛。
实施例实施例1.芬太尼的鼻内制剂；组成实施例1.0I 芬太尼 0.75mg-15mgII 氯化钠 0-9mgIII 乙二胺四乙酸二钠0.4mg磷酸氢二钠二水合物 0.15mg磷酸二氢钠二水合物 0.15mgIV 净化或无菌水直到1mL芬太尼可以盐的形式包含在制剂中，适当地调整重量，从而得到校正的芬太尼浓度。其它渗透压调节剂，如葡萄糖，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，硝酸钾和芒硝或其混合物可用于替代或与氯化钠联合使用。还可使用酸或碱，如盐酸和氢氧化钠调节pH至适当的水平。除磷酸盐外，还可单独或联合使用其它的缓冲盐柠檬酸，柠檬酸盐和钾盐。充分的微生物防腐可通过加入苯扎氯铵，乙二胺四乙酸钠，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯类或其组合达到。
制备将固体成分依次或同时全部溶解在水中。随后将该制剂填充到适当的多剂量或单剂量鼻喷雾装置中，该装置可装有电子或机械的记录和/或关闭系统。
实施例1.1芬太尼鼻内溶液0.75mg/ml(75μg/剂量)的组成I芬太尼柠檬酸盐 1.18mgII 氯化钠 7.47mgIII 磷酸氢二钠二水合物 2mg磷酸二氢钠二水合物 2mgIV 无菌水 直到1mL实施例1.2芬太尼鼻内溶液2mg/ml(200μg/剂量)的组成I 芬太尼柠檬酸盐3.14mgII 氯化钠7.37mgIII 磷酸氢二钠二水合物2mg磷酸二氢钠二水合物2mgIV 无菌水直到1mL实施例1.3芬太尼鼻内溶液4mg/ml(400μg/剂量)的组成I 芬太尼柠檬酸盐 6.28mgII 氯化钠 7.21mgIII磷酸氢二钠二水合物 2mg磷酸二氢钠二水合物 2mgIV 无菌水 直到1mL实施例1.4芬太尼鼻内溶液8mg/ml(800μg/剂量)的组成I 芬太尼柠檬酸盐 12.56mgII 氯化钠 6.89mgIII磷酸氢二钠二水合物 2mg磷酸二氢钠二水合物 2mgIV 无菌水 直到1mL实施例1.5芬太尼鼻内溶液10mg/ml(1000μg/剂量)的组成I 芬太尼柠檬酸盐 15.70mgII 磷酸氢二钠二水合物 2mg磷酸二氢钠二水合物 2mgIII无菌水 直到1mL
实施例2芬太尼的鼻内制剂和组成实施例2.0组成I 芬太尼0.75mg-15mgII 氯化钠0-9mgIII 乙二胺四乙酸二钠 0-4mg磷酸氢二钠二水合物0-4mg磷酸二氢钠二水合物0-4mgIV 聚乙二醇 1-300mgV 净化或无菌水 直到1mL芬太尼可以盐的形式包含在制剂中，适当地调整重量，从而得到校正的芬太尼浓度。其它渗透压调节剂，如葡萄糖，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，硝酸钾和芒硝或其混合物可用于替代或与氯化钠联合使用。还可使用酸或碱，如盐酸和氢氧化钠调节pH至适当的水平。除磷酸盐外，还可单独或联合使用其它的缓冲盐柠檬酸，柠檬酸盐和钾盐。
为阻碍或减少芬太尼吸附在鼻喷雾装置中所用的聚合物材料上，可加入除聚乙二醇(PEG)之外的赋形剂。这种赋形剂的例子是醇，甘弗罗，泊咯沙姆，聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，聚山梨醇酯，丙二醇环糊精，磷脂和胆汁酸盐。
充分的微生物防腐可通过加入苯扎氯铵，乙二胺四乙酸钠，乙二胺四乙酸二钠，苯甲醇，或对羟基苯甲酸酯类实现。
制备将固体成分依次溶解在IV和V的混合物中。随后将该制剂填充到适当的多剂量或单剂量鼻喷雾装置中，该装置可装有电子的记录和/或关闭系统。
实施例2.1具有0.1％PEG的芬太尼鼻内溶液0.75mg/ml(75μg/剂量)的组成I 芬太尼柠檬酸盐 1.18mgII 氯化钠 7.34mgIII磷酸氢二钠二水合物 2mg磷酸二氢钠二水合物 2mgIV 聚乙二醇 1mgV 净化或无菌水 直到1mL实施例2.2具有5％PEG的芬太尼鼻内溶液0.75mg/ml(75μg/剂量)的组成I 芬太尼柠檬酸盐 1.18mgII 氯化钠 2.5mgIII磷酸氢二钠二水合物 2mg磷酸二氢钠二水合物 2mgIV 聚乙二醇 50mgV 净化或无菌水 直到1mL实施例2.3具有10％PEG的芬太尼鼻内溶液0.75mg/ml(75μg/剂量)的组成I 芬太尼柠檬酸盐 1.18mgII 磷酸氢二钠二水合物 2mg磷酸二氢钠二水合物 2mgIII聚乙二醇 100mgIV 净化或无菌水 直到1mL实施例2.4具有30％PEG的芬太尼鼻内溶液0.75mg/ml(75μg/剂量)的组成I 芬太尼柠檬酸盐 1.18mgII 磷酸氢二钠二水合物 2mg磷酸二氢钠二水合物 2mgIII聚乙二醇 300mgIV 净化或无菌水 直到1mL
实施例2.5具有5％PEG的芬太尼鼻内溶液10mg/ml(1000μg/剂量)的组成I 芬太尼柠檬酸盐 15.70mgII 氯化钠 0.23mgIII 磷酸氢二钠二水合物 2mg磷酸二氢钠二水合物 2mgIV 聚乙二醇 50mgV 净化或无菌水 直到1mL实施例3兔子中芬太尼的鼻内吸收制剂用于静脉内给药 250μg芬太尼柠檬酸盐/ml 0.9％生理盐水I用于鼻内给药 4mg芬太尼柠檬酸盐/ml 0.9％生理盐水II 用于鼻内给药 4mg芬太尼柠檬酸盐/ml 5％PEG300III 用于鼻内给药 4mg芬太尼柠檬酸盐/ml 30％PEG300研究的设计将上述制剂以交叉设计的方式给予新西兰白兔(n＝7)。给动物耳部的边缘血管静脉内注射400μl体积(相当于100μg芬太尼柠檬酸盐)。鼻内给药是通过使用吸量管将25μl(相当于100μg芬太尼柠檬酸盐)体积递送到其中一个鼻孔中完成的。以预定的时间间隔采集500μl血液样品，一直进行60分钟。随后将样品离心，分离并冷冻血浆。然后利用放射免疫测定法测定血浆样品中芬太尼的含量。
计算计算所有制剂在0-60分钟的时间内，血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)。对于各鼻内制剂而言，使用等式1计算生物利用度等式1.生物利用度＝(AUC鼻内/AUC静脉内)×100％
出现峰值血浆浓度的时间(tmax)是通过目测血浆浓度-时间曲线确定的。
结果测量静脉内制剂和鼻内制剂的平均血浆浓度-时间分布，所得全部药动学结果在下表中给出。
0.9％生理盐水，5％PEG300和30％PEG300的制剂中，静脉内和鼻内给予的100μg芬太尼柠檬酸盐的平均血浆浓度-时间分布(n＝7)。
下表表示鼻内给药的三种不同芬太尼制剂(n＝7)的生物利用度(F)及峰值血浆浓度出现的时间(tmax)。
实施例4本发明的临床试验方案利用一种试验性的交叉研究来评估在进行口腔手术后具有手术后疼痛的患者中，两种不同的芬太尼制剂的耐受性，药动学分布，及疼痛缓解的起效，持续时间和程度。
试验阶段II期(治疗研究)目的此研究的目的是建立与静脉内给药相比，鼻内使用四种不同剂量芬太尼的耐受性，药动学分布，疼痛缓解的起效，持续时间和程度。
试验设计该研究被设计为一种对照，双盲，双模型的，2-向交叉研究。患者以均衡的方式被随机分配到4个不同的剂量水平(通过2种不同的制剂获得)。
试验群体患者两种性别均有，年龄在18-40岁，体重正常，并被外科除去下颌两侧的第三臼齿。
评估基础疼痛强度在11-点数值等级量表(NRS)的基础上，所包括患者的基础疼痛必须至少为“5”。
药动学评估在给予研究药物后第(0，1，3，5，7，9，12，15，25，40，60，90，120，180)分钟时采集血液样品。
药动学评估将在分析血液样品中芬太尼浓度的基础上进行。
疼痛强度疼痛强度是根据11-点数值等级量表(NRS)评分的。评估疼痛强度差值和疼痛强度差值的和。
止痛作用的起效和持续时间测量起效，持续时间和服用救护药物的时间，从而获得芬太尼适于治疗突破性疼痛的证据。
总印象在各个时期之后，将获得总印象。
试验药物的耐受性测量鼻子的耐受性，CNS作用，对精神状态的影响，和外周氧饱和。
研究药物鼻内应用75μg芬太尼/剂量(一次)和100μg芬太尼/剂量(一次)。
给予四个剂量水平的芬太尼75μg，100μg，150μg(75μg×2，给药间隔为5分钟)。200μg(100μg×2，给药间隔为5分钟)。
比较者静脉内给予75μg芬太尼，和静脉内给予100μg芬太尼。
静脉内给予四个剂量水平的芬太尼75μg，100μg，150μg(75μg×2，给药间隔为5分钟)。200μg(100μg×2，给药间隔为5分钟)。
安慰剂为了达到双盲，使用鼻内应用的等渗缓冲生理盐水和静脉内给予的无菌水。
试验观察过程
方案中所用术语的定义及缩略语列表AE副作用CRF病例报告形式SAE严重的副作用GCP良好的临床实践ITT治疗目的PPPer-方案NRS数值等级量表IMAFT芬太尼CI置信区间PI疼痛强度PID疼痛强度差值SPID疼痛强度差值的和AUC曲线下的面积Cmax峰值血浆浓度Tmax获得峰值血浆浓度的时间Ke消除速度常数MRT平均停留时间HVD半数持续时间T≥75％Cmax血浆浓度高于Cmax75％的持续时间目前，芬太尼是按照静脉内，肌内，经皮或口服制剂给药的。此研究被设计用于研究鼻内应用芬太尼的药动学，耐受性和疼痛缓解。芬太尼的鼻内给药是非侵袭性的，并可提供迅速的疼痛缓解。
术语突破性疼痛通常是指疼痛的瞬时加剧，其发生在接受慢性止痛治疗，如用阿片进行治疗的患者的其它稳定疼痛背景中。很多年来，治疗突破性疼痛发作的重要标准是短效口服吗啡的补充性p.n.给药。癌性疼痛的特性是根据p.n.吗啡的水平及疼痛发作的强度和持续时间，而动态调节慢性长效阿片的剂量水平。
p.n.使用的吗啡素片的止痛分布包括在-1小时内止痛，在1-2小时后达到峰值效果，且作用持续时间为4-6小时。为使突破性疼痛的治疗发挥最大的作用，必须集中于非常迅速地起效，有效且灵活地缓解疼痛并以足够短的持续时间掩盖突破性发作，并由此使副作用减到最小。
突破性疼痛口服p.n.治疗的止痛分布是通过下列附图7举例说明的，其中患者一天的典型疼痛水平是与疼痛对照治疗组的插图共同举例说明的，其中所述疼痛对照治疗组包括一天两次给予长效控释吗啡，及速效p.n.吗啡。如图7所示，很明显p.n.吗啡的作用太慢，以致不能掩盖迅速发生的突破性疼痛。
最近，药膏制剂(Durogesic)形式的经粘膜芬太尼已经越来越受到大众的欢迎，这主要是由于它易于使用且耐受性更好。芬太尼作为癌症患者中基本的，长效的疼痛疗法，要求使用被设计用于治疗突破性疼痛发作的同类制剂。
如图8所示，芬太尼的鼻内制剂具有很多成功治疗突破性疼痛的特征大约5分钟的迅速起效时间—及灵活性，这种灵活性是指分开给药，从而保证止痛的充足剂量，其既可反映强度的要求，又可反映持续时间的要求。
研制鼻内芬太尼的目的在于治疗癌症患者。这种为证实观点而进行的试验性研究对于癌症患者是可扩展的，尽管此研究涉及的是口腔手术后，由于疼痛而需要进行止痛治疗的患者。第三臼齿手术模型的优点在于它是一种均匀的疼痛模型，其原因在于患者，过程，手术创伤的均匀性，及因此可预测且稳定的疼痛水平，而且它不会干扰源于通常影响癌症患者疼痛及健康的多种因素的“噪音”。
此研究使用的给药时间表首先建议使用静脉内/肌内芬太尼治疗手术后疼痛50-100μg，多次给药从而获得所期望的止痛水平，-其次是鼻内芬太尼具有静脉内芬太尼的71％的生物利用度的药动学数据(9)。且根据急性疼痛的治疗经验，在为麻醉师配备的救护设备‘Lgeambulancen’中，选择芬太尼作为急性疼痛的治疗药物已经超过5年，所述治疗是以100μg的起始剂量，5-10分钟的时间间隔多次静脉内给药，直到获得所期望的效果。在这种设备中，可给予经受非常严重疼痛的患者直到400μg的剂量。这种方式的耐受性可追溯性地在医院记录中检查，从而证明其使用的安全性(10)。
耐受性，起效时间和作用持续时间可通过剂量测定方法评估，该方法使用75μg的低剂量和100μg的中值剂量开始。更高剂量水平的研究是通过以5分钟的时间间隔多次给药进行的，由此获得所期望的迅速起效，和除此之外的充足的作用持续时间(被设计用于治疗-1小时的突破性疼痛发作)，而且又避免了过高的峰值血浆浓度。
交叉设计被用于获得生物利用度的数据。所述治疗剂量为75μg的单一剂量，75μg的双重剂量，100μg的单一剂量和100μg的双重剂量。
因为芬太尼是一种麻醉性的止痛药物，因此选择患者-而不是健康的志愿者-作为试验的主体。
目的此研究的目的是建立在以4种不同剂量给药时，与静脉内给药相比，芬太尼鼻内使用的耐受性，药动学分布，起效时间，持续时间及疼痛缓解的程度。
试验设计此研究被设计为对照，双-盲，双模型的，2-向交叉研究。患者以均衡的方式被随机分为4个不同的剂量水平和2种制剂。
手术后的过程要求患者不能离开诊疗室。如果患者在4小时内，没有经历以11-点NRS为基础，至少为“5”的疼痛强度，则患者不接受该研究。患者在两个时期的每一时期接受剂量相同但制剂不同的交叉研究中，患者可作为他/她自身的对照-如果这样的话，可提供生物利用度及动学数据的良好计算结果，和可供比较的疼痛值。为了获得客观的疼痛值，该研究是双盲的。
方法及评估/测量如果患者在4小时内经历以11-点NRS为基础，至少为“5”的疼痛强度，那么接受研究药物(且如果需要救护药物)。由于安全性的原因，且为了观察疼痛缓解的起效和持续时间，并填补有关所述研究药物作用的CRF调查表部分，这些患者被要求再逗留4小时。疼痛强度，研究药物的耐受性，及氧饱和的记录是在下列时间点进行的
·服用研究药物之前(时间＝0)·服用研究药物后的前2小时，每隔15分钟进行一次·在诊疗室逗留的最后2小时，每隔30分钟进行一次同时，在给予研究药物(0，1，3，5，7，9，12，15，25，40，60，90，120，180)分钟后，为了进行药动学研究而采集血液样品。
手术后采样和记录的概述
给患者提供2个计时表。两块表均是在与研究药物的给药有关时启动的。其中一块表在患者确信研究药物的作用时停止，第二块表在患者疼痛复发时停止。疼痛复发被定义为“疼痛缓解不再有效”。如果患者在停止第二块表前服用了救护药物，那么将服用救护药物的时间用作“作用终止时间”。在CRF中记录“起效”和“作用终止”的时间。在CRF中记录给予研究药物的时间。如果研究药物不能产生充足的疼痛缓解，那么允许所述患者服用救护药物(Ibumetin，Nycomed Danmark)600mg，10pcs.)。如果可能，要求患者在服用其它药物之前，等待至少1小时。允许患者将救护药物带回家，并要求患者在进行对照观察时，将剩下的救护药物和/或空包装拿回来。在观察期结束时，让患者对治疗的总印象进行评分。
调查表部分包括从服用试验药物开始，直到接下来的4小时。在逗留诊疗室的时间内，如果发生任何副作用，都要记录下来。
第一次对照观察手术后一个星期，患者回到对照观察组。在CRF中记录任何自发报告和直接询问后报告的，所服用的救护药物和伴随药物，及副作用。
第二次手术日在对照观察后至少1周，进行第二次手术。重复自第一次手术日起的过程。
手术后的过程重复自第一次手术日起的过程，但排除在需要缓解疼痛时用试验药物进行治疗的患者，及在11-点NRS量表中，疼痛强度没有达到“5”的患者。
第二次对照观察第二次手术之后一周，患者回到对照观察组。过程与第一次对照观察相同。
给药和剂量所述研究药物必须在患者进行口腔手术后，经历中度到重度疼痛时服用(在11-点NRS的基础上，疼痛强度为“5”或更高)。所述患者接受两种制剂，从而得到双盲设计的研究。因此每个患者鼻内使用两次-每个鼻孔一次-间隔5分钟。同时，患者以5分钟的时间间隔两次静脉内注射2.0mL。至少试验药物的第一次给药是随机的芬太尼鼻内给药或芬太尼静脉内给药。将安慰剂的鼻内和静脉内给药用作两个最低剂量组的第二次给药。
基础疼痛强度在11-点数值等级量表(NRS)的基础上，所包括患者的基础疼痛值必须至少为“5”。
问题“请简略描述基于11-点量表的疼痛强度，其中0表示“没有疼痛”，10表示“难以忍受的疼痛”。由研究人员或护士在CRF中记录服用药物的时间和日期。
药动学评估在上面详列的时间点采集最多4mL的血液样品(总共14份样品，相当于最多56mL)。在5℃的冷却条件下离心样品，分离血浆，并在-20℃贮存。将血浆样品一批运送到实验室，适当地包装。
实验室过程的详细描述在《实验室分析方案》中描述。计算药动学参数。
止痛作用的起效起效的时间(第一块计时表)。
止痛作用的持续时间止痛作用的消失(第二块计时表)是在CRF中记录的，作用持续时间被定义为从作用起效到作用消失的时间间隔。然而，如果患者需要在作用消失前服用救护药物，那么持续时间是按照从起效到服用救护药物的时间测量的。
疼痛强度(NRS)疼痛强度是以11-点NRS量表为基础评分的。在服用研究药物后的前2小时每隔15分钟记录一次，此后，在逗留诊疗室的最后2小时每隔30分钟记录一次。
PIi是时间点Ti的疼痛强度值(遗漏值已经按照下面“值的校正”所述校正)。
疼痛强度差值(NRS)PIo是疼痛强度的基础值(时间点To)。
PIDi是时间点Ti的疼痛强度差值值。
PIDi＝PIo-PIi疼痛强度差值的和，SPID，4小时CPIDi是直到时间点Ti计算的PID总和。
CPID1＝PID1*(T1-T0)CPID2＝CPID1+PID2*(T2-T1)CPIDi＝CPIDi-1+PIDi*(Ti-Ti-1)SPID＝CPIDii＝N总印象(5-点，4小时)在服用研究药物后4小时，或在服用救护药物时，询问患者有关他/她对研究药物的总印象。这是基于下述的5-点VRS进行的。
问题“你认为所述研究药物如何？”可能的回答在CRF中记录差(0)；一般(1)；好(2)；非常好(3)；和极好(4)。
试验药物的耐受性见下面副作用见下面值的校正止痛的持续时间对于持续时间而言，在观察期结束时，仍持续具有有效作用的患者的观察点被认为是审查过的。
疼痛强度及疼痛缓解在服用研究药物后的1-4小时内，由于缺乏疗效而退出的患者或服用救护药物的患者应在退出/服用救护药物之前立即记录疼痛强度值，否则以其为基础的基础值更差。将疼痛减轻值记为0。
此过程还可能过低地评估药物的作用而不模仿临床过程。如果不进行治疗，患者的疼痛通常保持不变或加剧，且患者不能经历任何缓解。
服用救护药物的时间在给予研究药物后的4小时内，不需要救护药物的患者被认为具有已经审查过的观察结果。总印象中的遗漏数据被确定为遗漏，因此不能包含在计算中。
伴发的疾病涉及在试验一开始即存在且持续未变的任何一种疾病。伴随的药物涉及在试验过程中，包括筛选及磨合期间服用的，除试验产品以外的任何一种药物。在手术过程中，使用局部麻醉(3％Citanest-Octapressin，Astra)。所述研究药物是鼻内芬太尼，其中在四个不同的治疗组中，鼻内使用两种不同剂量强度的芬太尼750μg/mL(如芬太尼柠檬酸盐)在Pfeiffer生产的单一剂量的鼻喷雾剂装置中，递送100μL的单一有效剂量，相当于每个剂量含75μg剂量的芬太尼。Nycomed Pharma进行芬太尼溶液的生产，并将其填充到所述装置中。
1mg/mL(如芬太尼柠檬酸盐)在Pfeiffer生产的单一剂量的鼻喷雾剂装置中，递送100μL的单一有效剂量，相当于每个剂量含100μg剂量的芬太尼。Nycomed Pharma进行芬太尼溶液的生产，并将其填充到所述装置中。
比较性治疗，静脉内芬太尼将一个剂量强度的芬太尼用于静脉内使用的比较性双盲制剂。
用于注射的芬太尼(如芬太尼柠檬酸盐)溶液，50μg/mL，Haldid，2mL安瓿，是由Janssen-Cilag生产的。用无菌水稀释该溶液，NycomedPharma，从而得到全部单一注射的2mL注射体积，用纯的Haldid给予100μg组，而75μg组接受1.5mL用0.5mL无菌水稀释成2.0mL注射体积的Haldid。
安慰剂治疗为了达到双盲，应用了双模型技术。鼻内应用的装置是由Pfeiffer生产的，填充等渗缓冲生理盐水后，被用作模型。Nycomed Pharma填充该装置。同样，无菌水，Nycomed Pharma，被用作两个治疗组中，静脉内治疗的第二次给药的双盲模型。
用于分析的药物为检查试验条件下的储藏期限，各种剂量强度的10个鼻内递送装置和试验药物的10个安瓿与试验药物一起储藏在研究地点，并由Nycomed在研究结束后进行分析。储藏温度必须低于25℃。
随机和双盲给每位受试者提供一个密封的编码，该编码是随机编号的，其中含有有关特定受试者的治疗信息。
患者是以平衡方式随机分配的，以保证治疗组(鼻内和静脉内)之间及剂量组(75μg，100μg，150μg，和200μg)之间的平等分配。
该研究是双盲的，除了由实验室工作人员完成芬太尼的分析，数据处理和统计直到分析之外，患者和工作人员均不知情。因为患者和工作人员对治疗不知情，因此时间表对于所有患者必须是相同的。这是通过对鼻内制剂和静脉内对照使用双盲模型技术获得的，且其中希望使用经批准且销售过的静脉内制剂。双盲模型技术可概括为
*术语鼻内时期和静脉内时期仅用于举例说明，而不反映患者的治疗顺序，治疗顺序是随机的。
所有静脉内给药均以相同的方式制备1.5mL通常取自“1.安瓿”，0.5mL通常取自“2.安瓿”。如下获得不同的剂量
在严格客观的定义的基础上，将所有副作用分为严重或不严重。
耐受性分别记录鼻内耐受性，与芬太尼CNS作用有关的表征和症状，及芬太尼对精神状态的影响。同样，记录作为呼吸抑制指示剂的外周氧饱和。被视为是副作用的所有这种表征和症状均必须记录下来。
试验药物的耐受性此试验的目的在于鼻内应用形式的耐受性，因此包括了与鼻内应用有关的特殊问题。此外，在此部分中得到的所有记录必须，如果它们被归为副作用，照此记录。记录从服用研究药物前开始，此后2小时内每隔15分钟记录一次，在诊疗室逗留的最后2小时每隔30分钟记录一次。
鼻内耐受性请根据11-点NRS对下列作用评分，其中0表示没有作用，10表示可能的最大作用鼻子痛，痒或刺激咽喉痛或刺激鼻子干或不通气流鼻涕味觉障碍CNS作用请根据11-点NRS对下列作用评分镇静0表示绝对正常，积极活跃且精力充沛，10表示完全松弛，平静，安宁和镇定恶心0表示完全正常，不恶心，10表示十分恶心，想吐精神状态请通过是/不是的回答描述药物对精神状态的影响你感觉兴奋吗？与平时比，你周围的事情仅仅令人愉快？你说话不像平时那么大声？你感觉比现实更多的幻想？氧饱和外周氧饱和是经皮测量(具有UV检测的脉冲血氧定量法)的，并在给药后的前2小时每隔15分钟记录一次，此后每隔30分钟记录一次。
统计学的重要性试验统计可负责统计学的分析。与试验药动学目标有关的样品大小的计算显示所提出的患者数可提供检测AUC预期差异的实际可能性。试验设计包括2种给药途径和4个不同的剂量。下面的动力因素是以剂量-AUC线性的前提为基础的，其考虑到四个剂量组的结合。其可通过成对t-试验比较两种给药途径。
在前述静脉内给予芬太尼(参考)的试验中，可得到Cmax参数29％的患者内变化性。通常期望Cmax与AUC的变化性大小相等。在相同的研究中，鼻内和静脉内给药之间的AUC差异为30％。
第一终点AUC被选作第一终点，因为样品大小和动力计算证明了一种结果，即可以所期望的水平检测制剂间的AUC差异。
第二终点止痛作用的起效为了图解表示起效时间，利用Kaplan-Mejer积限测定过程，分析作为起效时间变量的起效时间分布函数。计算90％CI和服用救护药物的平均时间。
止痛作用的持续时间计算90％CI和止痛作用的中值持续时间。
直至服用救护药物的时间为了图解表示起效时间，利用Kaplan-Mejer积限测定过程，分析作为起效时间变量的，报告起效的患者服用救护药物时间的分布函数。计算90％CI和服用救护药物的平均时间。
列表显示所用救护药物的量。
总印象(5-点量表)以图解的形式说明5类患者的比例。
试验药物的耐受性鼻内耐受性(5个不同的11-点量表得分的和)将结果列表，并计算平均和及90％CI
CNS作用(2个不同的11-点量表得分的和)将结果列表，并计算平均和及90％CI对精神状态的影响(是/不是感觉兴奋，感觉愉快，感觉低落，感觉恍惚)将结果列表，并计算积极反应的平均和及90％CI经皮测量的外周氧饱和描述用图解单独表示的平均饱和度，和芬太尼的血浆浓度，及疼痛减轻值和疼痛强度值。
副作用由于试验的研究特性，所有比较性分析均在Per方案的群体中进行。
分析方法第一终点通过芬太尼的导出变量比较两种应用形式的药动学分布。
计算下列变量AUC0-4，0-4小时内的曲线下面积Cmax，峰值血浆浓度Tmax，达到峰值血浆浓度的时间MRT，平均停留时间HVD，半值持续时间T≥75％Cmax，血浆浓度高于Cmax75％时的持续时间Ke，消除速度常数使用梯形规则和AUMC方法计算AUC和MRT(11，12)。测定参数AUC和Cmax的剂量线性。其中线性可以是假定的，通过t-试验比较给药途径。如果不行，所述比较考虑剂量。
下列公式用于推断，其可评估Ke(n表示具有可测量浓度的最后数据点的时间)Cpke(AUC),andn×Cpke+C2ke2(AUMC)]]>如果不能在单个患者中评估具有相当精密度的Ke，那么使用联合评估，其中的结果表明它是适宜的。选择性地，可将所述患者从特殊参数的分析中排除。消除速度常数(Ke)是通过线性回归，根据半对数血浆浓度时间曲线的末端斜率测定的。
峰值血浆浓度(Cmax)是所测浓度的最大值，而达到峰值浓度的时间(Tmax)与采样时间一致。
半值持续时间(HVD)(13)是血浆浓度高于Cmax50％的时间间隔，相应地，T≥75％Cmax是血浆浓度高于Cmax75％的时间间隔。
对药动学分布，而不是其它药动学参数进行研究性分析。
用于分析的药物与所述试验药物同时包装，各芬太尼制剂装在单独的盒子中，并贴上标签。
实施例55.125℃时，芬太尼柠檬酸盐在PEG-水混合物中的溶解度我们发现随着PEG浓度的增加，FC的溶解度降低。然而，pH从2.5％PEG中的大约4上升至100％PEG中的大约8。在0.9％的生理盐水中，溶解度约为16mg/ml。
因为不能将pH保持在恒定的水平，因此我们决定使用磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液(pH6)用于进一步的试验。
实施例5.225℃和8℃时，芬太尼柠檬酸盐在pH6的PEG-缓冲液混合物中的溶解度25℃时，将pH维持在5.9-6.5之间(芬太尼柠檬酸盐因此几乎完全离子化)，FC的溶解度从纯缓冲液中的大约27mg/ml降至30％PEG中的大约10mg/ml。8℃时，2.5％PEG中的溶解度约为10mg/ml，100％PEG中约为3mg/ml。
实施例5.325℃时，芬太尼柠檬酸盐在pH6的PEG-缓冲液混合物中的溶解度。改进的方法所述溶解方法包括加入溶剂使溶解的5-分钟时间。由于含PEG的赋形剂的粘度增加，溶解率下降。这是为了研究溶解率本身能否引起在PEG-赋形剂中观察到的FC溶解度的降低而进行的。FC的溶解度从具有2.5％PEG 300的49mg/ml降至具有30％PEG 300的约25mg/ml。5-分钟方法的相应数值分别为19mg/ml和8mg/ml。
通常我们期望能够利用这种改进的方法使溶解度更高。更重要的是，曲线的路径几乎与原始的溶解度曲线相同，由此表明PEG对溶解度的降低作用很可能是由溶剂本身而不是由分析方法造成的。
剂量的计算假设递送100μl体积，1mg芬太尼基质的剂量，大约相当于1.6mg芬太尼柠檬酸盐，则需要大约16mg/ml浓度的制剂。室温时，相应的PEG-浓度约为5％w/w。
结论从产生的数据可推断PEG200和PEG300可降低FC在水中和在pH6的缓冲液中的溶解度。没有pH-对照，PEG可增加pH。FC在PEG300中的溶解度要低于在PEG200中的溶解度，且温度的降低可很明确地降低FC的溶解度。总之，以100μl体积递送1mg芬太尼的鼻内制剂可使用直到2.5％w/w浓度的PEG获得。
实施例6周期的作用比较手术后两天的数据的所有PK-变量。AUC0-3，Cmax，HVD(PP群体)及MRT0-3(PP群体)均有显著性差异。且SPID也与手术第一天和第二天的不同。与第二周期相比，第一周期中的AUC0-3和Cmax均较低。对于AUC0-3而言鼻内给药为5％，静脉内给药为14％；对于Cmax而言鼻内给药为5％，静脉内给药为42％。在PP群体中，这种周期作用更显著，这可能是由于患者更少的缘故。对于具有显著性周期作用的变量而言，当进行统计学分析，即比较制剂和剂量时应考虑这一点。
第一终点AUC0-3AUC0-3-鼻内从75μg时的34.9ng x分/ml增加至200μg时的81.9ng x分/ml。对于静脉内给药而言，相应的数值为28.0和88.3ng x分/ml。两种给药途径和两类群体均具有线性的剂量-AUC0-3关系。
当比较给药途径，即合并四种剂量时，AUC0-3-鼻内比AUC0-3-静脉内更高，研究群体和PP群体的生物利用度分别为107％和110％。AUC0-3-鼻内和AUC0-3-静脉内之间的差异不显著(p＝0.14和p＝0.085)。
第二终点AUC0-∞AUC0-∞-鼻内从75μg芬太尼时的67.7ng x分/ml增加至200μg芬太尼时的138.6ng x分/ml。对于静脉内给药而言，相应的数值为47.0和137.3ngx分/ml(研究群体)。两种给药途径和两类群体均具有线性的剂量-AUC0-∞关系。
当比较给药途径，即合并四种剂量时，AUC0-∞-鼻内比AUC0-∞-静脉内更高，研究群体和PP群体的生物利用度分别为116％和119％。AUC0-∞-鼻内和AUC0-∞-静脉内之间的差异对于PP群体是显著的，但对于研究群体不显著(p＝0.045和p＝0.071)。
Cmax研究群体中的Cmax-鼻内从75μg芬太尼时的0.7ng/ml增加至200μg芬太尼时的1.7ng/ml。静脉内制剂的相应结果为0.9和2.6ng/ml。两类群体中的静脉内给药和研究群体中的鼻内给药均具有线性的剂量-浓度关系。
当比较给药途径，即合并四种剂量时，研究群体的鼻内芬太尼峰值浓度为静脉内芬太尼的71％(p＝0.016)。对于PP群体而言，该值为67％(p＝0.013)。
Tmax当比较给药途径，即合并四个剂量时，鼻内给药的平均Tmax为12.8分钟，静脉内给药为6.0分钟。两种群体相应的值为PP群体13.0分钟和研究群体5.8分钟(p＜＜0.0001)。
MRT0-3MRT0-3在61.8-69.7分之间变化。对于任一群体而言，均不存在剂量-MRT0-3关系。对于PP群体而言，MRT0-3-鼻内倾向高于MRT0-3-静脉内(p＝0.054)，但这不是研究群体的情形(p＝0.17)。
MRT0-∞MRT0-∞在125.6-257.4分之间变化。两种制剂间没有剂量关系和差异。
HVDHVD鼻内在19.0-46.4分之间变化，而静脉内给药的结果在10.6-30.3分之间变化。没有观察到剂量关系(p＝0.34研究群体，p＝0.17PP群体)。静脉内PP组的HVD为15.2分钟，即比鼻内组少13分钟(p＝0.0002)。对于研究群体而言，这个差值为8分钟(p＝0.12)。
T＞75％Cmax鼻内给药后的T＞75％Cmax在8.2-16.6分之间变化，静脉内给药后在3.4-7.7分之间变化。没有剂量关系(p＝0.20)。静脉内给药后的T＞75％Cmax比鼻内给药后少6分钟(p＝0.0005)。对于PP群体而言，鼻内制剂的剂量关系是明显而且线性的(p＝0.045)，而静脉内制剂没有剂量关系(p＝0.81)。在PP群体中，静脉内给药后的T＞75％Cmax比鼻内给药后少7分钟(p＝0.001)。
Ke鼻内给药后的Ke在0.0052-0.0073之间变化，静脉内给药后在0.0047-0.0076之间变化。对任一群体而言，在给药途径或剂量之间均没有观察到差异。
疼痛强度-PI对于全部8个治疗组而言，疼痛的最低点出现在第15或30分钟时。对于较小的剂量而言，最低值通常记录一次；对于较高的剂量而言，记录3次。
疼痛强度差值的和-SPID任何一种群体或剂量之间，均没有发现给药途径间的显著性差异。SPID0-4的高标准偏差是在服用救护药物后，通过计算方法说明的。当这种情况发生时，即服用芬太尼约1小时后，最高疼痛强度值(服用救护药物前的基础值或最后值)维持了4个小时。为了减小标准偏差，计算60分钟的SPID。然而，在将观察周期减小至60分钟后，没有显著性差异。
止痛作用的起效时间合并四种剂量后，静脉内给药的中值起效时间为1分钟，鼻内给药为7分钟。没有发现剂量-反应关系(p＝0.75和0.55)。对于研究群体而言，静脉内给药的中值起效时间为2分钟，鼻内给药为7分钟(p＝0.000 1)。
结果在图5中举例说明。
止痛作用的持续时间合并四种剂量后，静脉内给药的中值作用持续时间为49分钟，鼻内给药为56分钟(p＝0.61)。对于鼻内给药而言，可见到显著的剂量-反应关系倾向(p＝0.098)。对于研究群体而言，剂量-反应关系是显著的，75μg的中值持续时间为47分钟，200μg的中值持续时间为89分钟(p＝0.04)。
静脉内给药和鼻内给药后，止痛作用起效和停止时的疼痛强度平均值分别为在1.7和2.3的时间点起效，在4.1和4.7的时间点停止。
救护药物下面概括了止痛救护药物的量，即布洛芬600mg，及任何其它的止痛剂。
在手术后的前4小时内，在除一种情况外的所有情况下服用布洛芬。平均剂量为1.1片布洛芬。在拔牙后的一周内，患者接受了总共10片布洛芬，用于补充性的止痛治疗。平均服用8.2片。也可服用其它止痛剂。对乙酰氨基酚是最经常服用的止痛剂。
手术后一周内，每个剂量服用的布洛芬片数和途径为鼻内给药后(平均服用)比静脉内给药后(合并剂量)少1.8片(p＜0.005)。
服用救护药物的时间静脉内给药时，服用救护药物的中值时间为63分钟，鼻内给药时为68分钟(p＝0.87)。对于鼻内途径而言，两种群体中的剂量-反应均接近于显著(分别为p＝0.081和0.051)。
总印象总印象值随着剂量而增加，即用试验治疗剂量获得的满意度比更高剂量获得的满意度更显著。静脉内给药的值倾向于比鼻内给药更高。
功效的结论药动学变量药动学变量是在研究群体的基础上提出的。两种给药途径均可观察到线性的剂量-AUC关系。当比较鼻内给药和静脉内给药时，AUC0-3和AUC0-∞的差异不显著。因此鼻内制剂的生物利用度被认为是100％。
两种给药途径均具有剂量和Cmax间的线性关系。合并四种剂量，鼻内芬太尼的峰值浓度是静脉内芬太尼的71％，而鼻内给药的平均Tmax为12.8分钟，静脉内给药为6.0分钟。
药动学变量药动学变量是在PP群体的基础上提出的。就像在SPID中所反映的那样，对于任何一种群体或剂量之间，均没有观察到在止痛方面，给药途径间的显著性差异。
合并四种剂量，静脉内给药的中值起效时间为1分钟，鼻内给药为7分钟。没有剂量-反应关系。对于研究群体而言，静脉内给药的中值起效时间为2分钟，鼻内给药为7分钟。就像所观察到的那样，静脉内制剂可更快地减轻疼痛。这种差异在疼痛强度分布中没有反映，这是因为仅仅在给药后第15和30分钟时记录疼痛。
静脉内给药的中值作用持续时间为49分钟，鼻内给药为56分钟。对于研究群体而言，剂量-反应关系是显著的，75μg的中值持续时间为47分钟，200μg的中值持续时间为89分钟。
静脉内给药时，服用救护药物的中值时间为63分钟，鼻内给药为68分钟，这支持了两种给药途径的止痛作用相似的印象。
总印象值随着剂量而增加，即使用试验治疗剂量获得的满意度比使用更高剂量获得的满意度更显著。静脉内给药比鼻内给药倾向于获得更高的值。
实施例7副作用在本试验中没有记录到严重的副作用。
在3个较低剂量组中，报道有副作用的患者百分比基本相等，而在200μg剂量组中，副作用的数量较高。眩晕是最常报道的，它们中的大多数均与静脉内给药有关。呼吸抑制记录过6次，其中有5次与静脉内注射有关。根据WHO副作用辞典1999年版将副作用编码。
在静脉内给药时，没有明显观察到静脉内注射位点的副作用，如疼痛或炎症。静脉内给予150μg时，观察到呼吸抑制3次，而鼻内给予所述剂量时，没有观察到呼吸抑制。
耐受性，鼻子鼻内和静脉内给药的鼻子耐受性，即鼻子痛，痒，刺激，咽喉痛或刺激，鼻子干燥或不通气，流鼻涕及味觉紊乱是相同的。
耐受性.CNS作用.镇静和恶心两种CNS耐受性变量，即镇静和恶心的结果表明，镇静是在拔掉两个臼齿后观察到的。3名接受鼻内芬太尼的患者和6名接受静脉内芬太尼的患者被记录恶心加剧。150和200μg剂量组中的恶心值更高。对于截止时间点60和240分钟而言，结论是相似的。
耐受性.精神状态对于下列问题你感觉“兴奋”吗？你说话声比平时要小吗？与平时比，你周围的事情更令人愉快吗？大约四分之一的患者回答是。这表明两种制剂之间似乎没有差异。对于感觉兴奋的人群，似乎存在着一种剂量-反应关系的倾向。仅有少数患者对“你比现实要更多幻想吗？”的问题有反应。
没有死亡或严重/显著的副作用。
实施例8氧饱和氧饱和是所测唯一的实验室变量。给药途径之间似乎没有差异，但似乎存在着较低的氧饱和可随芬太尼剂量的增加而持续延长的倾向。
基础值为94-100％。仅有一个患者具有94％的基础值，且此值是该患者记录的最低值。排除这个患者，基础值为96-100％。在240分钟的时间内，个体患者的最低值在92-98％之间变化。这些低值仅在各患者中见到一次，他们分别接受150/200μg的静脉内剂量，200μg的静脉内剂量和100/150/200μg的鼻内剂量。第240分钟时，最后的氧饱和值在96％-100％之间变化。
氧饱和给药途径之间似乎没有差异，但似乎存在着较低的氧饱和可随芬太尼剂量的增加而持续延长的倾向。这与我们的预期十分相符。因此可推断，对于这组健康的患者而言，氧饱和在治疗期间可保持令人满意。
讨论试验模型，设计和GCP顺应性疼痛模型-阻生下颌第三臼齿的去除-是一种用于研究阿片及其它止痛剂止痛效果的标准化模型。该模型被很好地证明。它具有适于下颌两侧使用的优点，可进行交叉设计，并由此减小药动学和药效学反应的差异。所用的单一剂量设计反应了此试验的治疗说明性。试验治疗的随机和双盲给药用于避免偏差。出于道德的原因，没有包括安慰剂组。静脉内芬太尼被选作比较者，这是因为要比较芬太尼制剂的生物利用度。
利用大学临床专门运行此模型还具有下列优点，即它可用于以相同的方式管理，通知和治疗患者。因为已经使用此模型进行过相当多的试验，因此工作人员在数据采集和ICH-GCP要求方面具有丰富的经验。
所得数据的讨论芬太尼的使用应当通过临床评估来监测。芬太尼血浆浓度的使用应当是临床有效的；然而，血浆水平不能反映出患者对芬太尼的敏感性，因此不应被用作功效或毒性的唯一决定因素。
芬太尼的浓度水平阿片-没有服用阿片患者的止痛已经在0.2-1.2ng/mL的范围内获得(16)，从而证实此研究达到了芬太尼的治疗止痛血浆浓度。
研究群体中的Cmax-鼻内从75μg芬太尼的0.7ng/ml增加至200μg芬太尼的1.7ng/ml。静脉内制剂的相应结果为0.9和2.6ng/ml。两种群体中的静脉内给药和研究群体中的鼻内给药均具有线性的剂量-浓度关系。较小的Cmax-鼻内暗示鼻内给药的芬太尼在与血浆浓度有关的副作用方面，具有更有利的副作用分布。
研究群体鼻内给药的平均Tmax为12.8分钟，静脉内给药为6.0分钟。PP群体的相应值为13.0和5.8分钟。文献中报道了在标准化消耗200，400，800，和1600μg剂量的口服经粘膜芬太尼15分钟后，可在20-40分钟后产生峰值浓度(16)。此外，当在6小时内，给予800μg口服经粘膜芬太尼柠檬酸盐3次的时候，有12名健康志愿者离去，各剂量达到峰值浓度的中值时间为24，22，和23.5分钟。因此，相对于类似的选择性芬太尼治疗，Tmax-鼻内被看作是令人满意的。此试验中鼻内给药的芬太尼达到了可感知的治疗药物水平，并证实了它可比Actiq更短时间地达到峰值浓度。
生物利用度当比较给药途径时，AUC0-3-鼻内和AUC0-3-静脉内间存在着差异，而AUC0-∞-鼻内和AUC0-∞-静脉内之间的差异不显著。因此，鼻内制剂的生物利用度被认为是100％。对周期作用还存在着某些担心。也未能阐明芬太尼或其它给药周期间的明显差异。
在出版物中，不同递送系统中其它鼻内制剂的生物利用度已经被证实约为70％。以可能不太精确的方式递送不同大小液滴的不同装置可说明此研究所得的非常低的生物利用度。此外，其它研究多次给予剂量，导出在每次给药时损耗的可能性。另一方面是芬太尼迅速粘附表面的能力。目前还不清楚在已公开的研究中是否考虑了这个事实。
据报道，口腔经粘膜制剂具有50％的生物利用度(16)。
起效在获得止痛作用方面，快速起效是非常重要的。本试验静脉内给药后的中值起效时间为1分钟，鼻内给药后的时间为7分钟。在实际生活中，静脉内注射前还要花费一定的时间准备，并由护士或医生提供，而鼻内给药可由患者自身在意识到需要止痛后，立即进行治疗。因此，在自己鼻内给予芬太尼后，同样可获得最迅速的疼痛缓解。
在本试验中，芬太尼被提供给“健康的”患者。然而，据信PK和止痛变量在其它患者，例如癌症患者中将会是相似的。鼻内给药后的起效至少与肌内(7-8分钟(16))和口服经粘膜给药(15分钟内，(16))后的结果一样好。
作用持续时间静脉内给药后的止痛作用持续时间为49分钟，鼻内给药后为56分钟。单一静脉内给药(直到100μg)的作用持续时间为30-60分钟(16)。肌内给药后的持续时间为1-2小时(16)。
最近的出版物说明了在住院病人的突破性疼痛(BTP)中，有72％的BTP发作持续时间少于30分钟(16)。在这些患者中，使用具有几小时持续时间的吗啡片剂可引起副作用，例如恶心和精神机能不全，这种副作用持续的时间比使用该片剂获得疼痛缓解所需的时间还要长。在这些患者中，鼻内给药的芬太尼可产生所需的疼痛缓解，而且不会引起延迟的副作用。鼻内芬太尼对癌症患者BTP的作用近来已经被证实(15)。
引起急性疼痛的各种疾病和病症对于止痛作用的最佳持续时间没有简单的假定。然而，多数临床疾病均可通过自己给予足量的鼻内芬太尼而迅速获得疼痛的缓解。鼻内芬太尼可单独给药或作为补充性的疼痛治疗给药。例子是与手术后活动，更换敷料的短期过程，心绞痛，胆痛和创伤有关的疼痛。对于需要比单一剂量芬太尼更长时间缓解疼痛的发作而言，可多次鼻内给药。
两种制剂的止痛性均是以疼痛强度，疼痛强度差值和疼痛强度差值的和描述的。结果表明用两种制剂获得的总的止痛作用没有什么不同。
总印象值随着剂量而增加，即用试验治疗剂量获得的满意度比用较高剂量获得的满意度更显著。静脉内给药的值倾向于比鼻内给药更高。当接受剂量时，静脉内给药的较高值可反应出接受两种药物的事实。
安全性基于单一给药的安全性结论仅具有有限的价值，这是因为不会出现稳定状态的血浆浓度和可能的药物积聚。因此，这里没有研究所有的芬太尼副作用分布。在将来的试验中，应特别注意呼吸抑制的危险，这是因为肺换气不足可在芬太尼的治疗范围内发生。然而，在非-阿片耐受患者中，危险随着血浆水平高于2ng/ml而增加，特别是患肺病的患者或接受其它引起呼吸抑制药物的患者(16)。明显的呼吸抑制随着血浆芬太尼浓度1-3nl/ml而发展，而呼吸作用在浓度低于0.7nl/ml时不明显。血浆芬太尼浓度和PCO2间没有可预测的关系(16)。在阿片-没有服用阿片患者中，CNS作用随着血浆芬太尼水平高于3ng/ml而增加(16)。
然而，芬太尼的副作用分布与该化合物预期的副作用一致。
鼻内给药的有益之处芬太尼的鼻内给药可提供各种有益之处。它对于具有恶心或呕吐，顽固性便秘或胃肠道吸收受损的患者比较理想。给药的简便性可促进不自主的患者，像儿童和精神混乱/有残疾患者的顺应性。
鼻内芬太尼可由患者自己服用，从而使医务工作人员更加轻松。即使减少对药物的需要，也可迅速获得心理学方面的独立和充足的止痛作用。鼻内给药是非-侵袭性的，因此可使感染的危险减到最小。鼻内芬太尼在患者可控的止痛方面，还是一种有价值的替代方法。
适应症鼻内芬太尼的主要适应症是癌症患者的BTP，手术后疼痛的临床治疗，良性的急性疼痛发作，像心绞痛，胆痛，创伤和更换敷料。儿科患者也可从鼻内芬太尼的简便给药受益。在处理紧急/急性疼痛情况的各种组织，例如军队，舰队，飞机，救护队和运动部门中，均可找到有效，迅速起效且易使用的芬太尼。
比较具有已知药动学特性的芬太尼药动学结果。鼻内芬太尼的生物利用度与静脉内芬太尼没有什么不同。
在此试验中看到的，止痛作用在几分钟内起效，对于治疗疼痛是一个很重要的有益之处。有限的，大约1小时的鼻内芬太尼作用持续时间在各种临床方案中也是有益的。
两种制剂的止痛性能是由疼痛强度，疼痛强度差值和疼痛强度差值的和描述的。结果表明两种制剂获得的总的止痛效果没有什么不同。这些观察结果和鼻内给药途径的有益之处使鼻内芬太尼成为一种最有希望的，治疗疼痛的新途径，其可单独使用或作为补充的疼痛疗法使用。
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权利要求
1.一种在适宜溶剂中含芬太尼或其盐的药物组合物，其中芬太尼的浓度约为0.4-75mg/mL。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被配制为经粘膜给药。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述经粘膜给药通过鼻粘膜递送芬太尼。
4.根据权利要求2-3任何一项所述的组合物，其中所述给药包括递送一个或多个约10-500μL，如10-200μL，优选约50-150μL的剂量单位。
5.根据权利要求1-4任何一项所述的组合物，其中所述组合物被配制为鼻内递送剂量单位，所述剂量单位含有至少约70μg芬太尼，如80，90，或100μg，如125，150，200，250或300μg，如至少350，400，450，500μg，如550，600，650，700，750，800，850，900，或950μg，如1000，1050，1100，1250或1300μg，如1350，1400，1450，1500μg，如1550，1600，1650，1700，1750，1800，1850，1900或1950μg，如2000μg芬太尼的剂量单位。
6.根据权利要求1-5任何一项所述的组合物，其中所述组合物被配制为经粘膜递送约70-2000μg芬太尼的剂量单位，如70-1800μg，优选70-1500μg，如70-1200μg，特别优选70-1000μg，更优选70-500μg，最优选75-300μg芬太尼的剂量单位。
7.根据权利要求2-6任何一项所述的组合物，其中所述给药包括递送至多两个剂量单位。
8.根据权利要求1-7任何一项所述的组合物，其中芬太尼的浓度约为0.5-20mg/mL，优选0.6-15mg/mL，0.7-12mg/mL，更优选0.75-10mg/mL，最优选0.75-8mg/mL。
9.根据权利要求1-8任何一项所述的组合物，其中芬太尼的浓度至少约为0.5mg/mL，如0.7mg/mL，如0.75mg/mL，如约1mg/mL，约1.5，约2，约2.5，约3，约3.5，约4，约4.5，约5，约5.5，约6，约6.5，约7，约7.5，及约8mg/mL。
10.根据权利要求1-9任何一项所述的组合物，其中所述芬太尼或其盐是芬太尼柠檬酸盐。
11.根据权利要求1-10任何一项所述的组合物，其中所述溶剂包括选自等渗生理盐水，水，聚乙二醇或其组合的溶剂。
12.根据权利要求1-11任何一项所述的组合物，其可用于治疗，缓解或减轻急性或突破性疼痛，如良性的急性疼痛发作，像心绞痛，急腹痛/胆痛，创伤，手术后疼痛，牙痛，口面痛，交感神经痛综合征，胰痛，心肌梗塞痛，癌性疼痛，背部疼痛，更换敷料过程之中或之后的疼痛及手术前麻醉。
13.根据权利要求2-12任何一项所述的组合物，其中所述给药具有少于10分钟，如少于9分钟，优选少于8分钟的起效时间。
14.根据权利要求2-13任何一项所述的组合物，其中所述给药具有至少30分钟的作用持续时间。
15.根据权利要求2-14任何一项所述的组合物，其中所述给药具有至少30分钟，至多90分钟，优选至少30分钟，至多60分钟的作用持续时间。
16.根据权利要求2-15任何一项所述的组合物，其中所述给药具有不少于静脉内给药的50或60或75％，优选不少于静脉内给药的80％，更优选不少于静脉内给药的90％的生物利用度。
17.根据权利要求2-16任何一项所述的组合物，其中所述给药具有2-7，如2，3，4，5，6，和7，优选如3，4，5，和6的疼痛减轻值，该值是在递送至多两个剂量单位后，优选在递送一个剂量单位后，通过PID测量的。
18.根据权利要求4-17任何一项所述的组合物，其中所述至多两个剂量单位的给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少5％，至多75％的峰值血浆浓度，优选在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少30％，至多75％的峰值血浆浓度。
19.根据权利要求4-18任何一项所述的组合物，其中所述给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，可产生随递送等量芬太尼的剂量单位的增加而减小的Cmax，鼻内/Cmax，静脉内比。
20.一种在适宜溶剂中含芬太尼或其盐的剂量单位，其中芬太尼的浓度约为0.4-75mg/mL。
21.根据权利要求20所述的剂量单位，其被配制为经粘膜给药，优选其中所述的经粘膜给药通过鼻粘膜递送芬太尼。
22.根据权利要求20-21任何一项所述的剂量单位，其具有约10-500μL，如约10-200μL，优选约50-150μL的体积。
23.根据权利要求20-22任何一项所述的剂量单位，其被配制为鼻内递送至少约70μg的芬太尼，如80，90，或100μg，如125，150，200，250或300μg，如至少350，400，450，500μg，如550，600，650，700，750，800，850，900或950μg，如1000，1050，1100，1250或1300μg，如1350，1400，1450，1500μg，如1550，1600，1650，1700，1750，1800，1850，1900，或1950μg，如约2000μg的芬太尼。
24.根据权利要求20-23任何一项所述的剂量单位，其被配制为鼻内递送约70-2000μg的芬太尼，如70-1800μg，优选70-1500μg，如70-1200μg，特别优选70-1000μg，更优选70-500μg，最优选75-300μg的芬太尼。
25.根据权利要求20-24任何一项所述的剂量单位，其被配制为至多两个剂量单位构成一个治疗剂量。
26.根据权利要求20-25任何一项所述的剂量单位，其中芬太尼的浓度约为0.5-20mg/mL，优选0.6-15mg/mL，0.7-12mg/mL，更优选0.75-10mg/mL，最优选0.75-8mg/mL。
27.根据权利要求20-26任何一项所述的剂量单位，其中芬太尼的浓度至少约为0.5mg/mL，如0.7mg/mL，如0.75mg/mL，如约1mg/mL，约1.5，约2，约2.5，约3，约3.5，约4，约4.5，约5，约5.5，约6，约6.5，约7，约7.5，及约8mg/mL。
28.根据权利要求20-27任何一项所述的剂量单位，其中所述芬太尼或其盐是芬太尼柠檬酸盐。
29.根据权利要求20-28任何一项所述的剂量单位，其中所述溶剂包括选自等渗生理盐水，水，聚乙二醇或其组合的溶剂。
30.根据权利要求20-29任何一项所述的剂量单位，其可用于治疗，缓解或减轻急性或突破性疼痛，如良性的急性疼痛发作，像心绞痛，急腹痛/胆痛，创伤，手术后疼痛，牙痛，口面痛，交感神经痛综合征，胰痛，心肌梗塞痛，癌性疼痛，背部疼痛，更换敷料过程之中或之后的疼痛及手术前麻醉。
31.根据权利要求21-30任何一项所述的剂量单位，其中所述给药具有少于10分钟，如少于9分钟，优选少于8分钟的起效时间。
32.根据权利要求21-31任何一项所述的剂量单位，其中所述给药具有至少30分钟的作用持续时间。
33.根据权利要求21-32任何一项所述的剂量单位，其中所述给药具有至少30分钟，至多90分钟，优选至少30分钟，至多60分钟的作用持续时间。
34.根据权利要求21-33任何一项所述的剂量单位，其中所述给药具有不少于静脉内给药的50或60或75％，优选不少于静脉内给药的80％，更优选不少于静脉内给药的90％的生物利用度，所述生物利用度是通过其AUC测定的。
35.根据权利要求21-34任何一项所述的剂量单位，其中所述给药具有2-7，如2，3，4，5，6，和7，优选如3，4，5，和6的疼痛减轻值，该值是在递送至多两个剂量单位后，优选在递送一个剂量单位后，通过PID测量的。
36.根据权利要求21-35任何一项所述的剂量单位，其中所述至多两个剂量单位的给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少5％，至多75％的峰值血浆浓度，优选在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少30％，至多75％的峰值血浆浓度。
37.含芬太尼或其盐的组合物用于制备治疗哺乳动物疼痛的药物的用途，其中所述药物含有浓度约为0.4-75mg/mL的芬太尼，其中所述药物被配制为经粘膜给药。
38.含芬太尼或其盐的组合物用于制备治疗哺乳动物疼痛的药物的用途，其中所述药物被配制为经粘膜给予剂量单位，其中所述剂量单位含有约至少70μg的芬太尼。
39.根据权利要求37-38任何一项所述的用途，其中所述药物含有浓度约为0.5-20mg/mL，优选0.6-15mg/mL，0.7-12mg/mL，更优选0.75-10mg/mL，最优选0.75-8mg/mL的芬太尼。
40.根据权利要求37-39任何一项所述的用途，其中芬太尼的浓度至少约为0.5mg/mL，如0.7mg/mL，如0.75mg/mL，如约1mg/mL，约1.5，约2，约2.5，约3，约3.5，约4，约4.5，约5，约5.5，约6，约6.5，约7，约7.5，及约8mg/mL。
41.根据权利要求37-40任何一项所述的用途，其中所述给药包括递送约10-500μL，如约10-200μL，优选约50-150μL的剂量单位。
42.根据权利要求37-41任何一项所述的用途，其中所述给药包括递送每个至少约含80μg芬太尼，如90，或100μg，如125，150，200，250或300μg，如至少350，400，450，500μg，如550，600，650，700，750，800，850，900或950μg，如1000，1050，1100，1250或1300μg，如1350，1400，1450，1500μg，如1550，1600，1650，1700，1750，1800，1850，1900或1950μg，如约含2000μg芬太尼的剂量单位。
43.根据权利要求37-42任何一项所述的用途，其中所述给药包括递送每个约含70-2000μg芬太尼，如70-1800μg，优选70-1500μg，如70-1200μg，特别优选70-1000μg，更优选70-500μg，最优选含75-300μg芬太尼的剂量单位。
44.根据权利要求37-43任何一项所述的用途，其中所述药物被配制为鼻内递送。
45.根据权利要求37-44任何一项所述的用途，其中所述给药包括递送至多2个剂量单位，如1或2个剂量单位。
46.根据权利要求37-45任何一项所述的用途，其可用于疼痛的治疗，用于治疗，缓解或减轻急性或突破性疼痛，如良性的急性疼痛发作，像心绞痛，急腹痛/胆痛，创伤，手术后疼痛，牙痛，口面痛，交感神经痛综合征，胰痛，心肌梗塞痛，癌性疼痛，背部疼痛，更换敷料过程之中或之后的疼痛和手术前麻醉。
47.根据权利要求37-46任何一项所述的用途，其中所述给药具有少于10分钟，如少于9分钟，优选少于8分钟的起效时间。
48.根据权利要求37-47任何一项所述的用途，其中所述给药具有至少30分钟的作用持续时间。
49.根据权利要求37-48任何一项所述的用途，其中所述给药具有至少30分钟，至多90分钟，优选至少30分钟，至多60分钟的作用持续时间。
50.根据权利要求37-49任何一项所述的用途，其中所述组合物的给药具有不少于静脉内给药的50或60或75％，优选不少于静脉内给药的80％，更优选不少于静脉内给药的90％的生物利用度，所述生物利用度是通过其AUC测定的。
51.根据权利要求37-50任何一项所述的用途，其中所述给药具有2-7，如2，3，4，5，6，和7，优选如3，4，5，和6的疼痛减轻值，该值是在递送至多两个剂量单位后，优选在递送一个剂量单位后，通过PID测量的。
52.根据权利要求37-51任何一项所述的用途，其中所述至多两个剂量单位的给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少5％，至多75％的峰值血浆浓度，优选在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少30％，至多75％的峰值血浆浓度。
53.根据权利要求37-52任何一项所述的用途，其中所述给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，可产生随递送等量芬太尼的剂量单位的增加而减小的Cmax，鼻内/Cmax，静脉内比。
54.根据权利要求37-53任何一项所述的用途，其中所述个体进一步接受止痛剂。
55.根据权利要求16所述的用途，其中所述止痛剂是芬太尼或其盐。
56.一种用于治疗，缓解或减轻个体疼痛的方法，包括给予含芬太尼或其盐的药物组合物，该药物组合物含有至少70μg芬太尼的剂量单位。
57.一种用于治疗，缓解或减轻个体疼痛的方法，包括给予含芬太尼或其盐的药物组合物，其中所述组合物具有约0.4-75mg/mL的芬太尼浓度。
58.根据权利要求56-57任何一项所述的方法，其中所述给药是经粘膜递送的。
59.根据权利要求56-58任何一项所述的方法，其中所述经粘膜递送是鼻内给予所述组合物。
60.根据权利要求56-59任何一项所述的方法，其中所述给药包括递送每个至少含约80μg芬太尼，如90，或100μg，如125，150，200，250或300μg，如至少350，400，450，500μg，如550，600，650，700，750，800，850，900或950μg，如1000，1050，1100，1250或1300μg，如1350，1400，1450，1500μg，如1550，1600，1650，1700，1750，1800，1850，1900或1950μg，如含约2000μg芬太尼的剂量单位。
61.根据权利要求56-60任何一项所述的方法，其中所述给药包括递送每个含约70-2000μg芬太尼，如70-1800μg，优选70-1500μg，如70-1200μg，特别优选70-1000μg，更优选70-500μg，最优选含75-300μg芬太尼的剂量单位。
62.根据权利要求56-61任何一项所述的方法，其中所述组合物具有约0.5-3mg/mL，如约0.6-2mg/mL，0.7-3mg/mL，和0.75-1mg/mL的芬太尼浓度。
63根据权利要求56-61任何一项所述的方法，其中所述给药包括递送一个或多个约10-500μL，如约10-200μL，优选约50-150μL的剂量单位。
64.根据权利要求56-63任何一项所述的方法，其中所述疼痛选自急性或突破性疼痛，如良性的急性疼痛发作，像心绞痛，急腹痛/胆痛，创伤，手术后疼痛，牙痛，口面痛，交感神经痛综合征，胰痛，心肌梗塞痛，癌性疼痛，背部疼痛，更换敷料过程之中或之后的疼痛和手术前疼痛。
65.根据权利要求56-64任何一项所述的方法，其中所述疼痛的治疗，缓解或减轻包括至多两个剂量单位的给药。
66.根据权利要求56-65任何一项所述的方法，其中所述给药具有少于10分钟，如少于9分钟，优选少于8分钟的起效时间。
67.根据权利要求56-66任何一项所述的方法，其中所述给药具有至少30分钟的作用持续时间。
68.根据权利要求56-67任何一项所述的方法，其中所述给药具有至少30分钟，至多90分钟，优选至少30分钟，至多60分钟的作用持续时间。
69.根据权利要求56-68任何一项所述的方法，其中所述组合物的给药具有不少于静脉内给药的50或60或75％，优选不少于静脉内给药的80％，更优选不少于静脉内给药的90％的生物利用度，该生物利用度是通过其AUC测定的。
70.根据权利要求56-69任何一项所述的方法，其中所述给药具有2-7，如2，3，4，5，6，和7，优选如3，4，5，和6的疼痛减轻值，该值是在递送至多两个剂量单位后，优选在递送一个剂量单位后，通过PID测量的。
71.根据权利要求56-70任何一项所述的方法，其中所述至多两个剂量单位的给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少5％，至多75％的峰值血浆浓度，优选在约70-2000μg的治疗剂量范围内，具有与通过所述剂量单位静脉内给药获得的峰值血浆浓度相比，至少30％，至多75％的峰值血浆浓度。
72.根据权利要求56-72任何一项所述的方法，其中所述给药在约70-2000μg的治疗剂量范围内，可产生随递送等量芬太尼的剂量单位的增加而减小的Cmax，鼻内/Cmax，静脉内比。
73.根据权利要求56-72任何一项所述的方法，其中所述个体进一步接受止痛剂。
74.根据权利要求56-73所述的方法，其中所述止痛剂是芬太尼或其盐。
75.一种在个体需要缓解急性疼痛时，给予其循环系统芬太尼或其药学上可接受盐的方法，包括给予在药物赋形剂中含70μg-2000μg芬太尼的治疗剂量，其中所述药物赋形剂用于将芬太尼经粘膜递送到个体的粘膜上。
76.根据权利要求75所述的方法，其中将治疗剂量给予鼻粘膜。
77.根据权利要求75-76任何一项所述的方法，其中所述药物赋形剂含有水。
78.根据权利要求75-77任何一项所述的方法，其中所述药物赋形剂含有正-乙二醇(PEG)。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述乙二醇是由通式H(OCH2CH2)pOH表示的，其中p是1-14的整数，如1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14。
80.根据权利要求78所述的方法，其中所述PEG选自PEG 200和PEG300。
81.根据权利要求75-80任何一项所述的方法，其中所述赋形剂含有一种或多种选自由通式I表示的甘弗罗的物质 其中n是1-8，优选1-6，如1-4的整数，如1，2，3，和4，优选1和2。
82.一种试剂盒，含有i)被配制为递送剂量单位、经粘膜递送以治疗急性疼痛的组合物，所述剂量单位在赋形剂中含有70μg-2000μg持续治疗疼痛的芬太尼或其药学上可接受的盐；和ii)一种用于持续治疗疼痛的止痛剂。
全文摘要
通过鼻内给予充足剂量的芬太尼治疗急性疼痛可产生与静脉内给药类似的起效时间，且明显比芬太尼的鼻滴定起效更快。为缓解疼痛而鼻内给予足量的芬太尼具有与静脉内给药类似的，更低的最大血浆浓度，并可使副作用如呼吸抑制，恶心和呕吐的发生率更低。还公开了用于该方法中的组合物。
文档编号A61P25/04GK1466455SQ01816163
公开日2004年1月7日 申请日期2001年7月31日 优先权日2000年7月31日
发明者J·格拉鲁普, H·W·尼尔森, J 格拉鲁普, 尼尔森 申请人:尼科梅德丹麦有限公司