钾通道相互作用蛋白及其用途的制作方法

专利名称：：钾通道相互作用蛋白及其用途的制作方法相关申请本发明要求以全文形式收作本文参考的以下专利申请的优先权申请日为1998年11月25日的美国临时申请号60/110033，申请日为1998年11月20日的美国临时申请号60/109,333，申请日为1998年11月30日的美国临时申请号60/110277，申请日为1999年4月23日的美国临时申请号09/298731，申请日为1999年7月9日的美国专利申请号09/350614，申请日为1999年7月9日的美国专利申请号09/350874，申请日为1999年9月21日的美国专利申请号09/399913，申请日为1999年9月21日的美国专利申请号09/400492，申请日为1999年11月19日的PCT申请号PCT/US99/27428，申请日为2000年9月27日的美国专利申请号09/670756和申请日为2000年10月31日的美国专利申请号09/703094。
背景技术：
：哺乳动物细胞膜对于很多细胞和组织的结构完整性和活性来说是重要的，膜生理学中特别感兴趣的是对直接控制多种药理学、生理学和细胞过程的跨膜离子通道的研究。业已鉴定的多种离子通道包括钙、钠和钾通道，业已对每一种通道进行了研究，以便确定其在脊椎动物和昆虫细胞中的作用。由于钾通道与维持正常的细胞稳态相关，对该通道给予了很多关注。多种这样的钾通道随着细胞膜电位的改变而打开。业已通过其电生理学和药理学特征鉴定并表征了很多电压门控的钾通道。与钠或钙电流相比，钾电流表现出更高的多样性，并且还参与决定细胞对外部刺激的反应。钾通道的多样性及其重要的生理学作用，表明了它作为开发各种疾病的治疗剂的潜在用途。一种表征的最清楚的钾通道类型是电压门控的钾通道。这种类型的原型成员是由果蝇的Shaker基因编码的蛋白。Shal或Kv4家族的蛋白是一种类型的电压门控的钾通道，它与从很多原代细胞中记录到的天然A型电流相关。Kv4通道在心脏动作电位的复极化方面起主要作用。在神经元中，它们可能包括的Kv4通道和A电流在调节发放速率、动作电位启动和控制对突触输入的树突反应方面发挥重要作用。神经元的基本功能是接收、传导和发送信号。尽管由不同类型的神经元携带的信号可用于不同的目的，但是所述信号的形式总是相同的，并且由跨神经元质膜的电位改变组成。神经元质膜包括电压门控的阳离子通道，它决定跨过并且沿着质膜传递该电位(又被称为动作电位或神经脉冲)。Kv家族的通道包括(1)延迟整流钾通道，它在每一次动作电位之后对膜复极化，以便使细胞作好再次发放的准备；和(2)快速灭活(A型)钾通道，它主要在亚阈电压下起作用，并且起着降低可激发细胞达到发放阈值的速度。除了对于动作电位传导起重要作用之外，Kv通道还控制对去极化的反应，例如，突触，输入，并且在神经递质释放方面起作用。上述活性的结果是，电压门控的钾通道是神经元兴奋性的关键调节剂(HilleB.，IonicChannelsofExcitableMembranes，SecondEdition，Sunderlad，MASinauer，(1992))。在Kv钾通道超家族内，存在庞大的结构和功能多样性。这种多样性是通过多个基因的存在以及通过由相同基因产生的RNA转录物的不同剪接产生的。不过，已知Kv钾通道的氨基酸序列表现出很高的相似性。所有氨基酸序列都由4个成孔α-亚基组成，并且已知某些具有4个细胞质(β-亚基)多肽(JanL.Y.等(1990)TrendsNeurosci13415-419，和Pongs，O.等(1995)SenaNeurosci.7137-146)。已知的Kv通道(α-亚基)划分成4个亚家族，根据其与首先从果蝇属分离的通道的同源性进行命名Kv1，或Shaker相关的亚家族；Kv2或Shab相关的亚家族；Kv3或Shaw相关的亚家族；和Kv4或Sha1相关的亚家族。Kv4.2和Kv4.3是Sha1-相关的Kv通道(α-亚基)的例子。Kv4.3具有独特的神经元解剖学分布，即其mRNA在脑干单胺能和前脑胆碱能神经元中高水平表达，其中，它参与神经递质多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和乙腺胆碱的释放。该通道在皮质锥体细胞和中间神经元中也是高水平表达的(SerdioP.等(1996)JNeurophys752174-2179)。有趣的是，Kv4.3多肽在能表达相应的mRNA的神经元中高水平表达。Kv4.3多肽是在这种细胞的体树突膜中表达的，其中，人们认为是它导致了K+传导的迅速灭活。Kv4.2mRNA在脑中广泛表达，并且相应的多肽似乎也集中在体树突膜中，其中，它还起着使K+传导迅速灭活的作用(Sheng等(1992)Neuron9271-84)。与Kv4.2和Kv4.3相似，这种体树突A-型Kv通道有可能参与了支持学习和记忆的过程，如整合亚阈值突触反应和回传动作电位的传导(HoffmanD.A.等(1997)Nature387869-875)。因此，能与诸如具有Kv4.2或Kv4.3亚基的钾通道的钾通道蛋白相互作用并调节其活性的蛋白提供了在表达所述通道的细胞中调节神经元或心脏兴奋性的新的分子靶，所述兴奋性例如，动作电位传导，体树突兴奋性和神经递质释放。另外，检测编码所述蛋白的基因上的遗传学病变可用于诊断并治疗中枢神经系统疾病，如癫痫，脊髓小脑共济失调，焦虑，抑郁，与衰老相关的记忆丧失，偏头痛，肥胖，帕金森病或阿尔茨海默病；或心血管疾病，如心衰，高血压，心房纤颤，扩张性心肌病，特发性心肌病或心绞痛。发明概述本发明至少部分基于新型核酸分子的发现，所述核酸分子所编码的基因产物与钾通道蛋白相互作用，或具有与能与钾通道蛋白相互作用的本发明基因产物的显著的同源性(共生同源物s)。例如，钾通道蛋白是具有Kv4.2或Kv4.3亚基的钾通道。本发明的核酸分子及其基因产物在本文中被称为“钾通道相互作用蛋白”、＂PCIP＂、或＂KChIP＂核酸和蛋白分子。本发明的PCIP蛋白与钾通道蛋白相互作用，例如与钾通道蛋白结合，调节钾通道蛋白的活性，和/或在细胞例如，神经元或心肌细胞中调节由钾通道介导的活性。本发明的PCIP分子可用作调节剂调节多种细胞过程，例如神经元或心肌细胞过程。因此，在一方面，本发明提供了编码PCIP蛋白或其生物学活性部分的分离的核酸分子，以及适合作为用于检测PCIP编码核酸的引物或杂交探针的核酸片段。在一种实施方案中，本发明的PCIP核酸分子与SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100，或SEQIDNO102所示核苷酸序列(例如所述核苷酸的全长)，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列或其互补体具有至少50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，98％或更高的同一性。在另一种优选实施方案中，所述分离的核酸分子包含SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示核苷酸序列或其互补体。在另一种优选实施方案中，所述核酸分子包含SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO5O，SEQIDNO52，SFQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示核苷酸序列或其互补体的至少300，350，400，426，471或583个核苷酸的片段。在另一种实施方案中，PCIP核酸分子包含的核苷酸编码与SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109所示氨基酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段编码的氨基酸序列具有足够同一性的氨基酸序列的蛋白。在一种优选实施方案中，PCIP核酸分子包含的核苷酸序列编码与SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14；SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109所示氨基酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段编码的氨基酸序列具有至少50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或更高同一性的氨基酸序列的蛋白。在另一种优选实施方案中，一种分离的核酸分子编码1v，9q，p19，W28559，KChIP4a，KChIP4b，33b07，1p和大鼠7s蛋白的氨基酸序列。在另一种优选实施方案中，所述核酸分子包含的核苷酸序列编码具有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109所示氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段编码的氨基酸序列的蛋白。在另一种优选实施方案中，所述核酸分子的长度为至少426、471或583个核苷酸，并且编码具有PCIP活性的蛋白(如本文所披露的)。本发明的另一种实施方案涉及核酸分子，优选PCIP核酸分子，它特异性检测与编码非PCIP蛋白的核酸分子相关的PCIP核酸分子。例如，在一种实施方案中，所述核酸分子的长度至少为426，400-450，471，450-500，500550，583，550-600，600-650，650-700，700-750，750-800或更多个核苷酸，并且能在严格条件下与包括SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示核苷酸序列，由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒DNA插入片段的或其互补体的核苷酸序列的核酸分子杂交。在优选实施方案中，所述核酸分子的长度至少为15个(例如连续的)核苷酸，并且能在严格条件下与SEQIDNO7的93-126，360-462，732-825，10281054或1517-1534号核苷酸杂交。在其他优选实施方案中，所述核酸分子包括SEQIDNO7的93-126，360-462，732-825，1028-1054或1517-1534号核苷酸。在其他优选实施方案中，所述核酸分子的长度至少为15个(例如连续的)核苷酸，并且能在严格条件下与SEQIDNO13的1-14，49-116，137-311，345-410，430-482，503-518，662-693，1406-1421，1441-1457，1478-1494或1882-1959号核苷酸杂交。在其他优选实施方案中，所述核酸分子包括SEQIDNO13的1-14，49-116，137-311，345-410，430-482，503-518，662-693，1406-1421，1441-1457，1478-1494或1882-1959号核苷酸。在优选实施方案中，所述核酸分子的长度至少为15个(例如连续的)的核苷酸，并且能在严格条件下与SEQIDNO35的932-1527，1548-1765，1786-1871，1908-2091，2259-2265或2630-2654号核苷酸杂交。在其他优选实施方案中，所述核酸分子包括SEQIDNO35的932-1527，1548-1765，1786-1871，1908-2091，2259-2265或2630-2654号核苷酸。在其他优选实施方案中，所述核酸分子编码包括SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109所示氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列的多肽的天然存在的等位变体，其中，所述核酸分子能在严格条件下与包括SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDN069，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的核酸分子杂交。本发明的另一种实施方案提供了一种分离的核酸分子，它是与PCIP核酸分子，例如，PCIP核酸分子的编码链反义的。本发明的另一方面提供了一种含有PCIP核酸分子的载体。在某些实施方案中，所述载体是重组表达载体。在另一种实施方案中，本发明提供了含有本发明载体的宿主细胞。本发明还提供了用于生产蛋白，优选PCIP蛋白的方法，包括在合适的培养基中培养本发明的含有重组表达载体的宿主细胞，例如诸如非人哺乳动物细胞的哺乳动物宿主细胞，以便生产所述蛋白。本发明的另一方面涉及分离的或重组的PCIP蛋白和多肽。在一种实施方案中，所述分离的蛋白，优选PCIP蛋白包括至少一个钙结合结构域。在一种优选实施方案中，所述蛋白，优选PCIP蛋白包括至少一个钙结合结构域，并且其具有与SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103，或SEQIDNO109所示氨基酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列具有至少大约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或更高的同一性的氨基酸序列。在另一种优选实施方案中，所述蛋白，优选PCIP蛋白包括至少一个钙结合结构域，并且能调节钾通道介导的活性。在另一种优选实施方案中，所述蛋白，优选PCIP蛋白包括至少一个钙结合结构域，并且是由这样一种核酸分子编码的，该核酸分子的核苷酸序列能在严格杂交条件下与含有SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示核苷酸序列的核酸分子杂交。在另一种实施方案中，本发明涉及具有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103，或SEQIDNO109所示氨基酸序列的蛋白的片段，其中，所述片段包括SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103，或SEQIDNO109所示氨基酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列的至少15个氨基酸(例如连续的氨基酸)。在另一种实施方案中，所述蛋白，优选PCIP蛋白具有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列。在另一种实施方案中，本发明涉及一种分离的蛋白，优选PCIP蛋白，它是由一种核酸分子编码的，该核酸分子的核苷酸序列与SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100，或SEQIDNO102所示核苷酸序列或其互补体具有至少大约5O％，55％，60％，65％，70％，75，80％，85％，90％，95％，98％或更高的同一性。本发明的蛋白或其生物学活性部分能够可操作地连接在非PCIP多肽(例如异源氨基酸序列)上，以便形成融合蛋白。本发明还涉及能特异性结合本发明蛋白，优选PCIP蛋白的抗体，如单克隆抗体或多克隆抗体。另外，可以将PCIP蛋白或其生物学活性部分掺入药物组合物中，该组合物可选择性地包括可以药用的载体。在另一方面，本发明提供了一种用于检测PCIP核酸分子，蛋白或多肽在生物学样品中存在的方法，包括让所述生物学样品与一种能够检测PCIP核酸分子、蛋白或多肽的试剂接触，以便检测PCIP核酸分子、蛋白或多肽在所述生物学样品中的存在。另一方面，本发明提供了一种用于检测生物学样品中PCIP活性存在的方法，包括让所述生物学样品与一种能够检测PCIP活性指示剂的试剂接触，以便检测所述生物学样品中所述PCIP活性的存在。在另一方面，本发明提供了一种用于调节PCIP活性的方法，包括让能表达PCIP的细胞与一种调节PCIP活性的试剂接触，以便调节所述细胞中的PCIP活性。在一种实施方案中，所述试剂能抑制PCIP活性。在另一种实施方案中，所述试剂能刺激PCIP活性。在一种实施方案中，所述试剂是能特异性结合PCIP的抗体。在另一种实施方案中，所述试剂能通过调节PCIP基因的转录或PCIPmRNA的翻译来调节PCIP表达。在另一种实施方案中，所述试剂是一种核酸分子，该核酸分子的核苷酸序列与PCIPmRNA或PCIP基因的编码链反义。在一种实施方案中，本发明的方法被用于治疗患有以异常PCIP蛋白或核酸表达或活性为特征的疾病的受试者，包括给所述受试者施用作为PCIP调节剂的试剂。在一种实施方案中，所述PCIP调节剂是PCIP蛋白。在另一种实施方案中，所述PCIP调节剂是PCIP核酸分子。在另一种实施方案中，所述PCIP调节剂是一种肽、肽模拟物、或其他小分子。在一种优选实施方案中，所述以异常PCIP蛋白或核酸表达为特征的疾病是中枢神经疾病或心血管疾病。本发明还提供了用于鉴定一种遗传学改变存在或缺乏的诊断测定方法，所述改变具有下列至少一种特征(i)编码PCIP蛋白的基因的异常修饰或突变；(ii)所述基因的错误调节；和(iii)PCIP蛋白的异常翻译后修饰，其中，所述基因的野型性形式编码具有PCIP活性的蛋白。在另一方面，本发明提供了用于鉴定结合或调节PCIP蛋白活性的化合物的方法，包括提供含有具有PCIP活性的PCIP蛋白的指示组合物，让所述指示组合物与测试化合物接触，并且测定所述测试化合物对所述指示组合物中PCIP活性的影响，以便鉴定调节PCIP蛋白活性的化合物。通过以下详细说明和权利要求书可以了解本发明的其他特征和优点。附图简述图1表示人1v的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO1的1-1463号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO2的1-216号氨基酸。图2表示大鼠1v的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO3的1-1856号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO4的1-245号氨基酸。图3表示小鼠1v的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO5的1-1907号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO6的1-216号氨基酸。图4表示大鼠1v1的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO7的1-1534号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO8的1-227号氨基酸。图5表示小鼠1v1的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO9的1-1540号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO10的1-227号氨基酸。图6表示部分大鼠1vn的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO11的1-955号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO12的1-203号氨基酸(全长大鼠1vn序列的在下面的图63中示出)。图7表示人9ql的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO13的1-2009号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO14的1-270号氨基酸。图8表示大鼠ql的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO15的1-1247号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO16的1-257号氨基酸。图9表示小鼠9ql的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO17的1-2343号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO18的1-270号氨基酸。图1O表示人9qm的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO19的1-1955号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO20的1-252号氨基酸。图11表示大鼠9qm的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO21的1-2300号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO22的1-252号氨基酸。图12表示人9qs的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO23的1-1859号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO24的1-220号氨基酸。图13表示猴9qs的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO25的1-2191号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO26的1-220号氨基酸。图14表示大鼠9qc的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO27的1-2057号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO28的1-252号氨基酸。图15表示大鼠8t的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO29的1-1904号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO30的1-225号氨基酸。图16表示人p19的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO31的1-619号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO32的1-200号氨基酸。图17表示大鼠p19的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO33的1-442号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO34的1-109号氨基酸。图18表示小鼠p19的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO35的1-2644号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO36的1-256号氨基酸。图19表示人W28559的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO37的1-380号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO38的1-126号氨基酸。图20表示人P193的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO39的1-2176号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO40的1-41号氨基酸。图21表示进行比对的大鼠1v、大鼠9qm和小鼠P19蛋白的示意图，用于表示这些蛋白之间的保守结构域。图22表示人9q的基因组DNA序列。图22A表示外显子1及其侧翼内含子序列(SEQIDNO46)。图22B表示外显子2-11及其侧翼内含子序列(SEQIDNO47)。图23表示猴KChIP4a的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO48的1-2413号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO49的1-233号氨基酸。图24表示猴KChIP4b的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO50的1-1591号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO51的1-233号氨基酸。图25表示KChIP4a，KChIP4b，9q1，1v，p19和相关的人共生同源物(hsncspara)W28559的比对。与共有序列相同的氨基酸涂成黑色，保守氨基酸涂成灰色。图26表示大鼠33b07的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO52的1-2051号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO53的1-407号氨基酸。图27表示人33b07的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO54的1-4184号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO55的1-414号氨基酸。图28表示大鼠1p的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO56的1-2643号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO57的1-267号氨基酸。图29表示大鼠7s的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO58的1-2929号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO59的1-270号氨基酸。图30表示大鼠29x的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO60的1-1489号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO61的1-351号氨基酸。图31表示大鼠25r的cDNA序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO62的1-1194号核酸。图32表示大鼠5p的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO63的1-600号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO64的1-95号氨基酸。图33表示大鼠7q的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO65的1-639号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO66的1-212号氨基酸。图34表示大鼠19r的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO67的1-816号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO68的1-271号氨基酸。图35表示猴KChIP4c的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO69的1-2263号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO70的1-229号氨基酸。图36表示猴KChIP4d的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO71的1-2259号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO72的1-250号氨基酸。图37表示KChIP4a，KChIP4b，KChIP4c和KChIP4d的比对。图38表示来自能表达有或没有KChIP2(9ql)的Kv4.2的CHO细胞的电流描记。将细胞电压钳制在-80mV，并且用200ms时间从-60mV逐渐提高到+50mV。在右侧的图中示出了在各种测试电压下的峰波幅。图38还示出了表示KChIP2(9ql)对Kv4.2的波幅和动力学作用的表。KChIP2表达能改变峰电流波幅，灭活和从灭活时间常数中的恢复，以及激活V1/2。图39表示来自能表达有或没有KChIP3(p19)的Kv4.2的CHO细胞的电流描记。将细胞电压钳制在-80mV，并且用200ms时间从-60mV逐渐提高到+50mV。在右侧的图中示出了在各种测试电压下的峰波幅。图39还示出了表示KChIP3(p19)对Kv4.2的波幅和动力学作用的表。KChIP3能导致峰电流的改变和灭活，以及从灭活时间常数中的恢复。图40表示来自电生理学实验的结果，表明KchIP1的共同表达明显改变了在CHO细胞中表达的Kv4.2通道的电流密度和动力学。图40A表示来自Kv4.2转染过的CHO细胞的电流描记。电流是通过将所述细胞去极化产生的，依次将维持电位-80mV调整到-60至50mV的测试电位。用p/5方法对电流量进行渗漏扣除。电流轴线是以与(b)相同的放大倍数示出的，以便突出电流波幅的改变。插图表示在50mV在延长的电流轴线上的单一电流描记，以便表现电流激活和灭活的动力学。图40B表示(a)中的电流描记，不过该电流描记来自用等量的Kv4.2和KchIP1的DNA转染过的细胞。图40C表示来自仅用Kv4.2(n＝11)转染或用KChIP1(n＝9)共转染的细胞的在所有电压下的峰波幅。图40D和40E表示用两种脉冲方案从灭活中恢复。用到达50mV的第一脉冲将单独的(D)或与KChIP1共表达(E)的Kv4.2驱动到灭活状态，然后在第一次脉冲之后的各个时间点上施加第二个脉冲至50mV。在所有脉冲之前和之后将电位保持在-80mV。图40F概括了Kv4.2(n＝8)和Kv4.2+KChIP1(n＝5)转染过的细胞脉冲之间的峰电流恢复百分比。将从灭活中恢复的时间常数拟合为单指数。图41表示人KChIP家族成员与Ca2+敏感蛋白的恢复蛋白家族的密切相关成员的比对(HIP人hipp℃alcin；NCS1小鼠神经元钙传感器1)。所述比较是用Macintosh的MegAlign程序(购自DNASTAR的4.00版)进行的，使用Clustal方法和PAM250残基权重表和预设参数，并且用BOXSHADES加阴影。将与共有序列相同的残基涂成黑色，将保守性取代涂成灰色。X，Y，Z和-X，-Y，-Z表示负责与EF手中的Ca2+结合的残基的位置。图42表示IOSCA区的物理图谱。图43是表示与IOSCA和癫痫相关的h9q和已知标记的连锁图谱。图44表示人1v1(KchIP11)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸相当于SEQIDNO79的1-1477号核酸。交替出现的大写和小写字母表示各个外显子。KchIP11(KchIP1长)特异性外显子是所示序列中的第二个外显子。氨基酸序列相当于SEQIDNO109的1-227号氨基酸。图45表示人KCMP1N的N-末端剪接变体的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQIDNO80的1-1639号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO81的1-232号氨基酸。图46表示大鼠和人KChIP1N的N-末端结构域的比对，表明该N-末端结构域在这两种序列之间是保守的。图47表示人KChIP2(包括KChIP21，m，s，和N)的基因组DNA序列。核苷酸序列相当SEQIDNO74的1-17803号核酸。大写字母表示外显子，而小写字母表示内含子。图48表示大鼠KChIP2L的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQIDNO75的1-1285号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO76的1-270号氨基酸。图49表示人8t(KChIP2N)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQIDNO77的1-2076号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO78的1-225号氨基酸。图50表示大鼠和人KChIP2N(8t)蛋白的N-末端结构域的比对，表明这两种蛋白具有965％的同一性。图51表示全长人KChIP3的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQIDNO82的1-2835号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO83的1-256号氨基酸。交替出现的大写和小写字母表示各个外显子。图52表示大鼠KChIP3的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQIDNO84的1-2414号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO85的1-178号氨基酸。大写字母表示编码区，而小写字母表示3′UTR。图53表示猴KChIP4XC(KChIP4b)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQIDNO86的1-1005号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO87的1-127号氨基酸。图54表示小鼠KChIP4N2(KChIP4c)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQIDNO88的1-2181号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO89的1-229号氨基酸。图55表示大鼠KChIP4的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO90的1-2022号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO91的1-198号氨基酸。图56表示人KChIP4aS(KChIP4N1S)，即KChIP4N1的较短的剪接变体的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO92的1-2366号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO93的1-188号氨基酸。图57表示人KChIP4a(KChIP4N1)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO94的1-2431号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO95的1-233号氨基酸。图58表示人KChIP4c(KChIPN2)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO96的1-2261号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO97的1-229号氨基酸。图59表示人KChIP4d(KChIP4N3)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO98的1-2299号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO99的1-250号氨基酸。图60表示大鼠KChIP4Nix-KChIP4N1的剪接变体-的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQIDNO100的1-2246号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO101的1-272号氨基酸。图61是表示通过KChIP4N2和KchIP1竞争调节Kv4.3灭活时间常数的一组曲线图。在cRNA部分列出了注射的cRNA种类，4.3表示Kv4.3，1表示KChIP1，而4表示KChIP4。括号中的数字表示注射的cRNA的稀释倍数，1x＝母液。柱状图上的三角形分别表示固定用量的KChIP4N2或KchIP1和用量逐渐增加的KChIP1或KChIP4N2的组合。图62表示蛋白比对，表明人KchIP1N和猴KChIP4N2的N-末端结构域是同源的，并且人/大鼠KChIP1和猴KChIP4N2的N-末端结构域是趋异的。图63表示大鼠KChIP1N(1vn)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQIDNO102的1-1856号核酸。氨基酸序列相当于SEQIDNO103的1-232号氨基酸。图64是表示在爪蟾卵母细胞中通过花生四烯酸对Kv4.3和Kv4.3/KChIP1电流进行浓度依赖性调节的曲线图。去极化脉冲从-80mV的维持电位到+40mV(时间＝500ms)。在用Kv4.3cRNA自身注射的卵母细胞(实线)和用Kv4.3和KChIP1cRNA共同注射的卵母细胞(虚线)中，1-10μM的花生四烯酸能抑制峰波幅度(A)，并且降低灭活时间常数(τinact)(B)。n＝每个数据点5个卵母细胞。图65表示花生四烯酸对Kv4.3和Kv4.3/KchIP1电流的调节是可逆的。每隔7秒用从-80mV的维持电位到+40mV的去极化脉冲(时间＝500ms)激发爪蟾卵母细胞中的电流。用加阴影的条表示使用10μM花生四烯酸对峰波幅(A)和灭活时间常数(τinact)(B)的影响，而空心条表示用补充了0.5mg/mlBSA的DN96培养基洗脱(每个数据点n＝5)。图66是通过脂肪酸调节Kv4.3和Kv4.3/KchIP1的曲线图。(A)表示在爪蟾卵母细胞中通过10μM反亚油酸(分别为n＝9，8，Kv4.3，Kv4.3/KchIP1)，γ-亚麻酸(n＝9，8)，ETI(n＝4，6)，ETYA(n＝4，6)，和花生四烯酸(n＝8，9)阻断Kv4(空心条)和Kv4.3/KChIP(加阴影的条)峰波幅的百分比。除了反亚油酸/单独的Kv4.3之外，所有的值与脂肪酸对照相比在统计学上都是显著的。所有脂肪酸的Kv4.3和Kv4.3+KChIP1的所有值的差异在统计学上都是不显著的。(B)在相同条件下在图A中电流的灭活时间常数(τinact)的百分抑制作用。有关值以平均值±SEM形式表示。与非脂肪酸对照相比，单独的Kv4.3的所有值在统计学上都不显著。除了反亚油酸以外的Kv4.3+KchIP1的所有值与非脂肪酸对照相比在统计学上都是显著的。在除了反亚油酸以外的每一种脂肪酸处理中的Kv4.3和Kv4.3+KchIP1之间的值的差异都是显著的。图67是表示花生四烯酸不会干扰KchIP1和Kv4.3的N-末端结构域之间的缔合的曲线图。(A)叠加的传感图表明在生物传感器测定中，10μM花生四烯酸不会对Kv4.3和KchIP1的细胞内N-末端结构域之间的相互作用的缔合相或解离相产生定性改变。(B)在选择性SC-WLH培养基中，10μM的ETYA不会改变Kv4.3和KchIP1的N-末端结构域相互作用依赖性生长。将非选择性培养基SC-WL用于控制ETYA对所述菌株生长的非特异性作用，所述非选择性培养基使得菌株能够不依赖于Kv4.3和KchIP1的N-末端结构域之间的相互作用而生长。有关数值是用平均值±SEM表示的，对于每个数据点来说n＝4。图68表示来自大鼠KChIPIN组织表达的Taqman分析结果的曲线图。发明详述本发明至少部分基于对新型核酸分子的发现，这种核酸分子编码与钾通道蛋白相互作用的产物或与本发明的能与钾通道蛋白相互作用的基因产物具有显著同源性(共生同源物s)。例如，钾通道蛋白是具有Kv4.2或Kv4.3亚基的钾通道。本发明的核酸分子及其基因产物在本文中被称为“钾通道相互作用蛋白”＂PCIP＂或＂KChIP＂核酸和蛋白分子。本发明的PCIP蛋白优选与钾通道蛋白相互作用，例如与钾通道蛋白结合，调节钾通道蛋白的活性，和/或调节细胞，例如神经元或心肌细胞内钾通道介导的活性。在本文中，当术语＂PCIP家族＂表示本发明的蛋白和核酸分子时，其含义表示具有本文所定义的PCIP活性的两种或两种以上蛋白或核酸分子。所述PCIP家族成员可以是天然存在的或非天然存在的，并且可以来自相同或不同的物种。例如，PCIP家族可以包括来源于人的第一种蛋白，以及来源于人的其他不同的蛋白，或者可以包括非人来源的同源物。在本文中可交换使用的“PCIP活性”，“PCIP的生物学活性”或“PCIP的功能活性”表示由PCIP蛋白、多肽或核酸分子对PCIP反应细胞或对PCIP蛋白底物产生的活性，这种活性是按照标准技术在体内或体外测定的。在一种实施方案中，PCIP活性是一种直接活性，如与PCIP靶分子缔合。在本文中，“靶分子”或“结合配偶体”是PCIP蛋白能结合或与它天然相互作用的分子，以便实现PCIP介导的功能。PCIP靶分子可以是本发明的非PCIP分子或PCIP蛋白或多肽。在一种典型实施方案中，PCIP靶分子是PCIP配体。或者，PCIP活性是一种间接活性，如通过PCIP蛋白与PCIP配体的相互作用介导的细胞信号传导活性。本文披露了PCIP的生物学活性。例如，本发明的PCIP蛋白可以具有以下活性中的一种或多种(1)它们能与钾通道蛋白或其部分相互作用(例如结合)；(2)它们能调节钾通道蛋白或其部分的磷酸化状态；(3)它们能与钙缔合(例如结合)，并且可以，例如，作为钙依赖型激酶，例如，以钙依赖型方式对钾通道或G-蛋白偶联的受体进行磷酸化；(4)它们能与钙结合(例如结合)，并且可以，例如在细胞过程中以钙依赖型方式起作用，例如，作为钙依赖型转录因子；(5)它们能在细胞(例如，神经元细胞，如感觉神经元细胞或运动神经元细胞，或心肌细胞)中调节由钾通道介导的活性，以便，例如，对所述细胞产生正面影响；(6)它们能调节在诸如神经元或心肌细胞的细胞中染色质的形成；(7)它们能在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节小泡运输和蛋白转运；(8)它们能在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节细胞因子信号传导；(9)它们能调节钾通道蛋白或其部分与细胞骨骼的缔合；(10)它们能调节细胞增殖；(11)它们能调节神经递质的释放；(12)它们能调节膜兴奋性；(13)它们能影响膜的静息电位；(14)它们能调节动作电位的波形和频率；和(15)它们能调节兴奋的阈值。在本文中，“钾通道”包括在可兴奋细胞中参与信号接收、传导和传递的蛋白或多肽。钾通道通常在可以电兴奋的细胞，例如，神经元、心肌、骨骼和平滑肌、肾、内分泌和卵细胞中表达，并且可以形成异多聚体结构，例如，由成孔亚基和细胞质亚基组成。钾通道的例子包括(1)电压门控的钾通道，(2)配体门控的钾通道，和(3)机械门控的钾通道。有关钾通道的详细说明可以参见KandelE.R.等，PrinciplesofNeuralScience，secondedition，(ElsevierSciencePublishingCo.，Inc.，N.Y.(1985))，该文献的内容被收作本文参考。例如，业已证实本发明的PCIP蛋白与具有Kv4.3亚基或Kv4.2亚基的钾通道相互作用。在本文中，“钾通道介导的活性”包括与钾通道相关的活性，例如，神经元细胞或心肌细胞中的钾通道与诸如神经系统或心脏中的信号接收、传导和传递相关。由钾通道介导的活性包括从诸如神经元或心肌细胞的细胞中释放诸如多巴胺或去甲肾上腺素的神经递质；调节膜的静息电位，动作电位的波形和频率，以及兴奋的阈值；以及在诸如神经元细胞和心肌细胞的细胞中调节诸如亚阈值突触反应的整合，和回传动作电位传导的过程。由于本发明的PCIP蛋白调节钾通道介导的活性，还可将其用作与钾通道相关的疾病和/或与神经系统相关疾病的新型诊断剂和治疗剂。另外，本发明的PCIP蛋白调节Kv4钾通道，例如，具有Kv4.2或Kv4.3亚基的钾通道，它们是哺乳动物心脏中被称为Ito(瞬时外向电流)的电压门控的K+电流的基础(KaabS.等(1998)Circulation98(14)1383-93；DixonJ.E.等(1996)CirculationResearch79(4)659-68；NerbonneJM(1998)JournalofNeurobiology37(1)37-59；BarryD.M.等(1998)CirculationResearch83(5)560-7；BarryD.M.等(1996)AnnualReviewofPhysiology58363-94。该电流是在动作电位期间心肌细胞快速复极化的基础。它还通过控制心肌细胞达到发放下一个动作电位阈值的速度参与心跳间隔。同样已知这种电流在心肌肥厚患者体内受到下调，导致心肌动作电位的延长。在上述患者体内，动作电位的延长被认为会导致心肌内钙负荷和钙处理的改变，这会导致心脏病由肥厚进展成心衰(Wickenden等(1998)CardiovascularResearch37312)。有趣的是，本发明的若干种PCIPs(例如在SEQIDNOs13，15，17，19，21，23和25中所示的9ql，9qm，9qs)能结合并且调节含有Kv4.2或Kv4.3亚基的钾通道。并且包括钙结合EF-手结构域。由于在所述PCIP基因上的突变，所述钙结合PCIP蛋白本身表达的缺陷，或所述PCIPs和Kv4.2或Kv4.3之间通道相互作用的缺陷，预计可以导致心肌中KV4.3或Kv4.3(Im)电流的减弱，能改变PCIP表达或调节所述PCIPs和Kv4.2或Kv4.3之间的相互作用的治疗剂是能够延缓或抑制由肥厚发展成心衰的疾病进展的极有价值的试剂。在本文中，“与钾通道相关的疾病”包括以钾通道介导的活性的错误调节为特征的紊乱、疾病或状况。与钾通道相关的疾病可以破坏从外周到大脑的传感冲动的传递和/或从大脑到外周的机动冲动的传导；反射的整合；感觉冲动的解释；以及情感、智力(例如学习和记忆)或运动过程。与钾通道相关的疾病还能损害刺激心肌纤维收缩的电冲动。与钾通道相关的疾病的例子包括与神经系统相关的疾病，以及心血管疾病。在本文中，“神经系统相关的疾病”包括能影响神经系统的紊乱、疾病或状况。与钾通道相关的疾病和与神经系统相关的疾病的例子包括认知障碍，例如，记忆和学习障碍，如健忘症、失用症、失认症、健忘性举名困难、健忘性空间迷失方位症、Kluver-Bucy综合征、与阿尔茨海默病相关的记忆丧失(EglenR.M.(1996)Pharmacol.andToxicol.78(2)59-68；PerryE.K.(1995)BrainandCognition28(3)240-58)和学习不能；影响意识的疾病，例如视觉幻觉，感知障碍，或与Lewy体痴呆相关的delerium；分裂情感型疾病(DeanB.(1996)Mol.Psychiatry1(1)54-8)，具有情绪波动的精神分裂症(BymasterF.P.(1997)JClin.Psychiatry58(suppl.10)28-36；YeomansJ.S.(1995)Neuropharmacol.12(1)3-16；ReimannD.(1994)JPsychiatricRes.28(3)195-210)，抑郁症(原发性或继发性)；情感疾病(JanowskyD.S.(1994)Am.JMedGenetics54(4)335-44)；睡眠障碍(KimuraF.(1997)JNeurophysiol.77(2)709-16)，例如，患有诸如抑郁的患者的REM睡眠异常(RiemannD.(1994)JPsychosomaticRes.38Suppl.115-25；BourginP.(1995)Neuroreport6(3)532-6)，矛盾的睡眠异常(SakaiK.(1997)Eur.J.Neuroscience9(3)415-23)，失眠，和在睡眠期间体温或呼吸窘迫异常(ShumanS.L.(1995)Am.JPhysiol.269(2Pt2)R308-17；MallickB.N.(1997)BrainRes.750(1-2)311-7)。与神经系统相关的疾病的其他例子包括影响疼痛产生机制的疾病，例如，与肠激惹综合征相关的疼痛(MitchC.H.(1997)JMedChem.40(4)538-46；ShannonH.E.(1997)XPharmac.andExp.Therapeutics281(2)884-94；BouazizH.(1995)AnesthesiaandAnalgesia80(6)1140-4；或GuimaraesA.P.(1994)BrainRes.647(2)220-30)或胸疼；运动失调(MonassiC.R.(1997)Physio.andBehav.62(1)53-9)，例如，与帕金森病相关的运动失调(FinnM.(1997)Pharmacol.Bi℃hem.&Behavior57(1-2)243-9；MayorgaA.J.(1997)Pharmacol.Bi℃hem.&Behavior56(2)273-9)；饮食紊乱，例如与胰岛素分泌过多相关的肥胖(MaccarioM.(1997)J.End℃rinol.Invest.20(1)8-12；PremawardhanaL.D.(1994)Clin.End℃rinol.40(5)617-21)；饮水紊乱，例如糖尿病性烦渴(MurziE.(1997)BrainRes.752(1-2)184-8；YangX.(1994)Pharmacol.Bi℃hem.&Behavior49(1)1-6)；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，与阿尔茨海默相关的痴呆(如Pick′s病)，帕金森病和其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，渐进性核上麻痹，癫痫，脊髓小脑共济失调，癫痫综合征，和克雅氏病；精神疾病，例如压抑，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，双极情感疾病，或恐惧症；神经疾病，例如偏头痛；脊髓损伤；中风；和脑创伤。在本文中，“癫痫”包括由大脑正常电功能紊乱导致的常见神经疾病。在正常脑功能中，数百万个小的电荷从脑中的神经细胞达到身体的所有部位。在癫痫患者体内，这种正常模式被突然的或异常强烈的电能的爆发所打断，这会短暂地影响人体的知觉、身体运动或感觉。这种物理改变被称为癫痫发作。有两种类型的癫痫部分癫痫，它在脑的一部分上发生；和普遍癫痫发作，它影响整个脑的神经细胞。癫痫可能由于出生之前、期间或之后的脑损伤引起；由脑创伤引起；由营养不良引起；由某些感染性疾病引起，由大脑肿瘤引起；或由某些毒物引起。不过，在很多场合下，癫痫的诱因是未知的。癫痫发作之前会出现情绪不安和感觉不舒服的先兆，这种先兆预示着癫痫发作的开始。不同患者即将出现的癫痫发作的症状不同，可以包括诸如闪光或“阳光突现”的视觉现象。最近，业已发现了癫痫的遗传连锁位于10q染色体上，靠近标记D10S19210q22-q24(Ottman等(1995)NatureGenetics1056-60)。很多种形式的癫痫包括癫痫大发作，杰克逊癫痫病，肌痉挛渐进性家族性癫痫，癫痫小发作，LennoxGastaut综合征，热性癫痫发作，精神运动性癫痫发作，和颞叶发作。本文所披露的发现特别有利于开发部分癫痫的治疗方法。在本文中，“共济失调”包括由脑的正常电功能紊乱所导致的常见神经疾病。1型小脑脊髓共济失调(SCA1)是一种常染色体显性疾病，它与6号染色体短臂遗传连锁，它基于与人主要组织相容性复合物(HLA)的连锁。例如，参见H.Yakura等(1974)N.Engl.J.Med.，291，154-155；和J.F.Jackson等(1977)N.Engl.JMed296，1138-1141。业已证实SCA1与6号染色体短臂上的标记D6S89紧密连锁，该标记是HLA的端粒，例如，参见L.P.W.Ranum等，Am.J.Hum.Genet.，49，31-41(1991)；和H.Y.Zoghbi等，Am.J.Hum.Genet.，49，23-30(1991)。本文所披露的发现特别有利于开发婴儿期起病的脊髓小脑共济失调(IOSCA)的治疗方法。在本文中，“心血管疾病”包括影响心血管系统，例如心脏的疾病。心血管疾病的例子包括动脉硬化，局部缺血性再灌注损伤，再狭窄，动脉发炎，血管壁重塑，心室重塑，快速心室起搏，冠状动脉微栓塞，心动过速，心动过缓，压力超负荷，主动脉弯曲，冠状动脉连接，血管性心脏病，心房纤颤，长QT综合征，充血性心衰，窦房节功能不全，心绞痛，心衰，高血压，心房纤颤，心房扑动，扩张性心肌病，特发性心肌病，心肌梗塞，冠状动脉病，冠状动脉痉挛，或心律不齐。在一种优选实施方案中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。PCIP家族的某些成员还具有共同的结构特征，如本文所定义的共同的结构域或基序或足够高的氨基酸或核苷酸序列同源性。所述PCIP家族成员可以是天然存在的或者是非天然存在的，并且可以来自相同或不同的物种。例如，PCIP家族可以包括来源于人的第一种蛋白以及来源于人的其他不同蛋白或也可以包括非人来源的同源物。例如，具有共同结构特征的PCIP家族的成员可以包括至少一个“钙结合结构域”。在本文中，术语“钙结合结构域”包括氨基酸结构域，例如EF手(BaimbridgeK.G.等(1992)TINS15(8)303-308)，它参与钙结合。钙结合结构域优选具有基本上与以下共有序列相同的序列EO··OO··ODKDGDG·O···EF··OO.(SEQIDNO41).。O可以是I，L，V或M，而＂·＂表示具有不是特别优选的残基的位置。所列举的每一个残基出现在超过25％的序列中，并且加下划线的残基出现在超过80％的序列中。人1v蛋白的126-154和174-202号氨基酸残基，大鼠1v蛋白的126-154和174-202号氨基酸残基，大鼠1v1蛋白的137-165和185-213号氨基酸残基，大鼠1v1蛋白的142-170号氨基酸残基，小鼠1v蛋白的126-154和174-202号氨基酸残基，小鼠1v1蛋白的137-165和185-213号氨基酸残基，人9ql蛋白的144-172、180-208和228-256号氨基酸残基，人9qm蛋白的126-154、162-190和210-238号氨基酸残基，人9qs蛋白的94-122、130-158和178-206号氨基酸残基，大鼠9qm蛋白的126-154、162-190和210-238号氨基酸残基，大鼠9ql蛋白的131-159、167-195和215-243号氨基酸残基，大鼠9qc蛋白的126-154、162-190和210-238号氨基酸残基，大鼠8t蛋白的99-127、135-163和183-211号氨基酸残基，小鼠9ql蛋白的144-172、180-208和228-256号氨基酸残基，猴9qs蛋白的94-122、130-158和178-206号氨基酸残基，人p19蛋白的94-122、130-158和178-206号氨基酸残基，大鼠p19蛋白的19-47和67-95号氨基酸残基，以及小鼠p19的130-158、166-194和214-242号氨基酸残基包括钙结合结构域(EF手)(参见图21)。猴KChIP4a和KChIP4b蛋白的116-127和152-163号氨基酸残基包括钙结合结构域。在另一种实施方案中，本发明的分离的PCIP蛋白是根据至少一个保守的羧基末端结构域的存在鉴定的，该结构域包括长度为大约100-200个氨基酸残基，优选150-200个氨基酸残基，更优选185个氨基酸残基的氨基酸序列，并且包括3个EF手。本发明的PCIP蛋白优选包括一个羧基末端结构域，它与大鼠1v，9Q或小鼠p19的羧基末端185个氨基酸残基的同一性至少为大约70％，71％，74％，75％，76％，80％或更高(参见图21，25和41)。在表I中列举了同样具有共同的结构特征的PCIP家族成员。在表II中列举并且在下文披露了PCIP家族的其他成员，例如，不具有共同结构特征的PCIP家族成员。本发明提供提供了全长的人和部分长度的大鼠33b07克隆，以及由所述cDNA编码的蛋白。本发明还提供了部分长度的大鼠1P克隆，以及由该cDNA所编码的蛋白。另外，本发明提供了部分长度的大鼠7s克隆，以及由该cDNA所编码的蛋白。本发明还提供了代表以前所鉴定的cDNAs的PCIP家族成员(29x，25r，5p，7q和19r)。所述以前鉴定的cDNA在本发明中被确定为PCIP家族成员，即作为具有本文所披露的PCIP活性的分子。因此，本发明提供了使用所述以前鉴定的cDNAs的方法，例如，将所述cDNAs用于筛选分析，诊断分析和预后分析的方法，以及本文所披露的治疗方法。本发明的PCIP分子最初是根据通过酵母双杂交测定(在实施例1中详细披露)所测定的其与大鼠Kv4.3亚基的氨基末端180个氨基酸的相互作用鉴定的。用其他钾亚基进行了进一步的结合研究，以便证实PCIP对Kv4.3和Kv4.2的特异性。然后在原位定位中，通过免疫组织化学方法，通过免疫共沉淀和膜片钳方法明确证实本发明的PCIPs与钾通道，特别是包括4.3或4.2亚基的钾通道的相互作用并且调节其活性。业已鉴定了若干种新型人、小鼠、猴和大鼠PCIP家族成员，在本文中被称为1v，9q，p19，W28559，KChIP4，33b07，1p和大鼠7s蛋白和核酸分子。编码1v多肽的所述人、大鼠和小鼠cDNAs如SEQIDNOs1，3和5所示，并且分别在图1，2和3中示出。在大脑中，1vmRNA在新皮层和海马中间神经元中，在丘脑网状核和中间松果体缰中，在基底前脑和纹状胆碱能神经元中，在上丘中，以及在小脑粒细胞中是高度表达的。1v多肽在能表达1vmRNA的体细胞，树突细胞，轴突细胞以及细胞的轴突末端的细胞中是高水平表达的。业已在大鼠和小鼠体内鉴定了1v基因的剪接变体，并且如分别在图4，5和6中的SEQIDNOs7，9，和11所示。1v多肽能与包括Kv4.3或kv4.2亚基的通道相互作用，但不能与Kv1.1亚基相互作用。通过Northern印迹确定，1v转录物(mRNA)主要是在大脑中表达的。8tcDNA(SEQIDNO29编码对应于SEQIDNO30(见图15)的分子量为大约26KD的多肽。8t多肽能与包括Kv4.3或Kv4.2亚基的钾通道相互作用，但不能与Kv1.1亚基相互作用。通过Northern印迹和原位数据确定，8tmRNA主要是在心脏和脑中表达的。8tcDNA是9q的剪接变体。还分离了人、大鼠、猴和小鼠9qcDNA。剪接变体包括人9ql(SEQIDNO13；图7)大鼠9q1(SEQIDNO15；图8)，小鼠9ql(SEQIDNO17；图9)，人9qm(SEQIDNO19；图10)，大鼠9qm(SEQIDNO21；图11)，人9qs(SEQIDNO23；图12)，猴9qs(SEQIDNO25；图13)，和大鼠9qc(SEQIDNO27；图14)。还测定了9q的基因组DNA序列。在图22A中示出了外显子1及其侧翼内含子序列(SEQIDNO46)。在图22B中示出了外显子2-11和侧翼内含子序列(SEQIDNO47)。9q多肽能与包括Kv4.3或Kv4.2亚基的钾通道相互作用，但不能与Kv1.1亚基相互作用。通过Northern印迹和原位数据确定，9q蛋白主要是在心脏和脑中表达的。在脑中，9qmRNA是在新纹状体、海马形成、新皮质锥体细胞和中间神经元、以及丘脑、上丘和小脑中高度表达的。还分离了人、大鼠和小鼠P19cDNA。人P19如SEQIDNO31和图16所示；以及如SEQIDNO39和图20所示(3*序列)。大鼠P19如SEQIDNO33和图17所示，而小鼠P19如SEQIDNO35和图18所示。P19多肽能与包括Kv4.3或Kv4.2亚基的钾通道相互作用，但不能与包括Kv1.1亚基的钾通道相互作用。通过Northern印迹分析确定P19转录物(mRNA)主要是在脑中表达的。还鉴定了PCIP分子的部分人共生同源物。该共生同源物在本文中被称为W28559，并且如SEQIDNO37和图19所示。还鉴定猴KChIP4a及其剪接变体KChIP4b，KChIP4c和KChIP4d。猴KChIP4a如SEQIDNO48和图23所示。猴KChIP4b如SEQIDNO50和图24所示。猴KChIP4c如SEQIDNO69和图35所示。猴KChIP4d如SEQIDNO71和图36所示。在图26和SEQIDNOs52和53中分别示出了全长的大鼠33b07cDNA的核苷酸序列和大鼠33b07多肽的推测氨基酸序列。大鼠33b07cDNA编码分子量大约为44.7kD的蛋白，并且其长度为407个氨基酸。在酵母双杂交测定中，大鼠33b07能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.2N的结合略有优势。在图27和SEQIDNOs54和55中分别示出了全长人33b07cDNA的核苷酸和33b07多肽的推测的氨基酸序列。在图28和SEQIDNOs56和57中分别示出了部分长度大鼠1pcDNA的核苷酸和大鼠1p多肽的推测的氨基酸序列。大鼠1pcDNA编码分子量大约为28.6kD的蛋白，并且其长度为267个氨基酸。并且在酵母双杂交测定中，大鼠1p能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.2N的结合略有优势。在图29和SEQIDNOs58和59中分别示出了部分长度大鼠7scDNA的核苷酸和大鼠7s多肽的推测的氨基酸序列。大鼠7scDNA编码分子量大约为28.6kD的蛋白，并且其长度为270个氨基酸残基。在酵母双杂交测定中，大鼠7s能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.3N的结合略有优势。本发明的序列归纳在下面的表I和II中。表I本发明的新型多核苷酸和多肽(全长，除非另有说明)*编码序列的坐标在括号中示出。第一列表示所鉴定的PCIPs，而第二列表示所鉴定的每一种PCIP的各种核酸形式。表II本发明的多核苷酸和多肽(全长，除非另有说明)*编码序列的坐标在括号中示出。第一列表示所鉴定的4个PCIPs家族，而第二列表示所鉴定的每一种家族的各种核酸形式。还标出了新的分子。含有编码人、大鼠和猴PCIPs的核苷酸序列的质粒于1998年11月7日交由美国典型培养物保藏中心(ATCC)，10801UniversityBoulevard，Manassas，VA20110-2209，保藏并且给予了上述保藏号。上述保藏物将根据用于专利程序目的的微生物保藏物的国际认可的布达佩斯条约的规定进行维持。进行上述保藏仅仅是为了便于本领域技术人员了解，而不是承认保藏物是35U.S.C.§112所要求的。含有编码人p19(克隆EphP19)和人33b07(克隆Eph33b07)的cDNA分子的克隆于1998年7月8日交由美国典型培养物保藏中心(Manassas，VA)保藏，保藏号为PTA-316，该克隆是代表两种菌株的混合物的复合保藏物的一部分，这两种菌株各自携带一个具有特定cDNA克隆的重组质粒(对hP19和h33b07的混合物的ATCC菌株名为EphP19h33b07mix)。为了分辨所述菌株，并且分离具有特定cDNA克隆的菌株，可以将等分的混合物在补充了100μg/ml氨苄青霉素的LB平板上划线培养，形成单菌落，让单菌落生长，然后用标准微量制备方法提取质粒DNA。然后，可以用NotI消化所述DNA微量制备物的样品，并且使用标准DNA电泳条件，在0.8％的琼脂糖凝胶上分离所得到的产物。所述消化物产生了以下带形EphP197kb9(一条带)，Eph33b075.8kb(一条带)。在下面的各小节中对本发明的各个方面作更详细地说明I.分离的核酸分子本发明的一个方面涉及编码PCIP蛋白或其生物学活性部分的分离的核酸分子，以及足以用作鉴定PCIP编码核酸分子(例如PCIPmRNA)的杂交探针的核酸片段，和用作PCIP核酸分子扩增或突变的PCR引物的片段。在本文中，术语“核酸分子”包括DNA分子(例如cDNA或基因组DNA)和RNA分子(例如mRNA)，以及用核苷酸类似物制备的DNA或RNA类似物。所述核酸分子可以是单链的或双链的，但优选双链DNA。“分离的”核酸分子是从核酸的天然来源中所存在的其他核酸分子中分离的核酸分子。“分离的”核酸优选不具备在产生所述核酸的生物的基因组DNA中位于该核酸侧翼的天然序列(即位于该核酸5’和3’末端的序列)。例如，在各种实施方案中，所述分离的PCIP核酸分子可以包括低于大约5kb，4kb，3kb，2kb，1kb，0.5kb或0.1kb的在产生该核酸的细胞的基因组DNA中天然位于该核酸分子侧翼的核苷酸序列。另外，“分离的”核酸分子，如cDNA分子在重组技术生产时，可以基本上不含其他细胞物质，或培养基，或通过化学合成时基本上不含化学前体或其他化合物。可以用标准分子生物学技术和本文所提供的序列信息分离本发明的核酸分子，例如，具有SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的核苷酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核酸分子或其部分。用SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的核酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的全部或部分作杂交探针，可以通过标准杂交和克隆技术分离PCIP核酸(例如，在以下文献中所披露的Sambrook，J.，Fritsh，E.F.，andManiatis，T.MolecularCloningALaboratoryManual.2nd，ed.，ColdSpringHarborLaboratory，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NY，1989)。另外，可以通过聚合酶链式反应(PCR)，使用根据SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列设计的合成寡核苷酸引物分离包括SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的全部或一部分的核酸分子。本发明的核酸分子可以用cDNA、mRNA或基因组DNA作模板，并使用合适的寡核苷酸引物按照标准PCR扩增方法扩增。所扩增的核酸可以克隆到合适的载体上，并且通过DNA序列分析表征。另外，相当于PCIP核苷酸序列的寡核苷酸可以通过标准合成技术制备，例如使用自动化DNA合成仪。在一种优选实施方案中，本发明的分离的核酸分子包括SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列，或上述核苷酸序列的任何部分。在另一种优选实施方案中，本发明的分离的核酸分子包括互补于SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列或上述核苷酸序列的任何部分的核酸分子。互补于SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核酸分子是这样一种核酸分子，它充分互补于SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO7，SEQIDNO9所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列，以便它能够与SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列杂交，以便形成稳定的双链体。在另一种优选实施方案中，本发明的分离的核酸分子所包含的核苷酸序列与SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示全长的核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的全长的核苷酸序列或上述核苷酸序列的任何部分具有至少大约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，98％或更高的同一性。另外，本发明的核酸分子可以仅包括SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的一部分，例如可以用作探针或引物的片段，或编码PCIP蛋白的生物学活性部分的片段。通过克隆PCIP基因所确定的所述核苷酸序列可用于制备探针和引物，所述探针和引物被设计成用于鉴定和/或克隆其他PCIP家族成员，以及来自其他物种的PCIP同源物。所述探针/引物通常包括基本上纯化的寡核苷酸。所述寡核苷酸通常包括一个核苷酸序列区，该区能在严格条件下与SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的有义序列，或SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的反义序列，或SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的天然存在的等位变体或突变体的至少大约12或15，优选大约20或25，更优选大约30，35，40，45，50，55，60，65或75个连续的核苷酸杂交。在一种示例的实施方案中，本发明的核酸分子包括长度为350-400，400-450，450-500，500-550，550600，600-650，650-700，700-750，750-800，800-850，850-900，949，950-1000或更多个核苷酸，并且能在严格条件下与SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的核酸分子或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列杂交。基于PCIP核苷酸序列的探针可用于检测编码相同的或同源蛋白的转录物或基因组序列。在优选实施方案，所述探针还包括一个与它连接的标记基团，例如，所述标记基团可以是放射性同位素，荧光化合物，酶，或酶辅因子。所述探针可以用作诊断测试试剂盒的一部分，用于鉴定错表达PCIP蛋白的细胞或组织，如通过测定来自受试者的细胞样品中PCIP编码核酸的含量，例如，检测PCIPmRNA含量或确定基因组PCIP基因是否业已突变或缺失。可以通过以下方法制备编码“PCIP蛋白生物学活性部分”的核酸片段分离SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的一部分，该部分编码具有PCIP生物学活性的多肽(本文所披露的PCIP蛋白的生物学活性)，表达PCIP蛋白的被编码部分(例如，通过体外重组表达)，并且评估PCIP蛋白的被编码部分的活性。本发明还包括由于遗传密码的简并性而不同于SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示的核苷酸序列或所保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核酸分子，并因此编码与由SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列所编码的相同的PCIP蛋白。在另一种实施方案中，本发明的分离的核酸分子的核苷酸序列编码具有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109所示氨基酸序列的蛋白。除了SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示PCIP核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列之外，本领域技术人员可以理解的是，在一个群体内(例如人群)可能存在会导致PCIP蛋白的氨基酸序列变化的DNA序列多态性。PCIP基因的这种遗传学多态性可能因为天然等位变异而存在于一个群体的个体之间。在本文中，术语“基因”和“重组基因”表示包括编码PCIP蛋白，优选哺乳动物PCIP蛋白的开放读框，并且还可以包括非编码调节序列和内含子。人PCIP的等位变体包括功能性和非功能性PCIP蛋白。功能性等位变体是天然存在的人PCIP蛋白的氨基酸序列变体，这种变体保留了结合PCIP配体和/或调节本文所披露的任何PCIP活性的能力。功能性等位变体通常是包括SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的一个或多个氨基酸的保守性取代，或在该蛋白非关键区的非关键残基的取代、缺失或插入。非功能性等位变体是人PCIP蛋白的天然存在的氨基酸序列变体，它不具有结合PCIP受体和/或调节本文所披露的任何PCIP活性的能力。非功能性等位变体通常包括SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNONO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列的非保守性取代、缺失或插入或过早截短，或在关键残基或关键区域的取代、缺失或插入。本发明还提供了人PCIP蛋白的非人直向同源物。人PCIP蛋白的直向同源物是从非人生物中分离的蛋白，并且具有与人PCIP蛋白相同的人配体PCIP和/或调节由钾通道介导的活性的能力。可以根据包括基本上与SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109相同的氨基酸序列方便地鉴定人PCIP蛋白的直向同源物。另外，编码其他PCIP家族成员，并因此具有不同于SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的PCIP序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核苷酸序列被认为属于本发明的范围。例如，可以根据人PCIP的核苷酸序列鉴定另一种PCIPcDNA。另外，编码来自不同物种的PCIP蛋白并因此具有不同于SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的PCIP序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核酸分子被认为属于本发明的范围。例如，可以根据人PCIP的核苷酸序列鉴定小鼠PCIPcDNA。可以根据与本文所披露的PCIP核酸的同源性分离相当于本发明PCIPcDNAs的天然等位变体和同源物的核酸分子，用本文所披露的cDNA或其部分作杂交探针，并按照标准杂交技术在严格杂交条件下进行分离。因此，在另一种实施方案中，本发明的分离的核酸分子的长度至少为15，20，25或更多个核苷酸，并且能在严格条件下与包括SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的核苷酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核酸分子杂交。在其他实施方案中，所述核酸的长度至少为30，50，100，150，200，250，300，307，350，400，450，500，550，600，650，700，750，800，850，900，949或950个核苷酸。在本文中，术语“在严格条件下杂交”表示彼此至少60％同一的核苷酸序列通常能保持彼此杂交的杂交和洗涤条件。所述条件优选是这样的，彼此至少大约70％，更优选至少大约80％，更优选至少大约85％或90％同一的序列通常能保持彼此杂交。所述严格条件为本领域技术人员所公知，并且可以参见CurrentProt℃olsinMolecularBiology，Ausubel等，eds.，JohnWiley&Sons，Inc.(1995)，第2、4和6节。其他严格条件可以参见MolecularCloningALaboratoryManual，Sambrook等，ColdSpringHarborPress，ColdSpringHarbor，NY(1989)，第7、9和11章。严格杂交条件的优选的非限定性例子包括在大约65-70℃下，在4X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中杂交(或者在大约42-50℃下在4X+50％SSC甲酰胺)，然后在大约65-70℃下，用1XSSC洗涤1次或多次。高度严格杂交条件的优选的非限定性例子包括在大约65-70℃下，在1XSSC中杂交(或者在大约42-50℃下在1X+50％SSC甲酰胺)，然后在大约65-70℃下，用0.3XSSC洗涤1次或多次。较低严格杂交条件的优选的非限定性例子包括在大约50-60℃下，在4XSSC中杂交(或者在大约40-45℃下在6X+50％SSC甲酰胺)，然后在大约50-60℃下，用2XSSC洗涤1次或多次。介于上述值之间的范围，例如65-70℃或42-50℃也被认为属于本发明的范围。可以用SSPE(IxSSPE为0.15MNaCl，10mMNaH2PO4和1.25mMEDTA，pH7.4)取代杂交和洗涤缓冲液中的SSC(1XSSC为0.15MNaCl和15mM柠檬酸钠)；在杂交完成之后各进行洗涤15分钟。预期长度小于50个碱基对的杂交体的杂交温度应比杂交体的解链温度(Tm)低5-10℃，其中Tm是按照以下公式确定的。对于长度低于18个碱基对的杂交体来说，Tm(℃)＝2(A+T碱基的数量)+4(G+C碱基的数量)。对于长度为18-49碱基的杂交体来说，Tm(℃)＝81.5+16.6(log10[Na+])+0.41(％G+C)-(600/N)，其中，N是杂交体碱基的数量，而[Na+]是杂交缓冲液中Na+的浓度(1XSSC＝0.165M的[Na+])。技术人员可以理解的是，还可以将其他试剂添加到杂交和/或洗涤缓冲液中，以便降低核酸分子与诸如硝酸纤维素膜或尼龙膜的膜非特异性杂交，所述其他试剂包括，但不限于封闭试剂(例如，BSA或鲑鱼或鲱鱼精子载体DNA)，洗涤剂(例如SDS)，螯合剂(例如EDTA)，Ficoll，PVP等。具体地讲，当使用尼龙膜时，严格杂交条件的一种其他的优选非限定性例子是在大约65℃下在0.25-0.5MNaH2PO4，7％SDS中杂交，然后在65℃下用0.02MNaH2PO4，1％SDS洗涤1次或多次(例如，参见Church和Gilbert(1984)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA811991-1995)，或者用0.2XSSC，1％SDS。能在严格条件下与SEQIDNO1所示序列杂交的本发明的分离的核酸分子优选相当于天然存在的核酸分子。在本文中，“天然存在的核酸分子”表示具有天然存在的核苷酸序列的RNA或DNA分子(例如编码一种天然蛋白)。除了可能存在于群体中的PCIP序列的天然存在的等位变体之外，技术人员可以理解的是，还可以通过突变将改变导入SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的核苷酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列，以便导致所编码的PCIP蛋白的氨基酸序列发生变化，而又不改变PCIP蛋白的功能活性。例如，可以在SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102所示序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列上进行会导致“非必需”氨基酸残基的氨基酸取代的核苷酸取代。“非必需”氨基酸残基是在PCIP的野生型序列(例如，SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的序列)上可以改变，而又不改变其生物学活性的残基，而“必需”氨基酸残基是生物学活性所需要的。例如，在本发明的PCIP蛋白之间保守的氨基酸残基被认为是尤其不能改变的。另外，在本发明的PCIP蛋白和PCIP蛋白家族的其他成员之间保守的其他氨基酸残基不大可能进行改变。因此，本发明的另一方面包括编码对活性来说并非必需的氨基酸残基改变的PCIP蛋白的核酸分子。所述PCIP蛋白的氨基酸序列与SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109不同但保留了生物学活性。在一种实施方案，所述分离的核酸分子包括编码一种蛋白的核苷酸序列，其中，所述蛋白所包括的氨基酸序列与SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109具有至少大约50％，55％，6O％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或更高的同一性。可以通过以下方法制备编码与SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的蛋白同源的PCIP蛋白的分离的核酸分子将一个或多个核苷酸取代、添加或缺失导入SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的核苷酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列，以便将一个或多个氨基酸取代、添加或缺失导入所编码的蛋白。可以通过诸如定点诱变和PCR诱导的诱变的标准技术将突变导入SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列。优选在一个或多个推测的非必需氨基酸残基上进行保守的氨基酸取代。“保守的氨基酸取代”是这样一种取代，其中，氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基所取代。本领域业已对具有类似侧链的氨基酸残基家族进行了定义。所述家族包括具有碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)，酸性侧链(例如，天冬氨酸，谷氨酸)，不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸，半胱氨酸)，非极性侧链(例如丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，甲硫氨酸，色氨酸)，β分支侧链(例如苏氨酸，缬氨酸，异亮氨酸)和芳族侧链(例如，酪氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，组氨酸)的氨基酸。因此，PCIP蛋白中的推测的非必需氨基酸残基优选被来自相同侧链家族的另一种氨基酸残基所取代。另外，在另一种实施方案中，可以沿着全部或部分PCIP编码序列随机导入突变，如通过饱和诱变导入，并且筛选所得到的突变体的PCIP生物学活性，以便鉴定保留了活性的突变体。在对SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列进行诱变之后，可以重组表达所编码的蛋白，并且可以测定该蛋白的活性。在一种优选实施方案中，可以评估突变型PCIP蛋白的以下能力(1)与钾通道蛋白或其部分的相互作用(例如结合)；(2)调节钾通道蛋白或其部分的磷酸化状态；(3)与钙的缔合(例如结合)，例如发挥钙依赖性激酶的作用，例如，以钙决定方式对钾通道进行磷酸化；4)与钙缔合(例如结合)，例如，发挥钙依赖性转录因子的作用；(5)在细胞(例如，神经元或心肌细胞)中调节由钾通道介导的活性，例如，对所述细胞产生有益影响；(6)调节神经递质的释放；(7)调节膜兴奋性；(8)影响膜的静息电位；(9)调节动作电位的波形和频率；和(10)调节兴奋的阈值。除了上述编码PCIP蛋白的核酸分子之外，本发明的另一方面涉及与所述核酸分子反义的分离的核酸分子。“反义”核酸包括互补于编码一种蛋白的“有义”核酸的核苷酸序列，例如，互补于双链cDNA的编码链，或互补于mRNA序列。因此，反义核酸能够与有义核酸形成氢键结合。反义核酸可以互补于完整的PCIP编码链，或者仅互补于它的一部分。在一种实施方案中，反义核酸分子与编码PCIP的核苷酸序列的编码链的“编码区”反义。术语“编码区”表示该包括被翻译成氨基酸残基的密码子的核苷酸序列区。在另一种实施方案中，所述反义核酸分子与编码PCIP的核苷酸序列的编码链的“非编码区”反义。术语“非编码区”是指位于编码区侧翼的不被翻译成氨基酸的5’和3’序列(即又被称为5′和3′非翻译区)。假如所述编码链序列编码本文所披露的PCIP，可以按照Watson和Crick碱基配对原则设计本发明的反义核酸。反义核酸分子可以互补于PCIPmRNA的整个编码区，但更优选的是仅与PCIPmRNA的编码或非编码区的一部分反义的寡核苷酸。例如，所述反义寡核苷酸可互补于PCIPmRNA的翻译起始位点周围的部分。例如，反义寡核苷酸的长度可以为大约5，10，15，20，25，30，35，40，45或50个核苷酸。本发明的反义核酸可以用本领域所公知的方法，通过化学合成和酶促连接反应构建。例如，可以用天然存在的核苷酸或为了提高有关分子的生物学稳定性或提高反义和有义核酸所形成的双链体的物理稳定性而设计的各种修饰过的核苷酸化学合成反义核酸(例如反义寡核苷酸)，例如可以使用硫代磷酸酯衍生物和丫啶取代的核苷酸。可用于制备反义核酸的修饰过的核苷酸的例子包括5-氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，5-氯尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，次黄嘌呤，黄嘌呤，4-乙酰胞嘧啶，5-(羧基羟基甲基)尿嘧啶，5-羧甲基氨基甲基-2-硫代尿苷，5-羧基甲基氨基甲基尿嘧啶，2氢尿嘧啶，β-D-半乳糖基queosine，肌苷，N6-异戊基腺嘌呤，1-甲基鸟嘌呤，1-甲基肌苷，2；2-二甲基鸟嘌呤，2-甲基腺嘌呤，2-甲基鸟嘌呤，3-甲基胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，N6-腺嘌呤，7-甲基鸟嘌呤，5-甲基氨基甲基尿嘧啶，5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶，β-D-甘露糖基queosine，5’-甲氧基羧基甲基尿嘧啶，5-甲氧基尿嘧啶，2-甲基硫-N6-异戊基腺嘌呤，尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)，wybutoxosine，假尿嘧啶，queosine，2-硫胞嘧啶，5-甲基-2-硫尿嘧啶，2-硫尿嘧啶，4-硫尿嘧啶，5-甲基尿嘧啶，尿嘧啶-5-羟基乙酸甲酯，尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)，5-甲基-2-硫尿嘧啶，3-(3-氨基-3-N-2-羧基丙基)尿嘧啶(acp3)w，和2，6-二氨基嘌呤。另外，可以用业已在其中沿反义方向亚克隆了一种核酸的表达载体通过生物学方法生产所述反义核酸(即由插入的核酸转录的RNA与感兴趣的靶核酸呈反义方向，在以下部分作进一步的说明)。本发明的反义核酸分子通常给予受试者或在原位产生，以便它们与编码PCIP蛋白的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合，例如，抑制转录和/或翻译。杂交可以通过常规核苷酸互补性进行，以便形成稳定的双链体，或者例如，对于结合DNA双链体的反义核酸分子来说，通过在双螺旋的大沟中的特异性相互作用实现。给予本发明反义核酸分子的途径的例子包括在一个组织部位直接注射。另外，可以对反义核酸分子进行修饰，以便靶定选定的细胞，然后通过全身方式给予。例如，对于全身性给药来说，可以对反义分子进行修饰，以便它能特异性结合在选定细胞表面上表达的受体或抗原，例如通过将所述反义核酸分子连接在结合细胞表面受体或抗原的肽或抗体上。还可以通过本文所披露的载体将所述反义核酸分子输送到细胞中。为了达到所述反义分子的足够的细胞内浓度，优选这样的载体构建体，其中，所述反义核酸分子受强的polII或polIII启动子的控制。在另一种实施方案中，本发明的反义核酸分子是α-端基异构核酸分子。α-端基异构核酸分子能够与互补的RNA形成特殊的双链杂合体，其中，与常见的β-单位不同，两条链是彼此平行延伸的(Gaultier等(1987)NucleicAcids.Res.156625-6641)。所述反义核酸分子还可以包括2′-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等(1987)NucleicAcidsRes.156131-6148)或嵌合的RNA-DNA类似物(Inoue等(1987)FEBSLett.215327-330)。在另一种实施方案中，本发明的反义核酸是核酶。核酶是具有核糖酶活性的催化性RNA分子，它能裂解与它有互补区的诸如mRNA的单链核酸。因此，可用核酶(例如，锤头核酶(披露于Haselhoff和Gerlach(1988)Nature334585-591))催化裂解PCIPmRNA转录物，以便抑制PCIPmRNA的翻译。可以根据本文所披露的PCIPcDNA的核苷酸序列(即SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列)设计对PCIP编码核酸具有特异性的核酶。例如，可以构建TetrahymenaL-19IVSRNA的衍生物，其中，活性部位的核苷酸序列互补于在PCIP编码mRNA上被裂解的核苷酸序列。例如，参见Cech等美国专利号4987071；和Cech等美国专利号5116742。另外，可以用PCIPmRNA从RNA分子库中筛选具有特异性核糖核酸酶活性的催化性RNA。例如，参见Bartel，D.和Szostak，J.W.(1993)Science2611411-1418。另外，可以通过定向使互补于PCIP调节区(例如PCIP启动子和/或增强子)的核苷酸序列形成能抑制PCIP基因在靶细胞中转录的三螺旋结构抑制PCIP基因表达。一般参见Helene，C.(1991)AnticancerDrugDes.6(6)56984；Helene，C.等(1992)Ann.N.YAcadSci.66027-36；和Maher，L.J.(1992)Bioassays14(12)807-15。在另一种实施方案中，可以对本发明的PCIP核酸分子的碱基部分、糖部分或磷酸主链部分进行修饰，以便提高该分子的稳定性，杂交或溶解度。例如，可以对所述核酸分子的脱氧核糖磷酸主链进行修饰，以便制备肽核酸(参见HyrupB.等(1996)Bioorganic&MedicinalChemistry4(1)5-23)。在本文中，术语“肽核酸”或“PNAs”表示核酸模拟物，例如DNA模拟物，其中，脱氧核糖磷酸主链被伪肽主链所取代，并且仅保留了4种天然核苷碱基。业已证实PNAs的中性主链能在低离子强度条件下与DNA和RNA进行特异性杂交。PNA寡聚体的合成可以用披露于以下文献中的标准固化肽合成方法进行HyrupB.等(1996)supra；Perry-O′Keefe等Pr℃.Natl.Acad.Sci.9314670-675。PCIP核酸分子的PNAs可用于治疗和诊断用途。例如，可以将PNAs用作反义或反基因试剂，用于通过诱导转录或翻译抑制或抑制复制进行序列特异性基因表达调节。还可将PCIP核酸分子的PNAs用于分析基因中的单碱基对突变(例如，通过PNA-定向PCR钳制)；在与其他酶(例如，S1核酸酶(HyrupB.(1996)同上))组合使用时作为‘人工限制酶’或作为DNA测序或杂交的探针或引物(HyrupB.等(1996)同上；PerryO′Keefesupra)。在另一种实施方案中，可以通过在PNAs上连接亲脂性或其他辅助基团，通过形成PNA-DNA嵌合体，或通过使用本领域已知的脂质体或其他药物递送技术修饰PCIP的PNAs(例如增强其稳定性或细胞吸收能力)。例如，可以制备PCIP核酸分子的PNA-DNA嵌合体，该嵌合体结合了PNA和DNA的优良特征。这种嵌合体使得DNA识别酶(例如，RNAseH和DNA聚合酶)与DNA部分相互作用，同时由PNA部分提供高的结合亲和力和特异性。可以用具有适当长度的接头连接PNA-DNA嵌合体，所述接头是根据碱基堆积、核苷碱基之间的连键数量以及方向选择的(HyrupB.(1996)同上)。PNA-DNA的合成可以用披露于以下文献中的方法进行HyrupB.(1996)，同上，和FinnP.J.等(1996)NucleicAcidsRes.24(17)3357-63。例如，可以通过标准亚磷酰胺偶联化学方法在固体支持物上合成DNA链，并且将修饰过的核苷类似物，例如，5′-(4-甲氧基三苯甲基)氨基-5′-脱氧-胸苷亚磷酰胺用作PNA和DNA5′末端之间的连接基团(Mag，M.等(1989)NucleicAcidRes.175973-88)。然后以逐步进行的方式偶联PNA单体，以便产生具有5′PNA片段和3′DNA片段的嵌合分子(FinnP.J.等(1996)同上)。另外，可以用5′DNA片段和3′PNA片段合成嵌合分子(Peterser，K.H.等(1975)BioorganicMedChem.Lett.51119-11124)。在其他实施方案中，所述寡核苷酸可以包括诸如肽(例如，在体内靶定宿主细胞受体)或有利于通过细胞膜(例如，参见Letsinger等(1989)Pr℃.Natl.Acad.Sci.US.866553-6556；Lemaitre等(1987)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA84648-652；PCT公开号WO88/09810)或血脑屏障(例如参见PCT公开号WO89/10134)转运的试剂的其他附属基团。另外，可以用启动的杂交裂解试剂(例如，参见Krol等(1988)Bio-Techniques6958-976)或嵌入试剂(例如，参见Zon(1988)Pharm.Res.5539-549)修饰寡核苷酸。为此，可以将所述寡核苷酸缀合在其他分子(例如肽、启动杂交的交联剂，转运剂或启动杂交的裂解试剂)上。II.分离的PCIP蛋白和抗PCIP抗体本发明的一个方面涉及分离的PCIP蛋白，和它的生物学活性部分，以及适合用作免疫原制备抗PCIP抗体的多肽片段。在一种实施方案中，可以通过合适的纯化方法，用标准蛋白纯化技术从细胞或组织来源中分离天然PCIP蛋白。在另一种实施方案中，通过重组DNA技术制备PCIP蛋白。除了重组表达之外，可以用标准肽合成技术通过化学方法合成PCIP蛋白或多肽。“分离的”或“纯化的”蛋白或它的生物学活性部分表示基本上不含来自产生这种PCIP蛋白的细胞或组织来源的细胞物质或其他污染蛋白，或在化学合成时基本上不含化学前体或其他化合物。术语“基本上不含细胞物质”包括PCIP蛋白试剂，其中，该蛋白与从其中分离或重组生产这种蛋白的细胞的细胞成分分离。在一种实施方案中，术语“基本上不含细胞物质”包括具有低于大约30％(以干重量计算)非PCIP蛋白(在本文中又被称为“污染性蛋白”)，更优选低于大约20％的非PCIP蛋白，更优选低于大约10％的非PCIP蛋白，最优选低于大约5％的非PCIP蛋白的PCIP蛋白试剂。当所述PCIP蛋白或它的生物学活性部分是重组生产的时，优选它还基本上不含培养基，即培养基占该蛋白试剂体积的比例低于大约20％，更优选低于大约10％，最优选低于大约5％。术语“基本上不含化学前体或其他化学物质”包括这样的PCIP蛋白试剂，其中，该蛋白是与参与该蛋白合成的化学前体或其他化学物质分离的。在一种实施方案中，术语“基本上不含化学前体或其他化学物质”包括这样的PCIP蛋白试剂，它具有低于大约30％(以干重量计算)的化学前体或非PCIP化学物质，更优选低于大约20％的化学前体或非PCIP化学物质，更优选低于大约10％的化学前体或非PCIP化学物质，最优选低于大约5％的化学前体或非PCIP化学物质。在本文中，PCIP的“生物学活性部分”包括PCIP蛋白片段，该片段参与了PCIP分子和非PCIP分子之间的相互作用。PCIP蛋白的生物学活性部分包括这样的肽，它所含有的氨基酸序列与PCIP蛋白的氨基酸序列具有足够的同一性或源于该氨基酸序列，例如SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109所示氨基酸序列，它包括比全长PCIP蛋白少的氨基酸，并且具有PCIP蛋白的至少一种活性。通常，生物学活性部分包括具有PCIP蛋白的至少一种活性的结构域或基序，例如，结合钾通道亚基。PCIP蛋白的生物学活性部分可以是一种多肽，例如，长度为10，25，50，100，200或更多个氨基酸的多肽。可以将PCIP蛋白的生物学活性部分用作开发能调节由钾通道介导的活性的目的物。在一种实施方案中，PCIP蛋白的生物学活性部分包括至少一个钙结合结构域。可以理解的是，本发明PCIP蛋白的优选的生物学活性部分可以包括至少一个上述结构域。PCIP蛋白的一种更优选的生物学活性部分可以包括至少两个上述结构域。另外，可以通过重组技术制备缺失了钙蛋白的其他部分的其他生物学活性部分，并且评估天然PCIP蛋白的一种或多种功能活性。在一种优选实施方案中，PCIP蛋白具有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO.10，SEQIDNO.12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109所示氨基酸序列。在其他实施方案中，PCIP蛋白基本上与SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，8EQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO4O，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109同源，并且保留了SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的蛋白的功能活性，但是由于在上面第1小节所详细披露的天然等位变异或诱变而在氨基酸序列上有所不同。因此，在其他实施方案中，PCIP蛋白是包括与SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109具有至少大约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，98％或更高同一性的氨基酸序列的蛋白。本发明的分离的蛋白，优选1v，9q，p19，W28559，KChIP4a，KChIP4b，33b07，1p或7s蛋白的氨基酸序列与SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109充分同一，或者是由与SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102充分同一的核苷酸序列编码的。在本文中，术语“充分同一”表示第一种氨基酸或核苷酸序列包括足够的或最低数量的与第二种氨基酸或核苷酸序列相同或同一(例如，具有类似侧链的氨基酸残基)氨基酸残基或核苷酸，以便所述第一和第二种氨基酸或核苷酸序列具有共同的结构域或基序和/或共同的功能活性。例如，具有共同结构域的氨基酸或核苷酸序列在所述结构域的氨基酸序列上具有至少30％，40％或50％的同一性，优选60％的同一性，更优选70％-80％，更优选90-95％的同一性，并且包括至少一个，优选两个结构域或基序，这样的序列在本文中被定义为充分同一。另外，拥有至少30％，40％，或50％，优选60％，更优选70-80％，或90-95％同一性，并且拥有共同的功能活性的氨基酸或核苷酸序列在本文中被定义为充分同一。优选的蛋白是至少具有一个钙结合结构域，并且优选具有PCIP活性的PCIP蛋白。其他优选的蛋白是具有至少一个钙结合结构域，并且优选是由具有能在严格条件下与包括SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的核苷酸序列的核酸分子杂交的核苷酸序列的核酸分子编码的PCIP蛋白。为了确定两种氨基酸序列或两种核酸序列之间的百分同一性，对所述序列进行比对，以便用于最佳比较目的(例如，为了优化比对可以将空位导入第一和第二种氨基酸或核酸序列中的一种或两种中，并且为了进行比较可以不考虑非同源序列)。在一种优选实施方案中，用于比较目的而进行比对的参考序列的长度至少为参考序列长度的至少30％，优选至少40％，更优选至少50％，更优选至少60％，更优选至少70％，80％或90％(例如，当将第二种序列与具有177个氨基酸残基的SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的PCIP氨基酸序列进行比对时，对至少80个，优选至少100个，更优选至少120个，更优选至少140个，更优选至少150，160或170个氨基酸残基进行比对)。然后比较了相应氨基酸位点或核苷酸位点上的氨基酸残基或核苷酸。当第一种序列上的一个位点被第二种序列上的相应位点上的相应氨基酸残基或核苷酸所占据时，所述分子在该位点上就是同一的(在本文中，氨基酸或核酸“同一性”同一于氨基酸或核酸“同源性”)。两种序列之间的百分同一性受这两种序列所共有的相同位点的数量的影响，考虑了为了优化两种序列比对需要导入的空位的数量，以及每一个空位的长度。两种序列之间的序列比较和百分同一性的确定可以通过数学算法完成。在一种优选实施方案中，两种氨基酸序列之间的百分同一性是用Needleman和Wunsch(RMol.Biol.(48)444-453(1970))算法确定的，该程序业已被整合到GCG软件包的GAP程序中(可以从http//www.gcg.com获得)，使用Blosum62矩阵或PAM250矩阵，空位权重为16，14，12，10，8，6或4，长度权重为1，2，3，4，5或6。在另一种实施方案中，两个核酸序列之间的百分同一性是使用GCG软件包的GAP程序测定的(可以从http//www.gcg.com获得)，使用NWSgapdna.CMP矩阵，空位权重为40，50，60，70或80，长度权重为1，2，3，4，5或6。在另一种实施方案中，两种氨基酸或核苷酸之间的百分同一性是用E.Meyers和W.Miller的算法测定的(CABIOS，411-17(1989))，该算法业已整合到ALIGN程序(2.0或2.0U版)中，使用PAM120权重残基表，缺口长度罚分为12，而空位罚分为4。还可以将本发明的核酸和蛋白序列用作“查询序列”对公开的数据库进行检索，以便寻找与其他家族成员或相关序列的同一性。所述检索可以用Altschul，等(1990)J.Mol.Biol.215403-10的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)。BLAST核苷酸检索可以用NBLAST程序进行，得分＝100，字符长度＝12，以便获得与本发明PCIP核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白检索可以用XBLAST程序进行，得分＝50，字符长度＝3，以便获得与本发明PCIP蛋白分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的有空位的对比，可以按照披露于以下文献中的方法使用有空位的BLASTAltschul等(1997)NucleicAcidsRes.25(17)3389-3402。在使用BLAST和有空位的BLAST程序时，可以使用相应程序(例如，XBLAST和NBLAST)的预设参数，参见http//www.ncbi.nlm.nih.gov。本发明还提供了PCIP嵌合蛋白或融合蛋白。在本文中，PCIP“嵌合蛋白”或“融合蛋白”包括可操作地连接于非PCIP多肽上的PCIP多肽。“PCIP多肽”表示具有相当于PCIP的氨基酸序列的多肽，而“非PCIP多肽”表示具有相当于基本上与PCIP蛋白不同源的蛋白，例如，源于相同或不同生物的与PCIP蛋白不同的蛋白的氨基酸序列的多肽。在PCIP融合蛋白内，PCIP多肽可以相当于PCIP蛋白的全部或一部分。在一种优选实施方案中，PCIP融合蛋白包括PCIP蛋白的至少一个生物学活性部分。在另一种优选实施方案中，PCIP融合蛋白包括PCIP蛋白的至少两个生物学活性部分。在所述融合蛋白内，术语“可操作地连接”用于表示PCIP多肽和非PCIP多肽彼此在框内融合。非PCIP可以与PCIP多肽的N-末端或C-末端融合。例如，在一种实施方案中，所述融合蛋白是GST-PCIP融合蛋白，其中，PCIP序列与GST序列的C-末端融合。所述融合蛋白可能促进重组PCIP的纯化。在另一种实施方案中，所述融合蛋白是在其N-末端含有一个异源信号序列的PCIP蛋白。在某些宿主细胞(例如哺乳动物宿主细胞)中，PCIP的表达和/或分泌可以通过使用异源信号序列增强。可以将本发明的PCIP融合蛋白掺入药物组合物中，并且体内给子受试者。可以用PCIP融合蛋白影响PCIP底物的生物利用度。PCIP融合蛋白的使用可能被用于治疗与钾通道相关的疾病，如CNS疾病，例如，神经变性疾病，如阿尔茨海默，与阿尔茨海默相关的痴呆(如Pick′s病)，帕金森病或其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，渐进性核上麻痹，癫痫，脊髓小脑共济失调，和克雅氏病；精神疾病，例如抑郁症，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，或恐惧症；学习或记忆疾病，例如，健忘症或与衰老相关的记忆丧失；和神经疾病，例如，偏头痛。还可将PCIP融合蛋白用于治疗与钾通道相关的疾病，如心血管疾病，例如动脉硬化，局部缺血性再灌注损伤，再狭窄，动脉炎，血管壁重塑，心室重塑，快速心室起搏，冠状动脉微栓塞，心动过速，心动过缓，压力超负荷，主动脉弯曲，冠状动脉连接，血管性心脏病，心房纤颤或充血性心衰。另外本发明的PCIP融合蛋白可以被用作免疫原，用于在受试者体内产生抗PCIP抗体，以便纯化PCIP配体，并且在筛选测定中用于鉴定能抑制PCIP和PCIP底物之间的相互作用的分子。本发明的PCIP嵌合蛋白或融合蛋白优选是通过标准重组DNA技术生产，例如，按照常规技术将编码不同多肽序列的DNA片段框内连接在一起，例如，将平端或交错的末端用于连接，进行限制酶消化，以便提供合适的末端，视需要填充粘性末端，进行碱性磷酸酶处理，以便避免不希望的结合，并且进行酶促连接。在另一种实施方案中，可以通过包括自动DNA合成仪在内的常规技术合成融合基因。另外，可以用锚定引物进行基因片段的PCR扩增，由此在两个连续的基因片段之间产生互补性突出端，然后对它进行退火，并再次扩增，以便制备嵌合基因序列(例如，参见CurrentProt℃olsinMolecularBiology，eds.Ausubel等JohnWiley&Sons1992)。另外，很多可以通过商业渠道获得的表达载体已经编码一种融合部分(例如GST多肽)，可以将PCIP编码核酸克隆到这种表达载体中，以便所述融合部分框内连接在PCIP蛋白上。本发明还涉及起着PCIP激动剂(模拟物)或PCIP拮抗剂作用的PCIP蛋白的变体。PCIP蛋白的变体可以通过诱变制备，例如PCIP蛋白的不连续点突变或截短。PCIP蛋白的激动剂可以保留与天然存在形式的PCIP蛋白的生物活性基本上相同的活性或一部分活性。PCIP蛋白的拮抗剂能够抑制天然存在形式的PCIP蛋白的一种或多种活性，例如，竞争性调节由钾通道介导的PCIP活性。因此，可以通过用各种具有有限功能的变体处理诱导特异性生物学作用。在一种实施方案中，与用具有天然存在形式的PCIP蛋白治疗受试者相比，用具有天然存在形式的蛋白的一部分生物学活性的变体治疗受试者具有较少副作用。在一种实施方案中，可以通过筛选PCIP蛋白的诸如截短突变的组合突变文库鉴定起着PCIP激动剂(模拟物)或PCIP拮抗剂作用的PCIP蛋白变体，确定其PCIP蛋白激动剂或PCIP拮抗剂活性。在一种实施方案中，通过在核酸水平上组合诱变制备PCIP变体的花斑(variegated)文库，该文库是由花斑基因文库编码的。例如，PCIP变体的花斑文库可以通过以下方法产生，将合成寡核苷酸的混合物酶促连接到基因序列上，以便一组简并的潜在PCIP序列能够作为独立的多肽表达，或者作为其中含有一组所述PCIP序列的一组较大的融合蛋白(例如，用于噬菌体展示)。有多种方法可用于由简并寡核苷酸序列生产潜在PCIP变体的文库。简并基因序列的化学合成可以在自动DNA合成仪器上进行，然后将合成的基因连接到合适的表达载体上。简并的基因的使用可以在一种混合物中提供编码所需潜在PCIP序列组的所有序列。用于合成简并寡核苷酸的方法为本领域所公知(例如，参见Narang，S.A.(1983)Tetrahedron393；Itakura等(1984)Annu.Rev.Bi℃hem.53323；Itakura等(1984)Science1981056；Ike等(1983)NucleicAcidRes.11477。另外，可以将PCIP蛋白编码序列的片段文库用于制备PCIP片段的花斑群体，用于筛选，以及随后选择PCIP蛋白变体。在一种实施方案中，可以通过以下方法制备编码序列片段文库，包括在每个分子上只进行大约1次切口的条件下，用核酸酶处理PCIP编码序列的双链PCR片段，使所述双链DNA变性，使所述DNA复性，以便形成可能包括来自不同有切口产物的有义/反义对的双链DNA，通过用S1核酸酶处理除去重新形成的双链上的单链部分，并且将所得到的片段文库连接到表达载体上。通过这种方法可以得到PCIP蛋白的各种大小的编码N-末端、C-末端和内部片段的表达文库。本领域有若干种用于筛选通过点突变或截短制备的组合文库基因产物，和用于筛选具有特定特性的基因产物cDNA文库的已知技术。所述技术可用于快速筛选通过PCIP蛋白的组合诱变制备的基因文库。可用于高处理量分析筛选大的基因文库的最广泛使用的技术通常包括将所述基因文库克隆到可复制的表达载体中，用所得到的载体文库转化合适的细胞，并且在所需活性的检测有利于编码被检测的产物的基因的载体分离的条件下表达所述组合基因。可以将能提高所述文库中功能性突变频率的新技术Recrusiveensemble诱变(REM)与所述筛选测定组合用于鉴定PCIP变体(Arkin和Yourvan(1992)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA897811-7815；Delgrave等(1993)ProteinEngineering6(3)327-331)。在一种实施方案中，可以将基于细胞的测定用于分析花斑PCIP文库。例如，可以将表达载体文库转染到正常情况下具有钾通道介导的活性的细胞系中。然后可以检测所述PCIP变体对钾通道介导的活性的影响，例如，通过多种酶促测定方法中的任意一种或通过检测神经递质的释放。然后可以从能抑制或加强所述钾通道介导的活性的细胞中回收质粒DNA。并且对单个克隆作进一步的表征。可以将分离的PCIP蛋白或其部分或片段用作免疫原，使用多克隆和单克隆抗体制备的标准技术制备能结合PCIP的抗体。可以将全长的PCIP蛋白或本发明提供的PCIP的抗原性肽片段用作免疫原。PCIP的抗原性肽包括SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109所示氨基酸序列的至少8个氨基酸残基，并且包括一个PCIP表位，以便所产生的抗所述肽的抗体与PCIP形成特异性免疫复合物。所述抗原性肽优选包括至少10个氨基酸残基，更优选至少15个氨基酸残基，更优选至少20个氨基酸残基，最优选至少30个氨基酸残基。所述抗原性肽所包含的优选表位是位于PCIP蛋白表面上的PCIP区，例如，亲水区，以及具有高抗原性的区域。PCIP免疫原通常被用于通过免疫原对合适的受试者(例如，兔、山羊、小鼠或其他哺乳动物)进行免疫制备抗体。例如，一种合适的免疫原制剂可以包括重组表达的PCIP蛋白或化学合成的PCIP多肽。所述制剂还可以包括一种佐剂，如弗氏完全或不完全佐剂，或类似的免疫刺激剂。用免疫原性PCIP制剂对合适的受试者进行免疫能诱导多克隆抗PCIP抗体反应。因此，本发明的另一方面涉及抗PCIP抗体。本文所使用的术语“抗体”表示免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包括一个能特异性结合PCIP抗原(与它发生免疫反应)等免疫原的抗原结合位点的分子。免疫球蛋白分子的免疫学活性部分的例子包括F(ab)和F(ab′)2片段，所述片段可以通过用诸如胰蛋白酶的酶处理所述抗体产生。本发明提供了结合PCIP的多克隆和单克隆抗体。本文所使用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”表示仅含有一种类型的能与特定PCIP表位发生免疫反应的抗原结合位点的抗体分子群体。因此，单克隆抗体组合物通常表现出对能与它发生免疫反应的特定PCIP蛋白的单一的结合亲和力。可以按上述方法通过用PCIP免疫原对合适的受试者进行免疫接种制备多克隆抗PCIP抗体。可以通过标准技术，如使用固定化PCIP的酶联免疫吸附测定(ELISA)，随时监测免疫接种受试者体内的抗PCIP抗体效价。如果必要，可以从哺乳动物体内(例如从血液中)分离抗PCIP的抗体分子，并且通过公知技术进一步纯化，如蛋白A层析，以便获得IgG级份。可以在免疫之后的适当时间，例如，在抗PCIP抗体效价最高时，从所述受试者体内获得抗体生产细胞，并且用于通过标准技术制备单克隆抗体，如最初由Kohler和Milstein((1975)Nature256495-497)所披露的杂交瘤技术(还可参见Brown等(1981)JImmunol.127539-46；Brown等(1980)J.Biol.Chem.2554980-83；Yeh等(1976)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA762927-31；和Yeh等(1982)Int.J.Cancer29269-75)，更近一些的人B细胞杂交瘤技术(Kozbor等(1983)ImmunolToday472)，EBV-杂交瘤技术(Cole等(1985)，Mon℃lonalAntibodies和CancerTherapy，AlanR.Liss，Inc.，pp.77-96)或trioma技术。用于生产单克隆抗体的杂交瘤的技术是众所周知的(一般参见R.H.Kenneth，inMon℃lonalAntibodiesANewDimensionInBiologicalAnalyses，PlenumPublishingCorp.，NewYork，NewYork(1980)；E.A.Lerner(1981)YaleJBiol.Med.，54387-402；M.L.Gefter等(1977)SomaticCellGenet.3231-36)。简单地讲，将永生化细胞系(通常为骨髓瘤)与来自如上文所述的用PCIP免疫原免疫过的哺乳动物的淋巴细胞(通常为脾细胞)融合，并且对所得到的杂交瘤细胞的培养上清液进行筛选，以便鉴定能生产结合PCIP的单克隆抗体的杂交瘤。用于融合淋巴细胞和永生化细胞系的很多种众所周知的方法中的任意一种都可应用于制备抗PCIP单克隆抗体的目的(例如，参见G.Galfre等(1977)Nature26655052；Gefter等SomaticCellGenet.，见上文；Lerner，YaleJ.Biol.Med.，见上文；Kenneth，Mon℃lonalAntibodies，见上文)。另外，普通技术人员可以理解的是，所述方法的多种变化形式同样可以使用。通常，所述永生化细胞系(例如骨髓瘤细胞系)源于与淋巴细胞相同的哺乳动物物种。例如，可以通过将来自用本发明的免疫原性制剂接种过的小鼠的淋巴细胞与永生化小鼠细胞系融合制备鼠杂交瘤。优选的永生化细胞系是对含有次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷的培养基(“HAT培养基”)敏感。按照标准技术，可以将多种骨髓瘤细胞系中的任意一种用作融合配偶体，例如P3-NS1/1-Ag4-1，P3-x63-Ag8.653或Sp2/0-Ag14骨髓瘤细胞系。所述骨髓瘤细胞系可以从ATCC获得。通常，用聚乙二醇(＂PEG＂)将HAT敏感小鼠骨髓瘤细胞与小鼠脾细胞融合，然后用HAT培养基筛选由所述融合得到的杂交瘤细胞，这种培养基会杀死未融合的和未生产性融合的骨髓瘤细胞(未融合的体细胞在若干天后死亡，因为它们没有被转化)。通过用标准ELISA测定筛选杂交瘤培养上清液中结合PCIP的抗体检测能生产本发明的单克隆抗体的杂交瘤细胞。除了制备单克隆抗体分泌杂交瘤之外，可以通过用PCIP筛选重组组合免疫球蛋白文库(例如抗体噬菌体展示文库)鉴定并分离单克隆抗PCIP抗体，从而分离结合PCIP的免疫球蛋白文库成员。可以通过商业渠道获得用于制备和筛选噬菌体展示文库的试剂盒(例如，thePharmaciaRecombinantPhageAntibodySystem，CatalogNo.27-9400-01；和theStratageneSurfZAPTMPhageDisplayKit，CatalogNo.240612)。另外，特别适用于制备和筛选抗体展示文库的方法和试剂的例子可以参见以下文献，例如，Ladner等，美国专利号5223409；Kang等PCT国际公开号WO92/18619；Dower等PCT国际公开号WO91/17271；Winter等PCT国际公开号WO92/20791；Markland等PCT国际公开号WO92/15679；Breitling等PCT国际公开号WO93/01288；McCafferty等PCT国际公开号WO92/01047；Garrard等PCT国际公开号WO92/09690；Ladner等PCT国际公开号WO90/02809；Fuchs等(1991)Bio/Technology91370-1372；Hay等(1992)Hum.Antibod.Hybridomas381-85；Huse等(1989)Science2461275-1281；Griffiths等(1993)EMBOJ12725-734；Hawkins等(1992)RMol.Biol.226889896；Clarkson等(1991)Nature352624-628；Gram等(1992)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA893576-3580；Garrad等(1991)BiolTechnology91373-1377；Hoogenboom等(1991)Nuc.AcidRes.194133-4137；Barbas等(1991)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA887978-7982；和McCafferty等Nature(1990)348552-554。另外，可以用标准重组DNA技术制备的包括人和非人部分的重组抗PCIP抗体，如嵌合和人源化的单克隆抗体属于本发明的范围。所述嵌合的和人源化的单克隆抗体可以通过本领域公知的重组DNA技术生产，例如，使用披露于以下文献中的方法Robinson等国际申请号PCT/US86/02269；Akira等欧洲专利申请184，187；Taniguchi，M.，欧洲专利申请171,496；Morrison等欧洲专利申请173,494；Neuberger等PCT国际公开号WO86/01533；Cabilly等美国专利号4,816,567；Cabilly等欧洲专利申请125,023；Better等(1988)Science2401041-1043；Liu等(1987)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA843439-3443；Liu等(1987)J.Immunol.1393521-3526；Sun等(1987)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA84214-218；Nishimura等(1987)Canc.Res.47999-1005；Wood等(1985)Nature314446-449；和Shaw等(1988)JNatl.CancerInst.801553-1559)；Morrison，S.L.(1985)Science2291202-1207；Oi等(1986)BioTechniques4214；WinterU.S.Patent5,225,539；Jones等(1986)Nature321552-525；Verhoeyan等(1988)Science2391534；和Beidler等(1988)J.Immunol.1414053-4060。可以通过诸如亲和层析或免疫沉淀的标准技术将抗PCIP抗体(例如单克隆抗体)用于分离PCIP。抗PCIP抗体促进从细胞中纯化天然PCIP和纯化在宿主细胞中表达的重组生产的PCIP。另外，可以将抗PCIP抗体用于检测PCIP蛋白(例如，存在于细胞裂解产物或细胞上清液中)，以便评估PCIP蛋白的丰度和形式。可以将抗PCIP抗体用于诊断性地监测组织中蛋白含量，作为临床测试方法的一部分，例如，用于确定特定治疗方案的效力。通过将所述抗体偶联(即物理连接)在可检测物质上可以促进检测。可检测物质的例子包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。合适的酶的例子包括辣根过氧化物酶，碱性磷酸酶，半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物的例子包括链亲和素/生物素和亲和素/生物素；合适的荧光材料的例子包括伞形酮，荧光素，荧光素异硫氰酸酯，罗丹明，二氯三嗪基胺荧光素，单黄酰氯或藻红蛋白；发光材料的例子包括鲁米洛；生物发光材料的例子包括萤光素酶，萤光素和水母蛋白，而合适的放射性材料的例子包括125I，131I，35S或3H。III.重组表达载体和宿主细胞本发明的另一方面涉及含有编码PCIP蛋白(或其部分)的核酸的载体，优选表达载体。在本文中，术语“载体”表示能够转运与它连接的另一种核酸的核酸分子。一种类型的载体是“质粒”，它表示一种环状双链DNA环，在它上面可以连接其他DNA片段。另一种类型的载体是病毒载体，其中，可以将其他DNA片段连接在病毒基因组上。某些载体能够在导入了这种载体的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如非附加型哺乳动物载体)在导入宿主细胞时整合到宿主细胞的基因组上，并因此与宿主基因组一起复制。另外，某些载体能够指导可操作地与它连接的基因的表达。这样的载体在本文中被称为“表达载体”。一般，用于重组DNA技术的表达载体通常是质粒形式的。在本说明书中，“质粒”和“载体”可以交换使用，因为质粒是最常用形式的载体。不过，本发明还包括其他形式的表达载体，如病毒载体(例如，复制缺陷型逆转录病毒，腺病毒和腺相关病毒)，这种载体能发挥相同的功能。本发明的重组表达载体包含以适合在宿主细胞中表达核酸的形式存在的本发明的核酸，这意味着所述重组表达载体包含根据将要用于表达的宿主细胞选择的一种或多种调节序列，所述调节序列可操作地连接于要表达的核酸序列上。在重组表达载体内，“可操作地连接”用于表示感兴趣的核苷酸序列以能够表达所述核苷酸序列的方式与调节序列连接(例如，当所述载体被导入宿主细胞时，存在于体外转录/翻译系统或宿主细胞中)。术语“调节序列”意在包括启动子，增强子和其他表达控制因子(例如聚腺苷酸化信号)。例如，所述调节序列披露于以下文献中Goeddel；GeneExpressionTechnologyMethodsinEnzymology185，AcademicPress，SanDiego，CA(1990)。调节序列包括能在很多类型的宿主细胞中指导核苷酸序列的组成型表达的调节序列，以及只能在某些宿主细胞中指导所述核苷酸序列表达的调节序列(例如，组织特异性调节序列)。本领域技术人员可以理解的是，表达载体的设计取决于诸如被用于转化的宿主细胞的选择、所需蛋白的表达水平之类的因素。可以将本发明的表达载体导入宿主细胞，以便生产由本文所披露的核酸所编码的蛋白或肽，包括融合蛋白或肽(例如，PCIP蛋白，PCIP蛋白的突变形式，融合蛋白等)。可以将本发明的重组表达载体设计成在原核或真核细胞中表达PCIP蛋白。例如，PCIP蛋白可以在诸如大肠杆菌的细菌细胞，昆虫细胞(使用杆状病毒表达载体)，酵母细胞或哺乳动物细胞中表达。合适的宿主细胞进一步披露于以下文献中Goeddel，GeneExpressionTechnologyMethodsinEnzymology185，AcademicPress，SanDiego，CA(1990)。另外，可以在体外转录并翻译重组表达载体，例如使用T7启动子调节序列和T7聚合酶。在原核生物中进行的蛋白表达最常见的是在大肠杆菌中进行的，使用含有能指导融合蛋白或非融合蛋白表达的组成型或诱导型启动子的载体。融合载体能在它所编码的蛋白上添加氨基酸，通常添加在重组蛋白的氨基末端上。所述重组载体通常用于三种目的1)增加重组蛋白的表达；2)增加重组蛋白的溶解度；3)通过在亲和纯化中发挥配体的作用有助于纯化重组蛋白。通常，在融合表达载体中，将蛋白水解裂解位点导入融合部分和重组蛋白的接合部分，以便能够在纯化融合蛋白之后将重组蛋白从所述融合部分上分离。所述酶及其相关的识别序列包括Xa因子，凝血酶和肠激酶。典型的融合表达载体包括pGEX(PharmaciaBiotechInc；Smith，D.B.andJohnson，K.S.(1988)Gene6731-40)，pMAL(NewEnglandBiolabs，Beverly，MA)和pRIT5(Pharmacia，Piscataway，NJ)，它们分别将谷胱苷肽S-转移酶(GST)，麦芽糖E结合蛋白或蛋白A融合在靶重组蛋白上。纯化的融合蛋白可用于PCIP活性测定(例如，下文详细披露的直接测定或竞争性测定)或用于制备对PCIP蛋白特异的抗体。在一种优选实施方案中，在本发明的逆转录表达载体中表达的PCIP融合蛋白可用于感染骨髓细胞，然后将其移植到放疗受体内。然后在经过足够的时间之后(例如6周)检测受体受试者的病理学。合适的诱导型非融合大肠杆菌表达载体的例子包括pTrc(Amann等，(1988)Gene69301-315)和pET1ld(Studier等，GeneExpressionTechnologyMethodsinEnzymology185，AcademicPress，SanDiego，California(1990)60-89)。来自pTrc载体的靶基因表达依赖于来自杂交的trp-lac融合启动子的宿主RNA聚合酶转录。来自pET11载体的靶基因表达取决于来自由病毒RNA聚合酶(T7gnl)共表达所介导的由T7gn10-lac融合启动子的转录。所述病毒聚合酶是由具有受lacUV5启动子的转录控制的T7gnl基因的驻留原噬菌体的宿主菌株BL21(DE3)或HMS174(DE3)提供的。增强重组蛋白在大肠杆菌中表达的一种方法是在蛋白水解裂解重组蛋白的能力受到抑制的宿主细胞中表达所述蛋白(Gottesman，S.，GeneExpressionTechnologyMethodsinEnzymology185，AcademicPress，SanDiego，California(1990)119-128)。另一种方法是改变要插入表达载体中的核酸的核苷酸序列，以便用于每一个氨基酸的各个密码子是优选用于大肠杆菌的密码子(Wada等，(1992)NucleicAcidsRes.202111-2118)。本发明核酸序列的这种改变可以通过标准DNA合成技术实现。在另一种实施方案中，PCIP表达载体是一种酵母表达载体。用于在酿酒酵母中表达的载体的例子包括pYepSecl(Baldari，等，(1987)EmboJ.6229-234)，pMFa(Kurjan和Herskowitz，(1982)Cell30933943)，pJRY88(Schultz等(1987)Gene54113-123)，pYES2(InvitrogenCorporation，SanDiego，CA)，和picZ(InVitrogenCorp，SanDiego，CA)。另外，可以使用杆状病毒表达载体在昆虫细胞中表达PCIP蛋白。可用于在培养的昆虫细胞(例如Sf9细胞)中表达蛋白的杆状病毒载体包括pAc系列(Smith等(1983)Mol.CellBiol.32156-2165)和pVL系列(Lucklow和Summers(1989)Virology17031-39)。在另一种实施方案中，用哺乳动物表达载体在哺乳动物细胞中表达本发明的核酸。哺乳动物表达载体的例子包括pCDM8(Seed，B.(1987)Nature329840)和pMT2PC(Kaufman等(1987)EMBOJ6187-195)。在用于哺乳动物细胞中时，所述表达载体的控制功能通常是由病毒调节元件提供的。例如，常用的启动子源于多瘤病毒，腺病毒2，巨细胞病毒和猿病毒40。有关原核细胞和真核细胞的其他合适的表达系统可以参见以下文献的第16和17章Sambrook，J.，Fritsh，E.F.；和Maniatis，T.MolecularCloningALaboratoryManual.2nd，ed.，ColdSpringHarborLaboratory，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NY，1989。在另一种实施方案中，重组哺乳动物表达载体能够优先在特定细胞类型中指导所述核酸的表达(例如，将组织特异性调节元件用于表达所述核酸)。组织特异性调节元件为本领域所公知。合适的组织特异性启动子的非限定性例子包括白蛋白启动子(肝脏特异性，Pinkert等(1987)GenesDev.1268-277)，淋巴特异性启动子(CalameandEaton(1988)Adv.Immunol.43235-275)，特别是T细胞受体(Winoto和Baltimore(1989)EMBOJ.8729-733)和免疫球蛋白的启动子(Banerji等(1983)Cell33729-740，Queen和Baltimore(1983)Cell33741-748)，神经元特异性启动子(例如，神经丝启动子；Byrne和Ruddle(1989)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA865473-5477)，胰腺特异性启动子(Edlund等(1985)Science230912-916)，和乳腺特异性启动子(例如乳清启动子；美国专利号4,873,316和欧洲申请公开号264,166)。还包括发育调节的启动子，例如，鼠hox启动子(Kessel和Gruss(1990)Science249374-379)和α-胎蛋白启动子(Campes和Tilghman(1989)GenesDev.3537-546)。本发明还提供了含有以反义方向克隆到表达载体上的本发明DNA分子的重组表达载体。就是说，所述DNA分子以能够表达(通过DNA分子转录)与PCIPmRNA反义的RNA分子的形式可操作地连接在调节序列上。可以选择可操作地连接在以反义方向克隆的核酸上的调节序列，它能指导所述反义RNA分子在多种细胞类型中的连续表达，例如病毒启动子和/或增强子，或可以选择能指导反义RNA的组成型、组织特异型或细胞类型特异型表达的调节序列。反义表达载体可以是重组质粒、噬菌粒或减毒病毒形式的，其中，反义核酸是在高效调节区的控制下生产的，其活性可以由导入了所述载体的细胞类型决定。有关用反义基因调节基因表达的论述参见以下文献Weintraub，H.等，AntisenseRNAasamoleculartoolforgeneticanalysis，Reviews-TrendsinGenetics，Vol.1(1)1986。本发明的另一方面涉及业已导入了本发明的重组表达载体的宿主细胞。术语“宿主细胞”和“重组宿主细胞”在本文中可以交换使用。可以理解的是，所述术语不仅表示特定的受试者细胞，而且还表示所述细胞的后代或潜在的后代。由于某些修饰可能在连续的世代中因为突变或环境影响而出现，实际上，所述后代可能并非与亲代细胞相同，不过它们仍然属于本文所使用的术语的范畴。宿主细胞可以是任何原核或真核细胞。例如，PCIP蛋白可以在诸如大肠杆菌的细菌细胞，昆虫细胞，酵母或哺乳动物细胞(例如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)或COS细胞)中表达。其他合适的宿主细胞为本领域技术人员所公知。可以通过常规转化或转染技术将载体DNA导入原核或真核细胞。在本文中，术语“转化”和“转染”意在表示用于将外源核酸(例如DNA)导入宿主细胞的多种本领域认可的技术，包括磷酸钙或氯化钙共沉淀，DEAE-葡聚糖介导的转染，脂感染，或电穿孔。用于转化或转染宿主细胞的合适方法可以参见Sambrook，等(MolecularCloningALaboratoryManual.2nd，ed.，ColdSpringHarborLaboratory，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NY，1989)，和其他实验室手册。为了稳定转染哺乳动物细胞，业已了解的是，根据所使用表达载体和转染技术，只有一小部分细胞可以将外源DNA整合到基因组中。为了鉴定并筛选所述整合体，一般将编码一种可选择标记(例如抗生素抗性)的基因随同感兴趣的基因一起导入宿主细胞。优选的可选择标记包括能赋予对诸如G418，潮霉素和氨甲蝶呤的药物的抗性的标记。可以通过与编码PCIP蛋白相同的载体将编码选择标记的核酸导入宿主细胞，或者通过独立的载体导入。可以通过药物筛选鉴定由导入的核酸稳定转染过的细胞(例如，具有掺入的可选择标记基因的细胞可以存活，而其他细胞死亡)。可以将本发明的宿主细胞，如培养中的原核细胞或真核细胞用于生产(即表达)PCIP蛋白。因此，本发明还提供了使用本发明的宿主细胞生产PCIP蛋白的方法。在一种实施方案中，该方法包括在合适的培养基中培养本发明的宿主细胞(该宿主细胞业已导入了编码PCIP蛋白的重组表达载体)，以便生产PCIP蛋白。在另一种实施方案中，所述方法还包括从培养基或宿主细胞中分离PCIP蛋白。还可将本发明的宿主细胞用于生产非人转基因动物。例如，在一种实施方案中，本发明的宿主细胞是业已导入了PCIP编码序列的受精的卵母细胞或胚胎干细胞。然后可以将所述宿主细胞用于生产非人转基因动物，其中，外源PCIP序列业已导入所述转基因动物的基因组中，或生产同源重组动物，其中，内源PCIP序列业已改变。所述动物可用于研究PCIP的功能和/或活性，并用于鉴定和/或评估PCIP活性的调节剂。在本文中，“转基因动物”是非人动物，优选哺乳动物，更优选啮齿类动物，如大鼠或小鼠，其中，所述动物的一个或多个细胞包括转基因。转基因动物的其他例子包括非人灵长类动物，绵羊，犬，牛，山羊，鸡和两栖类动物等。转基因是整合到一种细胞基因组中的外源DNA，由该细胞发育成转基因动物。并且在成熟动物的基因组中保留了该外源DNA，以便指导在转基因动物的一种或多种类型的细胞或组织中表达所编码的基因产物。在本文中，“同源重组动物”是非人动物，优选哺乳动物，更优选小鼠，其中，在所述动物发育之前业已通过内源基因和导入所述动物细胞，例如所述动物的胚胎细胞中的外源DNA分子之间的同源重组改变了内源PCIP基因。可以通过将PCIP编码核酸导入受精卵母细胞的雄性原核，例如，通过显微注射，逆转录病毒感染生产本发明的转基因动物，并且让所述卵母细胞在假孕雌性养育动物体内发育。可以将SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的PCIPcDNA序列作为转基因导入非人动物的基因组中。或者可以将诸如小鼠或大鼠PCIP基因的人PCIP基因的非人同源物用作转基因。或者可以根据与SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO1O0或SEQIDNO102序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的PCIPcDNA的杂交分离PCIP基因同源物，如另一种PCIP家族成员(在上面的I小节有更详细的说明)，并用作转基因。在所述转基因中还可以包括内含子序列和聚腺苷酸化信号，以便提高转基因的表达效率。可以将组织特异性调节序列可操作地连接在PCIP转基因上，以便指导PCIP蛋白在特定细胞中的表达。用于通过胚胎操作和显微注射生产转基因动物，特别是诸如小鼠的动物的方法业已成为本领域的常规方法，并且披露于诸如Leder等美国专利号4,736,866和4,870,009中，以及Wagner等的美国专利号4,873,191中，并且披露于Hogan，B.，ManipulatingtheMouseEmbryo，(ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，N.Y.，1986)。将类似方法用于生产其他转基因动物。可以根据PCIP转基因在其基因组中的存在和/或PCIPmRNA在该动物组织或细胞中的表达鉴定转基因生成动物。然后可以将转基因生成动物用于培育具有所述转基因的其他动物。另外，还可以将具有编码PCIP蛋白的转基因的转基因动物培育成具有其他转基因的转基因动物。为了生产同源重组动物，制备了一种载体，该载体至少包括一部分PCIP基因，在该基因上业已导入了缺失、添加或取代，以便改变，例如功能性破坏该PCIP基因。所述PCIP基因可以是人基因(例如，SEQIDNO1的cDNA)，不过更优选的是人PCIP基因的非人同源物(例如SEQIDNO3或5的cDNA)。例如，可以将小鼠PCIP基因用于构建适合改变小鼠基因组中的内源PCIP基因的同源重组载体。在一种优选实施方案中，所述载体是这样设计的在进行同源重组时，内源PCIP基因在功能上受到破坏(即不再编码功能性蛋白，又被称为“剔除”载体)。另外，还可以这样设计所述载体在进行同源重组时，内源PCIP基因发生突变或发生其他变化，但仍然编码功能性蛋白(例如，可以改变上游调节区，以便改变内源PCIP蛋白的表达)。在同源重组载体上，PCIP基因的改变了的部分在其5’和3’末端侧翼是PCIP基因的额外的核酸序列，以便在由载体所携带的内源PCIP基因和胚胎干细胞中的内源PCIP基因之间发生同源重组。所述额外的侧翼PCIP序列足够长，以便能与内源基因成功地进行同源重组。通常，在所述载体上包括若干千碱基的侧翼DNA(位于5′和3′末端)(例如，有关同源重组载体的说明参见Thomas，K.R.的Capecchi，M.R.(1987)Cell51503)。将所述载体导入胚胎干细胞系(例如，通过电穿孔导入)中，并且筛选其中导入的PCIP基因业已与内源PCIP基因发生了同源重组的细胞(例如，参见Li，E.等(1992)Cell69915)。然后将选择的细胞注射到动物(例如小鼠)的胚泡中，以便形成凝聚嵌合体(例如，参见Bradley，A.inTerat℃arcinomasandEmbryonicStemCellsAPracticalApproach，E.J.Robertson，ed.(IRL，Oxford，1987)pp.113-152)。然后将嵌合胚胎移植到合适的假孕雌性养育动物体内，并且让胚胎发育成熟。在其生殖细胞中获得了同源重组DNA的后代可用于培育动物，其中，所述动物的所有细胞通过转基因的种系传递具有所述同源重组的DNA。用于构建同源重组载体和同源重组动物的方法详细披露于以下文献中Bradley，A.(1991)CurrentOpinioninBiotechnology2823-829和LeMouellec等的PCT国际公开号WO90/11354，Smithies等的WO91/01140，Zijlstra等的WO92/0968，和Berns等的WO93/04169。在另一种实施方案中，可以生产转基因非人动物，这种动物包括能够调节转基因表达的选择系统。所述系统的一种例子是噬菌体P1的cre/loxP重组酶系统。例如，有关cre/loxP重组酶系统的说明可以参见Lakso等(1992)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA896232-6236。重组酶系统的另一个例子是酿酒酵母的FLP重组酶系统(O′Gorman等(1991)Science2511351-1355)。如果将cre/loxP重组酶系统用于调节转基因的表达，就需要含有编码Cre重组酶和一种选定蛋白的转基因的动物。所述动物可以通过构建“双”转基因动物而提供，例如，通过让两种转基因动物交配，其中的一种动物含有编码一种选定蛋白的转基因，而另一种动物含有编码重组酶的转基因。本文所披露的非人转基因动物的克隆还可以按照披露于以下文献中的方法生产Wilmut，I.等(1997)Nature385810-813和PCT国际公开号WO97/07668和WO97/07669。简单地讲，可以分离来自转基因动物的体细胞，并且诱导离开其生长周期，并且进入G0期。然后通过使用电脉冲将静止细胞与来自与分离静止细胞相同物种的动物的去核卵母细胞融合。然后培养重新构建的卵母细胞，其其发育成桑椹胚或胚细胞，然后转移到假孕雌性养育动物体内。由该雌性动物所生育的后代是用于分离诸如所述细胞的细胞的动物的无性系。IV.药物组合物可以将本发明的PCIP核酸分子，PCIP蛋白的片段，和抗PCIP抗体(在本文中又被称作“活性化合物”)掺入适合施用的药物组合物中。所述组合物通常含有所述核酸分子、蛋白或抗体以及可以药用的载体。在本文中，术语“可以药用的载体”意在包括与药用施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。用于药用活性物质的所述介质和试剂的使用在本领域中所众所周知的。除非与所述活性化合物不相容，任何常见介质或试剂都可用于所述组合物中。还可将补充性活性化合物掺入所述组合物中。将本发明的药物组合物制备成与其预期的施用途径相容。施用途径的例子包括肠胃外途径，例如静脉内，真皮内，皮下，口腔(例如吸入)，经皮(外用)，经黏膜和直肠使用。用于肠胃外、真皮内或皮下使用的溶液或悬浮液可以包括以下成分用于注射的诸如水的无菌稀释剂，盐溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶剂，抗细菌剂，如苄醇或甲基parabens，抗氧化剂，如抗坏血酸或硫酸氢钠，鳌合剂，如乙二胺四乙酸，缓冲剂，如乙酸，柠檬酸或磷酸，以及用于调节渗透性的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可以用诸如盐酸或氢氧化钠的酸或碱调节pH。肠胃外试剂可以包装在用玻璃或塑料制成的安培瓶、一次性注射器或多剂量管瓶中。适合注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(其中，它是水溶解性的)或分散液，和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的粉末。为了静脉内使用，合适的载体包括生理盐水，抑菌水，CremophorELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸缓冲的盐溶液(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的，并且其流动性应当达到容易注射的程度。在生产和储存条件下它必须是稳定的，并且必须防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。所述载体可以是溶剂或分散介质，例如，包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油，丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，可以通过使用诸如卵磷脂的包衣剂保持分散液的需要的粒度以及通过使用表面活性剂保持合适的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如parabens，氯丁醇，苯酚，抗坏血酸，和硫柳汞实现抑制微生物的作用。在很多场合下，优选在所述组合物中包括等渗剂，例如，糖，聚醇，由甘露糖醇，山梨醇，氯化钠。可以通过在所述组合物中添加能延长吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和凝胶，延长可注射组合物的吸收时间。可以通过将所需数量的活性化合物(例如PCIP蛋白片段或抗PCIP抗体)与上面列举的成分之一或其组合一起掺入合适的溶剂中，然后通过过滤消毒制备无菌注射溶液。一般，分散液是通过将活性化合物掺入含有基础分散介质和上面所列举的必需的其他成分的无菌赋形剂中制备的。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，由此能产生活性成分加上来自上述无菌过滤溶液的任何其他必需成分的粉末。口服组合物通常包括惰性稀释剂和可食用载体。可将其包装在凝胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗施用，可以将活性化合物与赋形剂混合，并以片剂、锭剂或胶囊形式使用。还可以用流体载体制备用作漱口水的口服组合物，存在于流体载体中的化合物是通过口腔使用的，洗漱并吐出或吞咽。还可以添加药理学上相容的结合剂和/或佐剂材料作为所述组合物的一部分。所述片剂、丸剂、胶囊和锭剂等可以含有下列成分中的任意一种或含有具有类似性质的化合物诸如微晶纤维素的粘接剂，黄耆胶或明胶，赋形剂，如淀粉或乳糖，分散剂，如藻酸，Primogel，或玉米淀粉，润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes，滑动剂，如胶体二氧化硅，增甜剂，如蔗糖或糖精，或香味剂，如薄荷，水杨酸甲酯或柠檬香剂。为了通过吸入施用，所述化合物以气溶胶喷雾形式从加压容器或分液器中喷出，所述容器包括合适的推进剂，例如，气体，如二氧化碳或雾化器。还可以通过经黏膜或经皮方式系统施用。为了经黏膜或经皮施用，在该制剂中使用适合穿透屏障的渗透剂。所述渗透剂一般为本领域所公知，并且包括，例如，对于经黏膜施用来说，洗涤剂，胆酸盐和羧链孢酸衍生物。经黏膜施用可以通过使用鼻腔喷雾或栓剂实现。对于经皮施用来说，将活性化合物制备成软膏、敷膏、凝胶或霜剂，正如本领域所普遍公知的。所述化合物还可以栓剂(例如，使用常见的栓剂基料，如可可脂或其他甘油脂)或保留灌肠剂形式制备，用于直肠输送。在一种实施方案中，所述活性化合物是与载体一起制备的，所述载体能防止该化合物从体内快速清除，如控制释放制剂，包括置入和微胶囊化输送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，如亚乙基乙烯乙酸酯，聚酐，聚甘油酸，胶原，聚原酸酯和聚乳酸。用于制备所述试剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。所述材料还可以从Alza公司和NovaPharmaceuticals，Inc.购买。还可将脂质体悬浮液(包括具有针对病毒抗原的单克隆抗体的针对感染细胞的脂质体)用作可以药用的载体。所述悬浮液可以用本领域技术人员公知的方法制备，例如，披露于美国专利号4522811中的方法。为了便于施用以及剂量的统一性，以剂量单位形式制备口服或肠胃外组合物是特别有利的。本文所说的剂量单位形式表示适合作为治疗受试者的单位剂量的、在物理上独立的单位，每一个单位含有预定数量的活性化合物，它是计算出的能与需要的药用载体一起产生需要的治疗效果的用量。有关本发明剂量单位形式的规定，是由活性化合物的特征和要获得的特定治疗效果，以及本领域中在将所述活性化合物用于治疗个体所固有的制约所决定的，并且直接取决于这些因素。可以通过标准药理学方法在细胞培养物或实验动物上测定所述化合物的毒性和治疗效力，例如，测定LD50(使群体的50％死亡的剂量)和ED50(对群体的50％有治疗作用的剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比例是治疗指数，可以表达成LD50/ED50的比例形式。优选具有大的治疗指数的化合物。尽管可以使用具有毒副作用的化合物，在设计将所述化合物导向受影响组织的部位的递送系统时应当小心，以便减少对未感染细胞的潜在损伤，并因此降低副作用。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据，可用于配制用于人类的多种剂量。所述化合物的剂量优选处在循环浓度范围内，包括少有或没有毒性的ED50。所述剂量在该范围内可以根据所采用的剂型和所采用的施用途径改变。对于用于本发明方法中的任何化合物来说，可以通过细胞培养测定初步估算治疗有效剂量。可以在动物模型中配制一种剂量，以便获得包括IC50(即达到对症状的最大抑制作用一半的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围，该浓度是在细胞培养物中测定的。所述信息可用于更精确地确定在人体上的有用剂量。例如，可以通过高效液相层析测定血浆含量。正如本文所定义的，蛋白或多肽的治疗有效量(即有效剂量)在大约0.001-30mg/kg体重范围内，优选大约0.01-25mg/kg体重，更优选大约0.1-20mg/kg体重，更优选大约1-10mg/kg，2-9mg/kg，3-8mg/kg，4-7mg/kg，或5-6mg/kg体重。本领域技术人员可以理解的是，有可能影响有效治疗受试者所述需要的剂量的某些因素包括，但不限于该受试者的疾病或失调的严重程度，先期的治疗，一般健康状况和/或年龄，以及患有的其他疾病。另外，用治疗有效量的蛋白、多肽或抗体对受试者进行治疗，可以包括一次治疗，或者优选包括一系列治疗。在一种优选例子中，用大约0.1-20mg/kg体重的剂量的抗体、蛋白或多肽治疗受试者，每周1次，治疗大约1-10周，优选2-8周，更优选3-7周，更优选大约4、5或6周。还可以理解的是，用于治疗的抗体、蛋白或多肽的有效剂量可以在特定治疗时间内增加或减少。剂量的改变可能根据本文所披露的诊断测定的结果得出并了解。本发明包括能调节表达或活性的试剂。例如，一种试剂可以是小分子。例如，所述小分子包括，但不限于肽、肽模拟物、氨基酸、氨基酸类似物、多核苷酸、多核苷酸类似物、核苷酸、核苷酸类似物、分子量低于大约10000克/摩尔的有机或无机化合物(即包括杂有机和有机金属化合物)，分子量低于大约5000克/摩尔的有机或无机化合物、分子量低于大约1000克/摩尔的有机或无机化合物、分子量低于大约500克/摩尔的有机或无机化合物、以及所述化合物的盐、酯和其他可以药用的形式。可以理解的是，小分子试剂的剂量取决于普通医生、兽医或研究人员了解范围内的多种因素。例如，所述小分子的剂量变化取决于受试者的身份、体重或状态或被处理的样品，还取决于施用该组合物的途径，如果可行，取决于技术人员希望的所述小分子对本发明核酸或多肽的作用。示例性的剂量包括每千克受试者或样品重量的毫克或微克数量的小分子(例如，大约1毫克-500毫克/千克，大约100微克-大约5毫克/千克，或大约1微克-大约50微克/千克)。还应当理解的是，小分子的适当剂量取决于小分子对于被调节的表达或活性的效力。所述合适的剂量可以用本文所披露的测定方法测定。在给动物(例如人)施用上述一种或多种小分子以便调节本发明的多肽或核酸的表达或活性时，医生、兽医或研究人员可以首先开出较低的剂量，然后逐渐增加剂量，直到获得合适的反应。另外，可以理解的是，用于任何特定动物受试者的特定剂量取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性，受试者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食，施用的时间，施用途径，排泄速度，和药物组合，和被调节的表达或活性程度。另外，可以将抗体(或其片段)与诸如细胞毒素、治疗剂或放射性金属离子的治疗成分缀合。细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害的任何试剂。其例子包括紫杉酚，细胞松弛素B，短杆菌肽D，溴化乙锭，依米丁，丝裂霉素，依托泊苷，tenoposide，长春新碱，长春碱，秋水仙碱，阿霉素，柔红霉素，二羟基anthracindione，米托蒽醌，普卡霉素，放线菌素D，1-脱氢睾酮，糖皮质素，普鲁卡因，丁卡因，利多卡因，普萘洛尔，和嘌呤霉素及其类似物和同源物。治疗剂包括，但不限于抗代谢物(例如，氨甲蝶呤，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶，decarbazine)，烷化剂(例如，氮芥，thioepachlorambucil，美法仑，卡莫司汀(BSNU)和洛莫司汀(CCNU)，环磷酰胺，白消安，二溴甘露糖醇，链尿霉素，丝裂霉素C，和顺二氯二胺铂(II)(DDP)，顺铂)，anthracyclines(例如，柔红霉素(以前称之为道诺霉素)和阿霉素，抗生物(例如放线菌素(以前称之为放线霉素)，伯来霉素，光神霉素和安曲霉素(AMC))，和抗有丝分裂剂(例如长春新碱和长春碱)。本发明的缀合物可用于改变特定的生物学反应，所述药物部分并非被理解成局限于传统化合物治疗剂。例如，所述药物部分可以是具有所需生物学活性的蛋白或肽。例如，所述蛋白可以包括诸如相思豆毒蛋白、蓖麻毒蛋白A、假单胞属外毒素或白喉毒素的毒素，诸如肿瘤坏死因子、α-干扰素、β-干扰素、神经生长因子、血小板衍生的生长因子、组织纤溶酶原激活剂的蛋白，或生物学反应修饰剂，如淋巴因子、白介素-1(＂IL-1＂)，白介素-2(＂IL-2＂)，白介素-6(＂IL-6＂)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(＂GM-CSF＂)，粒细胞集落刺激因子(＂G-CSF＂)或其他生长因子。用于将所述治疗部分缀合在抗体上的技术是众所周知的，例如，参见Arnon等＂Mon℃lonalAntibodiesForImmunotargetingOfDrugsInCancerTherapy＂，inMon℃lonalAntibodiesAndCancerTherapy，Reisfeld等(eds.)，pp.243-56(AlanR.Liss，Inc.1985)，Hellstrom等，＂AntibodiesForDrugDelivery＂，inControlledDrugDelivery(2ndEd.)，Robinson等(eds.)，pp.623-53(MarcelDekker，Inc.1987)，Thorpe，＂AntibodyCarriersOfCytotoxicAgentsInCancerTherapyAReview＂，inMon℃lonalAntibodies′84BiologicalAndClinicalApplications，Pinchera等(eds.)，pp.475-506(1985)，＂Analysis，Results，AndFutureProspectiveOfTheTherapeuticUseOfRadiolabeledAntibodyInCancerTherapy＂，inMon℃lonalAntibodiesForCancerDetectionAndTherapy，Baldwin等(eds.)，pp.303-16(AcademicPress1985)，和Thorpe等，＂ThePreparationAndCytotoxicPropertiesOfAntibody-ToxinConjugates＂，Immunol.Rev.，62119-58(1982)。或者，可以将一种抗体缀合在第二种抗体上，以便形成抗体异源缀合物，如Segal在美国专利4676980中所披露的。可以将本发明的核酸分子插入载体，并用作基因治疗载体。例如，可以通过静脉注射、局部使用(参见美国专利5328470)或通过立体定位(stereotactic)注射(例如，参见Chen等(1994)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA913054-3057)将基因治疗载体递送到受试者体内。基因治疗载体的药物制剂可以包括存在于可以接受的稀释剂中的基因治疗载体，或者可以包括包埋了所述基因递送载体的缓释基质。另外，当完整的基因递送载体能够以完整形式由重组细胞生产时，如逆转录病毒载体，所述药物制剂可以包括能产生该基因输送系统的一种或多种细胞。可以将所述药物组合物与指导施用的说明书一起包装在容器、包装物或分液器中。V.本发明的用途和方法本文所披露的核酸分子、蛋白、蛋白同源物和抗体可用于下列一种或多种方法中a)筛选测定，b)预测医学(例如，诊断测定，预后测定，监测临床试验和药物遗传学)，和c)治疗方法(例如，治疗和预防)。正如本文所披露的，本发明的PCIP蛋白具有下列一种或多种活性(1)它能与钾通道蛋白或其部分相互作用(例如结合)，(2)它能调节钾通道蛋白或其部分的磷酸化状态，(3)它能与钙缔合(例如结合)，并且可以，例如，作为钙依赖性激酶，例如，以钙依赖性方式对钾通道或G-蛋白偶联的受体进行磷酸化，(4)它能与钙缔合(例如结合)，并且可以，例如起着钙依赖性转录因子作用，(5)它能在细胞(例如，神经元细胞或心肌细胞)中调节由钾通道介导的活性，例如，对所述细胞产生正面影响，(6)它能在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节染色质的形成，(7)它能在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节小泡运输和蛋白转运，(8)它能在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节细胞因子信号传导，(9)它能调节钾通道蛋白或其部分与细胞骨骼的缔合，(10)它能调节细胞增殖，(11)它能调节神经递质的释放，(12)它能调节膜兴奋性，(13)它能影响膜的静息电位，(14)它能调节动作电位的波形和频率，和(15)它能调节兴奋的阈值，并因此可用于，例如，(1)调节钾通道蛋白或其部分的活性(2)调节钾通道蛋白或其部分的磷酸化状态，(3)以钙依赖性形式调节钾通道或G-蛋白偶联的受体的磷酸化状态，(4)与钙缔合(例如结合)，并且起着钙依赖性转录因子的作用，(5)在细胞(例如，神经元细胞或心肌细胞)中调节由钾通道介导的活性，例如，对所述细胞产生正面影响，(6)在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节染色质的形成，(7)在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节小泡运输和蛋白转运，(8)在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节细胞因子信号传导，(9)调节钾通道蛋白或其部分与细胞骨骼的缔合，(10)调节细胞增殖，(11)调节神经递质的释放，(12)调节膜兴奋性，(13)影响膜的静息电位，(14)调节动作电位的波形和频率，和(15)调节兴奋的阈值。例如，本发明的分离的核酸分子可用于表达PCIP蛋白(例如，在基因治疗用途中，通过重组表达载体在宿主细胞中表达)，用于检测PCIPmRNA(例如在生物学样品中)或PCIP基因的遗传学变化，并且用于调节PCIP活性，正如下面进一步披露的。可以将PCIP蛋白用于治疗以PCIP底物或PCIP抑试剂生产不足或过量为特征的疾病。另外，可以将PCIP蛋白用于筛选天然存在的PCIP底物，用于筛选能调节PCIP活性的药物或化合物，以及用于治疗以PCIP蛋白生产不足或过量，或所产生的PCIP蛋白形式与PCIP野生型蛋白相比具有降低的或异常的活性为特征的疾病(例如，CNS疾病，如神经变性疾病，例如，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病相关的痴呆(例如Pick′s病)，帕金森病和其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，渐进性核上麻痹，癫痫，脊髓小脑共济失调，和克雅氏病，精神疾病，例如抑郁，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，双极情感疾病，或恐惧症，学习或记忆疾病，例如，健忘症或与衰老相关的记忆丧失，和神经疾病，例如，偏头痛，疼痛疾病，例如，痛觉过敏或与肌肉骨骼疾病相关的疼痛，脊髓损伤，中风，和头部创伤，或心血管疾病，例如窦房节功能不全，心绞痛，心衰，高血压，心房纤颤，心房扑动，扩张性心肌病，特发性心肌病，心肌梗塞，冠状动脉病，冠状动脉痉挛，或心律不齐)。另外，本发明的抗PCIP抗体可用于检测并分离PCIP蛋白，调节PCIP蛋白的生物利用度，以及调节PCIP活性。A.筛选测定本发明提供了一种用于鉴定调节剂，即候选或测试化合物或试剂(例如，肽、肽模拟物、小分子或其他药物)的方法，所述调节剂能结合PCIP蛋白，对诸如PCIP表达或PCIP活性具有刺激或抑制作用，或者对诸如PCIP底物的表达或活性具有刺激或抑制作用。在一种实施方案中，本发明提供了用于筛选作为PCIP蛋白或多肽或其生物学活性部分底物的候选或测试化合物的测试方法。在另一种实施方案中，本发明提供了用于筛选能结合或调节PCIP蛋白或多肽或其生物学部分的活性的候选或测试化合物的方法。本发明的测试化合物可以用多种方法中的任意一种获得，将所述方法与本领域已知的组合文库方法组合使用，包括生物学文库，可空间寻址的平行固相或液相文库，需要去卷析的合成文库方法，‘一珠一化合物’文库方法，和使用亲和层析筛选的合成文库方法。所述生物学文库方法局限于肽文库，而其他四种方法可应用于化合物的肽、非肽寡聚体或小分子文库(Lam，K.S.(1997)AnticancerDrugDes.12145)。例如，用于合成分子文库的方法的例子可以参见DeWitt等(1993)Pr℃.Natl.Acad.Sci.U.S.A.906909，Erb等(1994)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA9111422，Zuckermann等(1994).J.Med.Chem.372678，Cho等(1993)Science2611303，Carrell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.332059，Carell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.332061，和Gallop等(1994)J.Med.Chem.371233。化合物的文库可以存在于溶液(例如Houghten(1992)Biotechniques13412-421)或珠(Lam(1991)Nature35482-84)，芯片(Fodor(1993)Nature364555-556)，细菌(LadnerUSP5，223，409)，孢子(LadnerUSP′409)，质粒(Cull等(1992)Pr℃NatlAcadSciUSA891865-1869)或存在于噬菌体上(Scott和Smith(1990)Science249386-390)，(Devlin(1990)Science249404-406)，(Cwirla等(1990)Pr℃.Natl.Acad.Sci.876378-6382)，(Felici(1991)J.Mol.Biol.222301-310)，(Ladner同上)。在一种实施方案中，一种测定是基于细胞的测定，其中，让一种能表达PCIP蛋白或其生物学活性部分的细胞与一种测试化合物接触，并且确定该测试化合物调节PCIP活性，例如结合钾通道或其部分的能力。测定测试化合物调节PCIP活性的能力可以通过以下方法实现，例如，通过监测来自表达PCIP的诸如神经元细胞，例如黑质神经元细胞或心肌细胞的诸如多巴胺的神经递质的释放。另外，测定测试化合物调节PCIP活性的能力可以通过诸如监测来自表达PCIP的诸如心肌细胞的Ito电流或神经递质的释放实现。细胞中的电流，例如Ito电流可以用披露于实施例中的膜片钳技术测定，使用披露于诸如Hamill等1981.PfluegersArch.39185-100中的技术。例如，所述细胞可以是来源于哺乳动物的细胞。例如，测定测试化合物调节PCIP结合底物能力的能力可以通过以下方法实现，让PCIP底物与放射性同位素或酶标记偶联，以便可以通过检测复合物中标记过的PCIP底物测定PCIP底物与PCIP的结合。例如，可以用125I、35S、14C或3H直接或间接标记化合物(例如PCIP底物)，并且通过直接计数放射性发射或通过闪烁计数检测所述同位素。另外，可以酶促标记化合物，例如用辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶或萤光素酶标记化合物，并且通过测定合适底物向产物的转化检测酶促标记。本发明还包括测定一种化合物(例如PCIP底物)与PCIP相互作用的能力，而不标记任何相互作用物。例如，可以用微生理仪(microphysiometer)检测一种化合物与PCIP的相互作用，而又不对所述化合物或PCIP进行标记。McConnell，H.M.等(1992)Science2571906-1912。在本文中，“微生理仪”(例如，细胞传感器)是一种利用光线寻址电位测定传感器(LAPS)测定细胞酸化其环境的速度的分析仪器。这种酸化速度的改变可以用作化合物和PCIP之间相互作用的指示剂。在另一种实施方案中，一种测定方法是基于细胞的测定方法，该方法包括让表达PCIP靶分子(例如钾通道或其片段)的细胞与测试化合物接触，并且测定该测试化合物调节PCIP靶分子活性的能力(例如刺激或抑制)。例如，测定测试化合物调节PCIP靶分子活性的能力可以通过测定PCIP蛋白结合PCIP靶分子或与PCIP靶分子相互作用的能力而实现，所述靶分子如钾通道或其片段。测定PCIP蛋白或其生物学活性片段结合PCIP靶分子或与PCIP靶分子相互作用的能力可以通过上述用于测定直接结合的方法之一完成。在一种优选实施方案中，测定PCIP蛋白结合PCIP靶分子或与PCIP靶分子相互作用的能力可以通过测定所述靶分子的活性完成。例如，靶分子活性的测定可以通过以下方法进行检测所述靶分子的细胞第二信使(即细胞内Ca2+，二乙酰甘油和IP3等)的诱导，检测所述靶分子对合适底物的催化/酶促活性，检测报导基因的诱导(包括靶反应调节元件，该元件可操作地连接在编码诸如荧光素酶的可检测标记的核酸上)，或检测靶调节的细胞反应，如神经递质的释放。在另一种实施方案中，本发明的测定方法是一种无细胞测定方法，其中，让PCIP蛋白或其生物学活性部分与一种测试化合物接触，并且测定所述测试化合物结合PCIP蛋白或其生物学活性部分的能力。被用于本发明测定方法中的PCIP蛋白的优选的生物学活性部分包括参与和非PCIP分子，如钾通道或其片段的相互作用的片段，或具有高的表面可能性得分的片段。可以按照上述方法直接或间接测定测试化合物与PCIP蛋白的结合。在一种优选实施方案中，所述测定方法包括让PCIP蛋白或其生物学活性部分与一种能结合PCIP并形成测定混合物的已知化合物接触，让所述测定混合物与一种测试化合物接触，并且测定所述测试化合物与PCIP蛋白相互作用的能力，其中，测定所述测试化合物与PCIP蛋白相互作用的能力包括测定与所述已知化合物相比所述测试化合物优先结合PCIP或其生物学活性部分的能力。在另一种实施方案中，所述测定方法是无细胞测定方法，其中，让PCIP蛋白或其生物学活性部分与一种测试化合物接触，并且测定所述化合物调节(例如刺激或抑制)PCIP蛋白或其生物学部分的活性的能力。例如，测定测试化合物调节PCIP蛋白的活性的能力可以通过上述测定直接结合的方法之一测定PCIP蛋白结合PCIP靶分子的能力实现。测定PCIP蛋白结合PCIP靶分子的能力还可以使用诸如实时生物分子相互作用分析(BIA)的技术实现。Sjolander，S.和Urbaniczky，C.(1991)Anal.Chem.632338-2345和Szabo等(1995)Curr.Opin.Struct.Biol.5699-705。在本文中，＂BIA＂是一种用于实时研究生物特异性相互作用的技术，不需要对任何相互作用剂进行标记(例如BIAcore)。表面等离子共振(SPR)的光学现象的改变可用于表示生物学分子之间的实时反应。在另一种实施方案中，测定测试化合物调节PCIP蛋白活性的能力可以通过测定PCIP蛋白进一步调节PCIP靶分子下游效应子的活性的能力实现。例如，可以测定所述效应子分子对合适靶分子的活性或按上文所述测定所述效应子与所述靶分子的结合。在另一种实施方案中，所述无细胞测定包括让PCIP蛋白或其生物学活性部分与能结合PCIP蛋白并形成测定混合物的已知化合物接触，让所述测定混合物与一种测试化合物接触，并且测定所述测试化合物与PCIP蛋白相互作用的能力，其中，测定所述测试化合物与PCIP蛋白相互作用的能力包括测定PCIP蛋白优先结合PCIP靶分子或调节PCIP靶分子活性的能力。本发明的无细胞测定方法可以采用可溶的和/或膜结合形式的分离的蛋白。对于采用膜结合形式的分离蛋白(例如钾通道)的无细胞测定方法来说，可能需要使用增溶剂，以便在溶液中保持分离蛋白的膜结合形式。所述增溶剂的例子包括非离子型洗涤剂，如正辛基葡糖苷，正十二烷基葡萄苷，正十二烷基麦芽糖苷，辛酰基-N-甲基葡糖酰胺，癸酰-N-甲基葡糖酰胺，Triton_X-100，Triton_X-114，Thesit_，异三癸基聚(乙二醇醚)n，3-[(3-胆胺丙基)二甲基氨基]-1-丙烷磺酸酯(CHAPS)，3-[(3-胆胺丙基)二甲基氨基]-2-羟基-丙烷磺酸酯(CHAPSO)，或N-十二烷基＝N，N-二甲基-3-氨基-1-丙烷磺酸酯。在本发明的上述测定方法的一个以上实施方案中，可能需要固定PCIP或其靶分子，以便有利于分离一种或两种蛋白的复合形式和未复合形式，以及适应测定的自动化。在有和没有候选化合物的条件下测试化合物与PCIP蛋白的结合，或PCIP蛋白与靶分子的相互作用，可以在适合容纳相关反应剂的任何容器中进行。所述容器的例子包括微量滴定板，试管和微量离心管。在一种实施方案中，可以提供一种融合蛋白，该融合蛋白增加了一个结构域，使得一种或两种蛋白与一种基质结合，例如，可以将谷胱苷肽S-转移酶，PCIP融合蛋白或谷胱苷肽S-转移酶/靶融合蛋白吸附在谷胱苷肽琼脂糖珠(SigmaChemical，St.Louis，MO)上，或吸附在谷胱苷肽衍生化的微量滴定板上，然后与测试化合物合并，或与测试化合物和未吸附的靶蛋白或PCIP蛋白合并，并且在有利于复合物形成的条件下孵育该混合物(例如，在生理条件的盐和pH条件下)。在孵育之后，洗涤所述珠或微量滴定板，以便除去任何未结合的成分，对于珠来说，除去固定化的基质，并且通过上文所述的方法直接或间接测定复合物。另外，可以将所述复合物与所述基质解离，并且用标准技术测定PCIP结合或活性水平。用于将蛋白固定在基质上的其他技术也可用于本发明的筛选测定中。例如，可以通过生物素和链亲和素的缀合固定PCIP蛋白或PCIP靶分子。可以用本领域公知的技术(例如，生物素化试剂盒，PierceChemicals，R℃kford，IL)由生物素-NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)制备生物素化的PCIP蛋白或靶分子，并且固定在链亲和素包被的96孔平板(PierceChemical)的孔中。另外，可以将能够与PCIP蛋白或靶分子起反应，但不会干扰PCIP与它的靶分子结合的抗体衍生到所述平板的孔中，并且通过抗体缀合将未结合的靶分子或PCIP蛋白固定在所述孔中。用于检测所述复合物的方法，除了上述用于检测GST-固定化复合物的方法之外，还包括用能与PCIP蛋白或靶分子起反应的抗体免疫检测复合物，以及酶联测定，该方法取决于检测与PCIP蛋白或靶分子相关的酶促活性。在一种优选实施方案中，使用披露于诸如KomadaM.等(1999)GenesDev.13(11)1475-85，和RothM.G.等(1999)Chem.Phys.Lipids.98(1-2)141-52中的测定方法(该文献的内容被收作本文参考)，在诸如神经元或心肌细胞的细胞中，测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节小泡运输和蛋白转运能力的能力。在另一种优选实施方案中，使用诸如体外激酶测定的方法测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节钾通道蛋白或其部分的磷酸化状态的能力。简单地讲，可以在含有MgCl2和MnCl2，例如10mMMgCl2和5mMMnCl2的缓冲液中与PCIP蛋白和放射性ATP，例如[γ-32P]ATP一起孵育来自能表达PCIP靶分子的细胞系的PCIP靶分子，例如免疫沉淀的钾通道。在所述孵育之后，可以在还原条件下通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离诸如钾通道的免疫沉淀的PCIP靶分子，转移到诸如PVDF膜的膜上，并且进行放射性自显影。可检测带在放射自显影上的出现，表明诸如钾通道的PCIP底物业已被磷酸化。还可以对磷酸化的底物进行磷酸氨基酸分析，以便确定PCIP底物上的哪一个残基被磷酸化。简单地讲，可以将放射性磷酸化的蛋白带从SDS凝胶上切除，并且进行部分酸水解。然后可以通过单向电泳分离所述产物，并且在诸如磷酸成像仪的仪器上进行分析，并且与茚三酮染色的磷酸氨基酸标准物进行比较。还可以采用披露于以下文献中的测定方法，例如，TamaskovicR.等(1999)Biol.Chem.380(5)569-78，该文献的内容被收作本文参考。在另一种实施方案中，使用诸如披露于以下文献中的方法测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子缔合(例如结合)钙的能力的能力LiuL.(1999)CellSignal.11(5)317-24和KawaiT.等(1999)Oncogene18(23)3471-80，以上文献的内容被收作本文参考。在另一种优选实施方案中，使用诸如披露于以下文献中的方法在一种细胞中测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节染色质形成能力的能力OkuwakiM.等(1998)J.Biol.Chem.273(51)34511-8和Miyaji-YamaguchiM.(1999)J.Mol.Biol.290(2)547-557，以上文献的内容被收作本文参考。在另一种优选实施方案中，使用诸如披露于以下文献中的测定方法测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节细胞增殖能力的能力BakerF.L.等(1995)CellProlif.28(1)1-15，ChevironN.等(1996)CellProlif.29(8)437-46，HuZ.W.等(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.290(1)28-37和ElliottK.等(1999)Oncogene18(24)3564-73，以上文献的内容被收作本文参考。在另一种优选实施方案中，使用诸如披露于以下文献中的测定方法测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节钾通道蛋白或其部分与细胞骨骼缔合能力的能力GonzalezC.等(1998)CellMol.Biol.44(7)1117-27和ChiaC.P.等(1998)Exp.CellRes.244(1)340-8，以上文献的内容被收作本文参考。在另一种优选实施方案中，使用诸如披露于以下文献中的测定方法测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节膜兴奋性能力的能力Bar-SagiD.等(1985)J.Biol.Chem.260(8)4740-4和BarkerJ.L.等(1984)Neurosci.Lett.47(3)313-8，以上文献的内容被收作本文参考。在另一种优选实施方案中，使用披露于以下文献中的测定方法在诸如神经元或心肌细胞的细胞中测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节细胞因子信号传导能力的能力NakashimaY.等(1999)J.BoneJointSurg.Am.81(5)603-15，以上文献的内容被收作本文参考。在另一种实施方案中，通过一种方法鉴定PCIP表达的调节剂，其中，让一种细胞与一种候选化合物接触，并且测定PCIPmRNA或蛋白在所述细胞中的表达。将在有所述候选化合物的条件下PCIPmRNA或蛋白的表达水平与在没有所述候选化合物的条件下PCIPmRNA或蛋白的表达水平进行比较。然后，根据上述比较可以确定所述候选化合物是否是PCIP表达的调节剂。例如，当在有所述候选化合物的条件下PCIPmRNA或蛋白的表达高于(在统计学上显著高于)在没有所述候选化合物的条件下的表达水平时，该化合物被确定为PCIPmRNA或蛋白表达的刺激剂。或者，当在有所述候选化合物的条件下PCIPmRNA或蛋白的表达低于(在统计学上显著低于)在没有所述候选化合物的条件下的表达水平时，该化合物被确定为PCIPmRNA或蛋白表达的抑试剂。可以通过本文所披露的用于检测PCIPmRNA或蛋白的方法，测定所述细胞中PCIPmRNA或蛋白表达的水平。在本发明的另一方面，可以将所述PCIP蛋白用作双杂交测定或三杂交测定(例如，参见美国专利5283317，Zervos等(1993)Cell72223-232，Madura等(1993)J.Biol.Chem.26812046-12054，Bartel等(1993)Biotechniques14920-924，Iwabuchi等(1993)Oncogene81693-1696，和BrentWO94/10300)的“诱饵蛋白”，以便鉴定能结合PCIP或与PCIP相互作用(“PCIP结合蛋白”或“PCIP-bp”)并且参与PCIP活性的其他蛋白(在下面的实施例部分作更详细的说明)。所述PCIP结合蛋白还有可能参与通过PCIP蛋白或PCIP靶分子的信号传递，例如，作为PCIP介导的信号传导途径的下游元件。另外，PCIP结合蛋白有可能是PCIP抑试剂。所述双杂交系统基于大多数转录因子的组件性质，它由可分离的DNA结合结构域或激活结构域组成。简单地讲，该测定方法采用了两种不同的DNA构建体。在一种构建体上，编码PCIP蛋白的基因与编码已知转录因子(例如，GAL-4)的DNA结合结构域的基因融合。在另一个构建上，将来自DNA序列文库的编码未确定蛋白(“猎物”或“样品”)的DNA序列与编码已知转录因子的激活结构域的基因融合。如果所述“诱饵”和“猎物”蛋白能够在体内相互作用形成PCIP依赖性复合物的话，就使所述转录因子的DNA结合结构域和激活结构域紧邻。这种紧邻使得可操作地连接于转录调节位点上的报导基因(例如LacZ)能反应于转录因子进行转录。可以检测所述报导基因的表达，并且可以分离含有功能性转录因子的细胞克隆，并用于获得编码能与PCIP蛋白相互作用的蛋白的克隆的基因。本发明还涉及通过上述筛选测定方法鉴定的新型试剂。因此，进一步将按本文所披露的方法鉴定的试剂用于合适的动物模型上也属于本发明的范围。例如，可以将按本文所披露的方法鉴定的试剂(例如，PCIP调节剂，反义PCIP核酸分子，PCIP特异性抗体或PCIP结合配偶体)用于动物模型中，测定用所述试剂治疗的效力、毒性或副作用。另外，按本文所披露的方法鉴定的试剂可用于一种动物模型中，测定所述试剂的作用机制。另外，本发明涉及将上述筛选测定方法鉴定的新型试剂用于治疗的用途，例如，本文所披露的CNS疾病或心血管疾病的治疗。B.检测测定本文所鉴定的cDNA序列的部分或片段(以及相应的完整基因序列)能以多种方式用作多核苷酸试剂。例如，所述序列可用于(i)将其相应的基因在染色体上作图；和因此定位与遗传学疾病相关的基因区；(ii)从少量生物学样品中鉴定一种个体(组织分类)；和(iii)有助于生物学样品的法医鉴定。以上用途披露于下面的各小节中。1.染色体作图一旦分离了一种基因的序列(或该序列的部分)，就可将该序列用于对该基因在染色体上的位置进行作图。这一过程被称为染色体作图。因此，本文所披露的PCIP核苷酸序列的部分或片段可用于在染色体上对PCIP基因的位置进行作图。PCIP序列在染色体上的作图是将该序列与和疾病相关的基因关联在一起的重要的第一个步骤。简单地讲，可以通过从PCIP核苷酸序列制备PCR引物(长度优选为15-25个bp)，将PCIP基因作图在染色体上。对PCIP序列进行的计算机分析，可用于推测不会跨越基因组DNA上的一个以上外显子的引物，因此使得扩增过程复杂化。然后可以将所述引物用于通过PCR筛选含有各个人类染色体的体细胞杂交体。只有含有相当于PCIP序列的人类基因的所述杂交体能够产生扩增的片段。体细胞杂交体是通过融合来自不同动物(例如人和小鼠细胞)的体细胞制备的。随着人和小鼠细胞杂交体的生长和分裂，它们以随机的顺序逐渐丧失了人类染色体，但保留了小鼠染色体。通过使用小鼠细胞因为缺乏特定的酶而不能生长，但是人类细胞能够生长的培养基，可以保留含有编码所需酶的基因的一个人类染色体。通过使用各种培养基，可以建立杂交细胞系组。一组中的每一个细胞系含有单个的人类染色体或少量的人类染色体，以及整套的小鼠染色体，以便能够方便地将各个基因作图在特定人类染色体上(D′EustachioP.等(1983)Science220919-924)。还可以通过使用具有转座和缺失的人类染色体生产仅含有人类染色体片段的体细胞杂交体。体细胞杂交体的PCR作图是一种用于将特定序列分配至特定染色体的快速方法。使用一个热循环仪每天可以分配3个或3个以上序列。用PCIP核苷酸序列设计寡核苷酸引物，可以用来自特定染色体的片段组实现亚定位。同样可用于将PCIP序列作图在其染色体上的其他作图方法包括原位杂交(参见Fan，Y.等(1990)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA，876223-27)，用标记过的流动分选的染色体进行预筛选，通过与染色体特异性cDNA文库杂交预筛选。在DNA序列与中期染色体分布的荧光原位杂交(FISH)可用于用一个步骤提供精确的染色体定位。可以使用通过诸如秋水仙碱的化合物将其分裂抑制在中期的细胞制备染色体分布，所述化合物能破坏有丝分裂纺锤体。可以用胰蛋白酶简单地处理所述染色体，然后用Giemsa染色。在每一个染色体上形成亮带和暗带图案，以便可以单独鉴定所述染色体。FISH技术可用于短至500或600个碱基的DNA序列。不过，超过1000个碱基的克隆具有较高的结合单一染色体位点的可能性，具有用于简单检测的足够的信号强度。优选1000个碱基，更优选2000个碱基将足以在合理的时间内获得良好结果。有关该技术的综述，可以参见Verma等，HumanChromosomesAManualofBasicTechniques(PergamonPress，NewYork1988)。用于染色体作图的试剂可以单独用于标记单个的染色体或该染色体上的单个位点，或将一组试剂用于标记多个位点和/或多个染色体。相当于所述基因的非编码区的试剂，实际上被优选用于作图目的。编码序列在基因家族内更可能是保守的，因此增加了在染色体作图期间交叉杂交的机会。一旦将一种序列作图在精确的染色体位点上，就可以将序列在染色体上的物理位置与遗传图谱数据关联起来(如披露于以下文献中的数据V.McKusick，MendelianInheritanceinMan，可以通过在线JohnsHopkinsUniversityWelchMedicalLibrary获得)。然后可以通过诸如披露于Egeland，J.等(1987)Nature，325783-787中的连锁分析(物理学上相邻的基因的共同遗传)鉴定作图在相同染色体区域上的基因和疾病的关系。另外，可以测定受到和未受到与PCIP基因相关的疾病影响的个体之间的DNA序列的差异。如果一种突变出现在一些或所有受影响的个体中，但没有出现在任何不受影响的个体中，这种突变就有可能是特定疾病的诱因。受影响的和不受影响的个体的比较通常包括首先寻找所述染色体的结构变化，如缺失或转座，这种变化可以从染色体分布上看出或通过基于其DNA序列的PCR检测。最后，可以对若干个体的基因进行全面测序，以便证实突变的存在，并区分突变和多态性。2.组织分型本发明的PCIP序列还可用于由少量生物学样品鉴定个体。例如，美国军方正在考虑使用限制片段长度多态性(RFLP)确定其人员身份。在该技术中，用一种或多种限制酶消化个体的基因组DNA，并且在Southern印迹上检测，以便产生用于识别的带。该方法不受现有“Dog标记”的限制，这种标记有可能丢失，转变或失窃，因而难以进行阳性鉴定。本发明的序列被用作RFLP的额外DNA标记(披露于美国专利5272057)。另外，本发明的序列还可用于提供一种其他技术，该技术能确定个体基因组的特定部分的实际上的DNA序列的每一个碱基。因此，本文所披露的PCIP核苷酸序列可用于从所述序列的5’和3’末端制备两种PCIP引物。然后可以将所述引物用于扩增个体的DNA，并随后对它进行测序。用这种方法制备的来自个体的相应DNA序列组可以提供独特的个体识别，因此每一个个体因为等位差异具有独特的所述DNA序列组。本发明的序列可用于从个体和组织中获得所述识别序列。本发明的PCIP核苷酸序列代表了人类基因组的独特部分。等位变异在某种程度上出现在所述序列的编码区，并且在较大程度出现在非编码区。据估计，人类个体之间的等位变异出现的频率为大约每500个碱基出现大约1次。本文所披露的每一种序列能够在某种程度上用作标准物，将来自个体的DNA与它进行比较，以便进行鉴定。由于较大数量的多态性发生在非编码区，需要较少的序列来区分个体。非编码区序列能够充分提供阳性的个体识别，采用一组大约10-1000种引物，每一种引物能产生具有100个碱基的非编码扩增序列。如果使用推测的编码序列的话，用于有效个体识别的更适当数量的引物为500-2000个。如果将来自本文所披露的PCIP核苷酸序列的一组试剂用于制备用于个体的独特识别数据库的话，相同的数据随后可被用于鉴定来自所述个体的组织。使用所述独特的识别数据库，可以用极少量的组织样品对活的或死亡的个体进行有效识别。3.部分PCIP序列在法医生物学中的应用基于DNA的识别技术还可用于法医生物学。法医生物学是一种科学领域，它采用在犯罪现场发现的生物学证据的遗传学分型作为有效鉴定诸如犯罪嫌疑人的方式。为了进行所述鉴定，可以利用PCR技术扩增取自非常少量的生物学样品中的DNA序列，如毛发或皮肤的组织，或出现在犯罪现场的体液，例如血液、唾液、或精液。然后可以将扩增的序列与标准物进行比较，以便确定所述生物学样品的来源。本发明的序列可用于提供多核苷酸试剂，例如PCR引物，该引物针对人类基因组的特定基因座，它能增强基于DNA的法医鉴定的可靠性，例如，可提供另一种“鉴定标记”(即特定个体所特有的另一种DNA序列)。如上文所述，实际碱基序列信息可作为由限制酶产生的片段的图谱的精确的替代形式用于鉴定。针对非编码区的序列特别适用于这一目的，因为在非编码区存在较大数量的多态性，使得它更容易通过这种技术区分个体。多核苷酸试剂的例子包括PCIP核苷酸序列或其部分，其长度为至少20个碱基，优选至少30个碱基。本文所披露的PCIP核苷酸序列还可用于提供多核苷酸试剂，例如标记过的或可标记的探针，这种探针可用于诸如原位杂交的技术中，以便鉴定特定的组织，例如脑组织。在法医病理学家提供未知来源的组织时这种技术是特别有用的。所述PCIP探针组可用于通过物种和/或通过器官类型鉴定组织。能够以类似方式将诸如PCIP引物或探针的试剂用于筛选污染的组织培养物(即筛选培养物中不同类型细胞的混合物的存在)。C.预测医学本发明还涉及预测医学领域，其中，将诊断测定、预后测定以及监测临床试验用于预测(推测)目的，以便预防性治疗个体。因此，本发明的一个方面涉及诊断性测定，用于测定生物学样品(例如血液、血清、细胞、组织)中的PCIP蛋白和/或核酸表达以及PCIP活性，以便确定个体是否患有一种疾病或失调，或者具有发生与异常PCIP表达或活性相关的疾病的风险。本发明还提供了预测性(或推测性)测定方法，用于确定个体是否有发生与PCIP蛋白、核酸表达或活性相关的疾病的风险。例如，可以测定生物学样品中PCIP基因的突变。所述测定可用于预测或推测目的，以便在以与PCIP蛋白、核酸表达或活性为特征的疾病发作之前预防性治疗个体。本发明的另一方面涉及在临床试验中监测试剂(例如药物、化合物)对PCIP表达或活性的影响。以上试剂和其他试剂更详细地披露于以下部分。1.诊断测定一种用于检测PCIP或核酸在生物学样品中的存在或缺乏的代表性方法包括从测试受试者体内获得生物学样品，并且让所述生物学样品与一种能检测PCIP蛋白或编码PCIP蛋白的核酸(例如mRNA，基因组DNA)的化合物或试剂接触，以便检测所述生物学样品中PCIP蛋白或核酸的存在。用于检测PCIPmRNA或基因组DNA的一种优选试剂是能够与PCIPmRNA或基因组DNA杂交的标记的核酸探针。例如，所述核酸探针可以是全长的PCIP核酸，如SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO46，SEQIDNO47，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SFQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102的核酸，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段或其部分，如长度至少为15，30，50，100，250或500个核苷酸的寡核苷酸，这种寡核苷酸足以在严格条件下与PCIPmRNA或基因组DNA进行特异性杂交。在本文中披露了用于本发明的诊断测定的其他合适的探针。用于检测PCIP蛋白的一种优选试剂是能够结合PCIP蛋白的抗体，优选具有可检测标记的抗体。抗体可以是多克隆抗体或更优选单克隆抗体。可以使用完整的抗体或其片段(例如Fab或F(ab′)2)。与探针或抗体相关的术语“标记的”意在包括通过将可检测物质偶联(即物理连接)在所述探针或抗体上对所述探针或抗体进行直接标记，以及通过与直接标记的另一种试剂起反应对所述探针或抗体进行间接标记。间接标记的例子包括用荧光标记的二级抗体或用生物素末端进行标记的DNA探针检测一级抗体，以便可以用荧光标过的链亲和素进行检测。术语“生物学样品”意在包括从受试者体内分离的组织、细胞和生物学液体，以及存在于受试者体内的组织、细胞或液体。就是说本发明的检测方法可用于体外和体内检测的生物学样品中的PCIPmRNA、蛋白或其基因组DNA。例如，用于检测PCIPmRNA的体外技术包括Northern杂交和原位杂交。用于检测PCIP蛋白的体外技术包括酶联免疫吸附测定(ELISAs)、Western印迹、免疫沉淀和免疫荧光。用于检测PCIP基因组DNA的体外技术包括Southern杂交。另外，用于检测PCIP蛋白的体内技术包括将一种标记的抗PCIP抗体导入受试者体内。例如，可以用一种放射性标记标记所述抗体，可以通过标准成像技术检测所述标记在受试者体内的存在和部位。在一种实施方案中，所述生物学样品含有来自测试受试者的蛋白分子。另外，所述生物学样品可以含有来自测试受试者的mRNA分子或来自测试受试者的基因组DNA分子。一种优选的生物学样品是通过常规方法从受试者体内分离的血清样品或脑脊液。在另一种实施方案中，所述方法还包括从对照受试者体内获得对照生物学样品。让所述对照样品与能够检测PCIP蛋白、mRNA或基因组DNA的化合物或试剂接触，以便检测PCIP蛋白、mRNA或基因组DNA在所述生物学样品中的存在，并且将PCIP蛋白、mRNA或基因组DNA在对照样品中的存在与PCIP蛋白、mRNA或基因组DNA在测试样品中的存在进行比较。本发明还包括用于检测生物学样品中PCIP存在的试剂盒。例如，所述试剂盒可以包括能够检测PCIP蛋白或mRNA在一种生物学样品中存在的标记的化合物或试剂；用于确定所述样品中PCIP含量的装置；以及用于将所述样品中PCIP的数量与标准物进行比较的装置。可以将所述化合物或试剂包装在合适的容器中。所述试剂盒还可以包括指导使用该试剂盒检测PCIP蛋白或核酸的说明书。2.预后测定本文所披露的诊断方法还可用于鉴定具有发生和异常PCIP表达相关的疾病和失调的风险的受试者。例如，本文所披露的测定方法，如先期诊断测定或随后的测定可用于鉴定具有发生与PCIP表达活性和核酸表达错误调节相关的疾病的风险的受试者，如神经变性疾病，例如，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病相关的痴呆(例如Pick′s病)，帕金森病和其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上麻痹，癫痫，脊髓小脑共济失调，和克雅氏病，精神疾病，例如抑郁，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，双极情感疾病，或恐惧症，学习或记忆疾病，例如，健忘症或与衰老相关的记忆丧失，和神经疾病，例如，偏头痛，疼痛疾病，例如，痛觉过敏或与肌肉骨骼疾病相关的疼痛，脊髓损伤，中风，和头部创伤，或心血管疾病，例如窦节功能不全，心绞痛，心衰，高血压，心房纤颤，心房扑动，扩张性心肌病，特发性心肌病，心肌梗塞，冠状动脉病，冠状动脉痉挛，或心律不齐。另外，可以将所述预后测定用于鉴定患有或具有产生与PCIP蛋白活性或核酸表达的错误调节相关的疾病的风险的受试者，如钾通道相关疾病。因此，本发明提供了一种用于鉴定与异常PCIP表达或活性相关的疾病或失调的方法，其中，从一个受试者体内获得测试样品，并且检测PCIP蛋白或核酸(例如mRNA或基因组DNA)，其中，PCIP蛋白或核酸的存在可以诊断患有或者具有发生与异常PCIP表达或活性相关的疾病或失调的风险的受试者。在本文中，“测试样品”表示从感兴趣的体内获得的生物学样品。例如，测试样品可以是生物学液体(例如血清)，细胞样品或组织。另外，本文所披露的预后测定可用于确定是否可以给予一种受试者一种试剂(例如，激动剂，拮抗剂，肽模拟物，蛋白，肽，核酸，小分子，或其他药物候选物)，以便治疗与异常PCIP表达或活性相关的疾病或失调。例如，可以将所述方法用于确定受试者是否能用一种试剂有效治疗受试者的CNS疾病或心血管疾病。因此，本发明提供了用于确定是否能用一种试剂有效治疗受试者的与异常PCIP表达或活性相关的疾病，其中，获得测试样品，并且检测PCIP蛋白或核酸表达或活性(例如，其中，PCIP蛋白或核酸表达或活性的丰度可以诊断能够施用所述试剂的受试者，以便治疗与异常PCIP表达或活性相关的疾病)。本发明的方法还可用于检测PCIP基因的遗传学改变，以便确定具有改变了的基因的受试者是否具有发生以PCIP蛋白活性或蛋白表达的错误调节为特征的疾病的风险，如CNS疾病或心血管疾病。在优选实施方案中，所述方法包括在来自所述受试者的细胞样品中检测以影响编码PCIP蛋白的基因完整性或PCIP基因的错误表达的至少一种改变为特征的遗传学改变的存在或缺乏。例如，可以通过确定下列至少一种现象的存在检测所述遗传变化1)在PCIP基因上缺失了一个或多个核苷酸，2)在PCIP基因上添加了一个或多个核苷酸，3)取代了PCIP基因的一个或多个核苷酸，4)PCIP基因的染色体重排，5)PCIP基因的mRNA转录物含量的改变，6)PCIP基因的异常修饰，如基因组DNA的甲基化形式，7)PCIP基因的mRNA转录物的非野生型剪接形式的存在，8)PCIP蛋白的非野生型水平，9)PCIP基因的等位丢失，和10)PCIP蛋白的不适当的翻译后修饰。在本文中，有多种本领域已知的测定方法可用于检测PCIP基因的改变。优选的生物学样品是通过常规方法从受试者体内分离的组织或血清样品。在某些实施方案中，所述变化的检测包括将探针/引物用于聚合酶链式反应(PCR)中，(例如，参见美国专利4683195和4683202)，如锚定PCR或RACEPCR，或者用于连接链式反应(LCR)(例如，参见Landegran等(1988)Science2411077-1080，和Nakazawa等(1994)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA91360-364)，后一种方法特别可用于检测PCIP基因中的点突变(参见Abravaya等(1995)NucleicAcidsRes.23675-682)。该方法可以包括以下步骤从受试者体内采集细胞样品，从所述样品的细胞中分离核酸(例如，基因组，mRNA或这两者)，所述核酸样品与一种或多种引物接触，所述引物能在进行PCIP基因(如果存在的话)杂交和扩增的条件下与PCIP基因特异性杂交，并且检测扩增产物的存在或缺乏，或检测扩增产物的大小，并且与对照样品的长度进行比较。预计PCIP和/或LCR可能需要被用作初步的扩增步骤，与本文所披露的用于检测突变的任何技术组合。可以使用的其它扩增方法包括自我维持序列复制(Guatelli，J.C.等，(1990)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA871874-1878)，转录扩增系统(Kwoh，D.Y.等，(1989)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA861173-1177)，Q-β复制酶(Lizardi，P.M.等(1988)Bio-Technology61197)，或任何其他核酸扩增方法，然后用本领域技术人员所熟知的技术检测扩增的分子，所述检测方法特别可用于检测核酸分子，如果所述分子是以非常小的数量存在的话。在另一种实施方案中，可以通过限制酶裂解形式的改变鉴定来自样品细胞的PCIP基因的突变。例如，分离样品和对照DNA，扩增(选择性地进行)用一种或多种限制性内切核酸酶消化，通过凝胶电泳测定片段长度大小，并且比较。样品和对照DNA之间片段长度大小的差异表示在样品DNA上存在突变。另外，序列特异性核酶的使用(例如，参见美国专利5498531)可用于通过核酶裂解位点的形成或丧失评估特异性突变的存在。在其他实施方案中，可以通过让诸如DNA或RNA的样品和对照核酸与含有数百个或数千个寡核苷酸探针的高密度阵列杂交鉴定PCIP中的遗传学突变(Cronin，M.T.等(1996)HumanMutation7244-255，Kozal，M.J.等(1996)NatureMedicine2753-759)。例如，可以在含有Cronin，M.T.同一上中所披露的发光DNA探针的二维阵列中鉴定PCIP中的遗传突变。简单地讲，可以将探针的第一杂交阵列用于对样品和对照中的DNA的长的片段进行扫描，以便通过制备连续重叠探针的线性阵列确定所述序列之间的碱基变化。这一步骤能够鉴定点突变。在该步骤之后进行第二个杂交阵列，该步骤能够通过使用互补于检测的所有变体或突变的较小的特定探针阵列表征特异性突变。每一个突变阵列由平行的探针组构成，一种探针互补于野生型基因，而另一种互补于突变型基因。在另一种实施方案中，可以将本领域已知的多种测序反应中的任一种用于直接对PCIP基因进行测序，并且通过比较样品PCIP序列和相应的野生型(对照)序列检测突变。测序反应的例子包括以由Maxam和Gilbert((1977)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA74560)或Sanger((1977)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA745463)所开发的技术为基础的技术。在进行诊断测定时，还可以采用多种自动化测序方法中的任意一种((1995)Biotechniques19448)，包括通过质谱测定测序(例如，参见PCT国际公开号WO94/16101，Cohen等(1996)Adv.Chromatogr.36127-162，和Griffin等(1993)Appl.Bi℃hem.Biotechnol.38147-159)。用于检测PCIP基因中的突变的其他方法包括这样的方法，其中，来自裂解试剂的保护作用被用于检测RNA/RNA或RNA/DNA异双链体上的错配碱基(Myers等(1985)Science2301242)。一般，“错配裂解”的现有技术由提供异双链体开始，该异双链体是通过让含有野生型PCIP序列的(标记过的)RNA或DNA与从一种组织样品获得的潜在的突变RNA或DNA杂交产生的。用能裂解双链体的单链区的试剂处理所述双链体，这种单链区是由于对照和样品链之间的碱基对错配产生的。例如，可以用RNA酶处理RNA/DNA双链体，而用核酸酶处理DNA/DNA杂合体，以便酶促消化错配的区域。在其他实施方案中，可以用羟胺或四氧化锇和哌啶处理DNA/DNA或RNA/DNA双链体，以便消化错配区域。在消化错配区域之后，在变性聚丙烯酰胺凝胶上根据大小分离所得到的材料，以便测定突变位点。例如，参见Cotton等(1988)Pr℃.NatlAcadSciUSA854397，Saleeba等(1992)MethodsEnzymol.217286-295。在一种优选实施方案中，可以对对照DNA或RNA进行标记，以便检测。在另一种优选实施方案中，错配的裂解反应采用了一种或多种蛋白，所述蛋白能在特定系统中识别双链DNA上的错配碱基对(所谓的“DNA错配修复”酶)，以便检测由细胞样品获得的PCIPcDNAs中的点突变并进行作图。例如，大肠杆菌的mutY酶能裂解G/A错配上的A，而来自HeLa细胞中的胸苷DNA糖基化酶能裂解G/T错配上的T(Hsu等(1994)Carcinogenesis151657-1662)。根据一种典型的实施方案，让一种基于PCIP序列的探针，例如，野生型PCIP序列与来自测试细胞的cDNA或其他DNA产物杂交。用DNA错配修复酶处理所述双链体，并且可以通过电泳方法等检测裂解产物(如果存在这种产物的话)。例如，参见U.S.5459039。在其他实施方案中，可以将电泳迁移率的改变用于鉴定PCIP基因上的突变。例如，可以用单链构像多态性(SSCP)检测突变型和野生型核酸之间的电泳迁移率的差异(Orita等(1989)Pr℃Natl.Acad.SciUSA862766，还可参见Cotton(1993)Mutat.Res.285125-144，和Hayashi(1992)Genet.Anal.Tech.Appl.973-79)。可以将样品和对照PCIP核酸的单链DNA片段变性并进行复性。单链核酸的二级结构根据序列变化，所产生的电泳迁移率的改变可用于检测即使是一个碱基的改变。所述DNA片段可以用标记过的探针标记或检测。可以用RNA(而不是DNA)增强所述测定的灵敏度，其中，所述二级结构对序列的改变更敏感。在一种优选实施方案中，所述方法采用异双链体分析，根据电泳迁移率的改变分离双链异双链体分子(Keen等(1991)TrendsGenet75)。在另一种实施方案中，用变性梯度凝胶电泳(DGGE)在含有梯度变性剂的聚丙烯酰胺凝胶中分析突变型或野生型片段的运动(Myers等(1985)Nature313495)。当DGGE被用作分析方法时，应当对DNA进行修饰，以便确保它不会完全变性，例如，通过PCR添加大约40bp的高解链温度富含GC的DNA。在另一种实施方案中，用一种温度梯度取代变性梯度，以便鉴定对照和样品DNA的迁移率差异(Rosenbaum和Reissner(1987)BiophysChem26512753)。用于检测点突变的其他技术的例子包括，但不限于选择性寡核苷酸杂交，选择性扩增或选择性引物延伸。例如，可以制备寡核苷酸引物，其中，已知突变位于中间，然后在只有存在完美配对的情况下才能杂交的条件下与靶DNA杂交(Saiki等(1986)Nature324163)，Saiki等(1989)Pr℃.NatlAcad.SciUSA866230)。让所述等位特异性寡核苷酸与PCR扩增的靶DNA或多种不同的突变杂交，此时，寡核苷酸附着在杂交膜上，并且与标记过的靶DNA杂交。另外，取决于选择性PCR扩增的等位特异性扩增技术可以与本发明组合使用。用作特异性扩增引物的寡核苷酸可以具有感兴趣的突变，所述突变位于该分子中央(以便根据不同的杂交而扩增)(Gibbs等(1989)NucleicAcidsRes.172437-2448)，或位于一种引物的3’末端，其中，在合适条件下可以避免错配，或减少聚合酶延伸(Prossner(1993)Tibtech11238)。另外，可能需要在突变部位导入一个新的限制位点，以便产生基于裂解的检测(Gasparini等(1992)Mol.CellProbes61)。预计，在某些实施方案中，还可以用用于扩增的Taq连接酶进行扩增(Barany(1991)Pr℃.Natl.Acad.SciUSA88189)。在上述场合下，只有在5’序列的3’末端存在完美配对的情况下才能发生连接，从而能够通过寻找扩增的存在或缺乏检测已知突变在特定位点的存在。例如，本文所披露的方法还可以使用预先包装的诊断试剂盒进行，该试剂盒包括至少一种本文所披露的核酸探针或抗体试剂，该试剂盒可方便地用于临床试验，以便诊断具有与PCIP基因相关的一定的症状或家族史的患者。另外，表达PCIP的任何细胞类型或组织都可用于本文所披露的预测性测定中。3.在临床试验期间监测作用监测试剂(例如药物)对PCIP蛋白的表达或活性的影响(例如，调节膜兴奋性或静息电位)不仅可应用于基础药物筛选，而且还可应用于临床试验。例如，通过本文所披露的筛选测定确定的一种试剂增强PCIP基因表达、蛋白水平或上调PCIP活性的效果可以在表现出减弱了的基因表达、蛋白水平或下调了的PCIP活性的受试者的临床试验中监测。另外，通过筛选测定确定的一种试剂减弱PCIP基因表达、蛋白水平或下调PCIP活性的效果可以在表现出增加了的基因表达、蛋白水平或上调了的PCIP活性的受试者的临床试验中监测。在所述临床试验中，PCIP基因的表达或活性，以及优选与钾通道相关疾病有关的其他基因的表达或活性可以用作特定细胞表型的“读数”或“标记”。例如，可以鉴定通过能调节PCIP活性(例如在按照本文所披露的筛选测定中鉴定)的试剂(例如化合物、药物或小分子)处理在细胞中调节的包括PCIP在内的基因，但不局限于此。因此，为了研究试剂对钾通道相关疾病的影响，例如，在临床试验中研究试剂的作用，可以分离细胞，制备RNA，并且分析PCIP和与钾通道相关的疾病的基因的表达水平。基因表达水平(例如基因表达模式)可以通过本文所披露的Northern印迹分析或RT-PCR定量，或者通过测定通过本文所披露的方法之一所生产的蛋白的数量，或者通过测定PCIP或其他基因的活性水平定量。这样，可以将基因表达模式用作指示有关细胞对所述试剂的生理学反应的标记。因此，可以在用所述试剂治疗有关受试者之前和期间的多个时间点测定该反应状态。在一种优选实施方案中，本发明提供了用于监测用一种试剂(例如，激动剂、拮抗剂、肽模拟物，蛋白，肽，核酸，小分子，或通过本文所披露的筛选测定方法鉴定的其他药物候选物)治疗受试者的效果的方法，该方法包括以下步骤(i)在施用所述试剂之前在受试者体内获得用药之前的样品；(ii)检测所述用药前样品中的PCIP蛋白表达，mRNA或基因组DNA的水平；(iii)从所述受试者体内获得一个或多个用药后的样品；(iv)检测用药后样品中PCIP蛋白，mRNA或基因组DNA的表达或活性水平；(v)比较用药前样品中PCIP蛋白，mRNA或基因组DNA的表达或活性水平以及用药后样品中的PCIP蛋白，mRNA或基因组DNA的表达或活性水平；和(vi)相应改变给所述受试者施用的所述试剂。例如，与检测相比可能需要增加所述试剂的使用量，以便将PCIP的表达或活性提高到更高水平，即增强所述试剂的效果。另外，与检测相比，可能需要将PCIP的表达或活性降低到较低水平，即减弱所述试剂的作用。根据所述实施方案，可以将PCIP表达或活性用作一种试剂作用的指示剂，即使是在缺乏可观察表型反应的情况下。D.治疗方法本发明提供了治疗具有发生(或易感)或具有与异常PCIP表达或活性相关的疾病或失调的预防和治疗方法。就治疗的治疗性和预防性方法而言，所述治疗可以是根据从药物基因组学领域获得的知识专门制定的或改进的。在本文中，“药物基因组学”表示对临床开发和上市的药物采用基因组技术，如基因测序，统计遗传学和基因表达分析。更具体地讲，该术语表示研究患者的基因是如何决定他或她对一种药物的反应的(例如，患者的“药物反应表型”或“药物反应基因型”)。因此，本发明的另一方面提供了用于根据个体的药物反应基因型制定用本发明的PCIP分子或PCIP调节剂对个体进行预防性或治疗性治疗的方法。药物基因组学使得临床医生或医师对最有可能从这种治疗中受益的患者进行定向预防性或治疗性治疗，并且避免对有可能产生与毒性药物相关的副作用的患者进行治疗。1.预防方法在一方面，本发明提供了一种预防受试者的与异常PCIP表达或活性相关的疾病或症状的方法，包括给所述受试者施用PCIP或能够调节PCIP表达或者至少一种PCIP活性的试剂。例如，可以通过本文所披露的诊断或预后测定方法的任一种或其组合鉴定具有产生由异常PCIP表达或活性导致的疾病的风险的受试者。预防性试剂的施用可以在表现出PCIP异常所特有的症状之前进行，以便能够避免疾病或失调，或者延缓疾病的发展。根据PCIP异常性的类型，可以将诸如PCIP，PCIP激动剂或PCIP拮抗剂的试剂用于治疗所述受试者。可以通过本文所披露的筛选测定确定合适的试剂。2.治疗方法本发明的另一方面涉及出于治疗目的调节PCIP表达或活性的方法。因此，在一种典型实施方案中，本发明的调节方法包括让一种细胞与能调节与该细胞相关的PCIP蛋白活性的一种或多种活性的试剂接触。能调节PCIP蛋白活性的试剂可以是本文所披露的试剂，如核酸或蛋白，PCIP蛋白的天然存在的靶分子(例如PCIP底物)，PCIP抗体，PCIP激动剂或拮抗剂，PCIP激动剂或拮抗剂的肽模拟物，或其他小分子。在一种实施方案中，所述试剂能刺激一种或多种PCIP活性。所述刺激剂的例子包括活性PCIP蛋白，和业已导入所述细胞的编码PCIP的核酸分子。在另一种实施方案中，所述试剂能抑制一种或多种PCIP活性。所述抑试剂的例子包括反义PCIP核酸分子，抗PCIP抗体和PCIP抑试剂。所述调节方法可以在体外进行(例如，通过用所述试剂培养细胞)，或者在体内进行(例如，通过给受试者施用所述试剂。这样，本发明提供了治疗患有以PCIP蛋白或核酸分子的异常表达或活性为特征的疾病或失调的个体的方法。所述疾病的例子包括CNS疾病，如神经变性疾病，例如，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病相关的痴呆(例如Pick′s病)，帕金森病和其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上麻痹，癫痫，和克雅氏病，精神疾病，例如抑郁，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，双极情感疾病，或恐惧症，学习或记忆疾病，例如，健忘症或与衰老相关的记忆丧失，和神经疾病，例如，偏头痛，疼痛疾病，例如，痛觉过敏或与肌肉骨骼疾病相关的疼痛，脊髓损伤，中风，和头部创伤，或心血管疾病，例如动脉硬化，缺血性再灌注损伤，再狭窄，动脉炎，血管壁重塑，心室重塑，快速心室起搏，冠状动脉微栓塞，心动过速，心动过缓，压力超负荷，主动脉弯曲，冠状动脉连接，血管性心脏病，心房纤颤，长QT综合征，充血性心衰，窦房节功能不全，心绞痛，心衰，高血压，心房纤颤，心房扑动，扩张性心肌病，特发性心肌病，心肌梗塞，冠状动脉病，冠状动脉痉挛，或心律不齐。在一种实施方案中，所述方法涉及施用能调节(例如，上调或下调)PCIP表达或活性的试剂(例如，通过本文所披露的筛选测定鉴定的试剂)或多种试剂的组合。在另一种实施方案中，所述方法包括施用PCIP蛋白或核酸分子作为治疗方法，以便补偿减弱了的或异常的PCIP表达或活性。本发明的一种优选实施方案涉及用于治疗与PCIP相关的疾病或失调的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的PCIP抗体的步骤。正如本文所定义的，治疗有效量的抗体(即有效剂量)范围是大约0.001-30mg/kg体重，优选大约0.01-25mg/kg体重，更优选0.1-20mg/kg体重，更优选大约1-10mg/kg，2-9mg/kg，3-8mg/kg，4-7mg/kg或5-6mg/kg体重。本领域技术人员可以理解的是，某些因素可能影响有效治疗受试者所需要的剂量，包括，但不限于所述受试者的疾病或失调的严重程度，先期治疗，一般健康状况和/或年龄，以及所存在的其他疾病。另外，用治疗有效量的抗体治疗受试者可能包括一次治疗，或者可以优选包括一系列治疗。在一种优选例子中，用大约0.1-20mg/kg体重的抗体作治疗剂量，每周1次，治疗大约1-10周，优选2-8周，更优选大约3-7周，更优选大约4，5或6周。还可以理解的是，用于治疗的抗体的有效剂量可以在特定治疗过程中增加或减少。可以根据本文所披露的诊断测定的结果改变剂量。在PCIP受到异常下调的情况下和/或较高的PCIP活性可能具有有利影响的情况下，需要刺激PCIP活性。例如，在PCIP受到异常下调的情况下和/或较高的PCIP活性可能具有有利影响的情况下，需要刺激PCIP活性。同样，在PCIP受到异常上调的情况下和/或在较低的PCIP活性可能具有有利影响的情况下，需要抑制PCIP活性。3.药物基因组学可以给个体施用本发明的PCIP分子，以及通过本文所披露的筛选测定方法测定的对PCIP活性具有刺激或抑制作用(例如，PCIP基因表达)的试剂或调节剂，以便治疗(预防性或治疗性治疗)与异常PCIP活性相关的与钾通道相关的疾病(例如CNS疾病，如神经变性疾病，例如，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病相关的痴呆(例如Pick′s病)，帕金森病和其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上麻痹，癫痫，脊髓小脑共济失调，和克雅氏病，精神疾病，例如抑郁，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，双极情感疾病，或恐惧症，学习或记忆疾病，例如，健忘症或与衰老相关的记忆丧失，和神经疾病，例如，偏头痛，疼痛疾病，例如，痛觉过敏或与肌肉骨骼疾病相关的疼痛，脊髓损伤，中风，和头部创伤，或心血管疾病，例如动脉硬化，缺血性再灌注损伤，再狭窄，动脉炎，血管壁重塑，心室重塑，快速心室起搏，冠状动脉微栓塞，心动过速，心动过缓，压力超负荷，主动脉弯曲，冠状动脉连接，血管性心脏病，心房纤颤，长QT综合征，先天性心衰，窦房节功能不全，心绞痛，心衰，高血压，心房纤颤，心房扑动，扩张性心肌病，特发性心肌病，心肌梗塞，冠状动脉病，冠状动脉痉挛，或心律不齐)。与所述治疗相结合，可以考虑药物基因组学(即研究个体的基因型和个体对外源化合物或药物反应之间的关系)。治疗剂代谢的差异有可能通过改变药理学活性药物的剂量和血液浓度之间的关系导致严重的毒性或治疗失败。因此，医生或临床医师在决定是否施用PCIP分子或PCIP调节剂以及制定用PCIP分子或PCIP调节剂治疗的剂量和/或治疗方案时可以考虑使用通过相关的药物基因组学研究所获得的知识。药物基因组学解决由于在受影响的人体内改变了药物沉积和异常作用而导致的对药物反应的临床上显著的遗传变异问题。例如，参见Eichelbaum，M.等(1996)Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.23(10-11)983-985和Linder，M.W.等(1997)Clin.Chem.43(2)254-266。一般，可以区分两种类型的药物遗传学状态。以单因子形式传递的遗传学状态能改变药物对身体的作用方式(改变了的药物作用)或以单因子形式传递的遗传学状态改变了身体作用于药物的方式(改变了的药物代谢)。所述药物遗传学状态可以作为罕见的遗传学缺陷或作为天然存在的多态性。例如，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷(G6PD)是一种常见的酶途径，其中，主要的临床合并症是在摄入氧化药物(抗疟疾，磺胺，止痛剂，硝基呋喃)和食用蚕豆之后出现的溶血。一种被称为“基因组宽度关联”的用于鉴定能预测药物反应药物基因组学方法主要取决于由已知的基因相关性标记组成的人类基因组的高分辨图谱(例如“双等位”基因标记图谱，它由位于人类基因组上的60000-100000多态性和可变位点组成，其中的每两个位点具有两种变体)。可以将所述高分辨遗传学图谱与参与II/III期药物实验的统计学上显著数量的患者的每一个基因组的图谱进行比较，以便鉴定与所观察到的特定药物反应或副作用相关的标记。另外，所述高分辨图谱可以由人类基因组上的一千万个已知单核苷酸多态性(SNPs)的组合产生。在本文中，＂SNP＂是出现在一个DNA片段上的单核苷酸碱基的常见变化。例如，SNP可以在每一千个DNA碱基上出现一次。SNP可能参与疾病过程，不过大部分与SNP无关。不过，提供基于所述SNPs出现的遗传图谱，可以根据SNPs在其个体基因组中的特定模式将有关个体划分成不同遗传学类型。这样，可以为遗传学上类似的个体类型制定治疗方案，在制定方案时考虑到了所述遗传学上类似个体之间所共有的特征。另外，可以将被称为“候选基因途径”的方法用于鉴定预测药物反应的基因。根据这种方法，如果编码药物目标的基因是已知的话(例如，本发明的PCIP蛋白)，可以很容易地在群体中鉴定该基因的所有常见的变体，并且可以确定是否有一种形式的基因与另一种形式的基因与特定的药物反应相关。作为一种说明性实施方案，药物代谢酶的活性是药物作用强度和作用时间的主要决定因素。药物代谢酶(例如，N-乙酰转移酶2(NAT2)和细胞色素P450酶CYP2D6和CYP2C19)的遗传学多态性的发现可以解释在摄入标准的和安全剂量的药物之后为什么某些患者没有获得预期的药物作用或表现出过大的药物反应和严重的毒性。所述多态性在群体中以两种表型表达，充分代谢者(EM)和不良代谢者(PM)。在不同群体中，PM的倾向不同。例如，编码CYP2D6的基因是高度多态性的，并且业已在PM中鉴定到了若干种突变，所有这些突变都会导致功能性CYP2D6的缺乏。CYP2D6和CYP2C19的不良代谢者在接受标准剂量之后通常会出现过大的药物反应和副作用。如果代谢物是活性治疗成分的话，PM表现出无治疗反应，正如通过其CYP2D6形成的代谢物吗啡介导的可待因的止痛作用所证实的。其他极端情况是所谓的超快代谢者，这些人对标准剂量没有反应。最近，业已确定超快代谢的分子基础是由于CYP2D6基因扩增。另外，可以将被称为“基因表达作图(profiling)”的方法用于鉴定能预测药物反应的基因。例如，接受一种药物(例如，本发明的PCIP分子或PCIP调节剂)的动物的基因表达能够提供与毒性相关的基因途径是否业已启动的线索。由上述一种以上药物基因学方法产生的信息可被用于确定用于个体的预防性或治疗性治疗的适当的剂量和治疗方案。当这种知识被应用于确定剂量或药物筛选时，能够避免不良反应或治疗失败，并因此增强在用PCIP分子或PCIP调节剂，如通过本文所披露的一种典型筛选测定方法鉴定的调节剂治疗受试者时增强治疗或预防效果。4.用PCIP分子作为替代标记本发明的PCIP分子还可用作失调或疾病状态的标记，用作疾病状态前体的标记，用作疾病状态倾向的标记，用作药物活性标记，或用作受试者的药物基因组学特征的标记。使用本文所披露的方法，可以检测本发明PCIP分子的存在、缺乏和/或数量，并且可以与体内的一种或多种生物学状态相关联。例如，本发明的PCIP分子可以用作一种或多种失调或疾病状态的替代标记，或用作导致出现疾病状态的症状的标记。在本文中，“替代标记”是一种客观生物化学标记，它与疾病或失调的缺乏或存在相关，或者与疾病或失调的发展相关(例如，与肿瘤的存在或缺乏相关)。所述标记的存在或数量不依赖于所述疾病的诱因。因此，所述标记可用于指示特定的治疗过程是否能有效减轻疾病状态或失调。替代标记特别适用于疾病状态或失调的存在或程度难以通过标准方法评估的场合(例如，早期肿瘤)，或适用于评估需要在达到潜在的风险临床终点之前评估疾病发展的场合(例如，评估心血管疾病可以用胆甾醇含量作为替代标记，而分析HIV感染可以用HIVRNA含量作为替代标记，在心肌梗塞或完全形成的AIDS的不良临床结局出现之前进行评估)。替代标记在本领域中的应用的例子包括Koomen等(2000)J.Mass.Spectrom.35258-264，和James(1994)AIDSTreatmentNewsArchive209。本发明的PCIP分子还可用作药物动力学标记。在本文中，“药物动力学标记”是特别与药物作用相关的客观生物化学标记。一种药物动力学标记的存在或数量与施用这种药物的疾病状态或失调无关；因此，所述标记的存在或数量是所述药物在受试者体内的存在或活性的指标。例如，药物动力学标记可以指示药物在生物学组织中的浓度，所述标记根据所述药物的含量在所述组织中表达或转录或者不表达或转录。这样，可以通过所述药物动力学标记监测所述药物的分布或吸收。类似地，所述药物动力学标记的存在或数量可能与药物代谢产物的存在或数量相关，这样，所述标记的存在或数量可以作为所述药物在体内的相对分解速度的指标。药物动力学标记在提高检测药物作用灵敏性方面特别有用，特别是当以低剂量施用药物时。由于少量的药物就能充分激活多轮次的标记(例如PCIP标记)转录或表达，扩增的标记的数量比药物本身更容易检测。另外，由于标记本身的性质，标记可能更容易检测。例如，使用本文所披露的方法，可以将抗PCIP抗体用于PCIP蛋白标记的以免疫为基础的检测系统中，或者可以将PCIP特异性放射性标记过的探针用于检测PCIPmRNA标记。另外，药物动力学标记的使用能够提供超出可能的直接观察范围的、对由于药物治疗导致的危险的基于机制的预测。药代动力学标记在本领域中应用的例子包括Matsuda等US6,033,862，Hattis等(1991)Env.HealthPerspect.90229-238，Schentag(1999)Am.J.Health-Syst.Pharm.56Suppl.3S21-S24，和Nicolau(1999)Am.J.Health-Syst.Pharm.56Suppl.3S16-S20。本发明的PCIP分子还可用作药物基因组标记。在本文中，“药物基因组标记”是一种与受试者体内的特殊临床药物反应或易感性相关的客观生物化学标记(例如，参见McLeod等(1999)Eur.J.Cancer35(12)1650-1652)。所述药物基因组标记的存在或数量与在施用药物之前所述受试者对特定药物或药物类型的预测反应相关。通过评估一种或多种药物基因组标记在受试者体内的存在或数量，可以筛选最适合所述受试者的药物治疗方法，或预测有较大的成功度。例如，根据特定肿瘤标记的RNA、或蛋白(例如PCIP蛋白或RNA)在受试者体内的存在或数量，可以筛选一种药物或治疗方案，以便优化治疗有可能存在于该受试者体内的特定肿瘤。类似地，特定序列突变在PCIPDNA上的存在或缺乏，可能与PCIP药物反应相关。因此，药物基因组标记的使用，能够将最适合的治疗方案应用于每一个受试者，而不必采用所述治疗。通过以下实施例对本发明作进一步说明，这些实施例不构成对本发明范围的限定。在本申请中所引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容以及附图和序列表被收作本文参考。实施例将以下材料和方法用于实施例中。菌株，质粒，诱饵cDNAs和一般微生物技术在本研究中使用的基本酵母菌株(HF7c，Y187，)诱饵(pGBT9)和鱼(pACT2)质粒是从Clontech(PaloAlto，CA)购买的。编码大鼠Kv4.3，Kv4.2和Kv1.1的cDNAs是由Wyeth-AyerstResearch(865RidgeRd.，MonmouthJunction，NJ08852)提供的。按照公开方法制备包括缺乏L-亮氨酸，L-色氨酸和L-组氨酸的合成完全培养基在内的标准酵母培养基，并且进行酵母遗传学操作(Sherman(1991)Meth.Enzymol.1943-21)。用标准方法进行酵母转化(Gietz等(1992)NucleicAcidsRes.201425，Itoetal(1983)J.Bacteriol.153163-168)。通过标准方法从酵母菌株中分离质粒DNAs(Hoffman和Winston(1987)Gene57267-272)。诱饵和酵母菌株构建通过PCR扩增rKv4.3的前180个氨基酸(参见SerdioP.等(1996)J.Neurophys752174-2179中)，并且框内克隆到pGBT9上，得到质粒pFWA2(以下称之为“诱饵”)。将该诱饵转化到双杂交筛选菌株HF7c，并且检测表达和自我激活。通过Western印迹证实所述诱饵的表达。在存在10mM3-氨基-1，2，3-三唑(3-AT)的条件下，rKv4.3诱饵不能自我激活。文库构建小鼠中脑组织是由Wyeth-AyerstResearch(MonmouthJunction，NJ)提供的。用标准技术从所述组织中提取总的细胞RNA(Sambrook，J.，Fritsh，E.F.，andManiatis，T.MolecularCloningALaboratoryManual.2nd，ed.，ColdSpringHarborLaboratory，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NY，(1989))。用购自NewEnglandBiolabs(Beverly，MA)的Poly-ASpinmRNA分离试剂盒制备mRNA。用购自Stratagene(LaJolla，CA)的cDNA合成试剂盒由mRNA样品合成cDNA，并且连接到pACT2的EcoRI和XhoI位点上，得到双杂交文库。双杂交筛选使用rKv4.3大鼠中脑文库的诱饵-文库对，大体上按披露于以下文献中的方法进行双杂交筛选Bartel，P.等(1993)＂用双杂交系统检测多肽-多肽相互作用＂，CellularInteractionsinDevelopmentAPracticalApproach，Hartley，D.A.ed.OxfordUniversityPress，Oxford，pp.153-179。大体按以前披露的方法进行滤膜片β-半乳糖苷酶(β-gal)测定(Brill等(1994)Mol.Biol.Cell.5297-312)。统计两种报导基因活性(His和β-半乳糖苷酶)都呈阳性的克隆，并从酵母中分离鱼质粒，转化到大肠杆菌菌株KC8，纯化DNA质粒，并且通过常规方法对所得到的质粒进行测序(SangerF.等(1977)PNAS，745463-67)。特异性测试对阳性相互作用克隆进行结合特异性测试，通过以前披露的交配方法让其接触一组相关的和不相关的诱饵(FinleyR.L.Jr.等(1994)PNAS，91(26)12980-12984)。简单地讲，将阳性鱼质粒转化到Y187，并且将所述诱饵组转化到HF7c。将转化过的鱼和诱饵细胞在选择性培养基平板上划线，在YPAD平板上交配，并且测试报导基因活性。分析通过BLASTN1.4.8MP程序(Altschul等(1990)BasicL℃alAlignmentSearchTool.J.Mol.Biol.215403-410)分析PCIP核苷酸的核酸命中。通过BLASTP1.4.9MP程序分析PCIP蛋白的多肽命中。电生理学方法哺乳动物体外研究在瞬时转染之后，对HEK293和CHO细胞进行记录1-3天。记录表达GFP细胞的全细胞电流，这种细胞是通过绿色荧光确定的。由丝状硼酸盐玻璃拉制的电极(SutterInstrumentCo，Novato，CA)的起始阻抗为3-5兆欧。在Gigaseal和破裂全细胞构型进入之后，阻抗低于10兆欧。用10XHank′s平衡盐溶液(GibcoBRL)制备全细胞浴溶液，该溶液具有以下终浓度(mM)138NaCl，5.4KCl，.3MgCl2，1.3CaCl2，5.5D-Glukos和10HEPES，pH7.4。细胞内电极溶液组成为(mM)140KCl，10HEPES，10EGTA，0.5MgCl2，pH7.3。所有化合物均购自Sigma(St.Louis，MO)或FisherScientific(Houston，TX)。用EPC9膜片钳放大器(HEKA，德国)记录膜电流，用Matlab(Natick，Ma)分析数据，如果必要扣除渗漏。所有实验都是在室温下进行的。爪蟾卵母细胞研究对蛙类进行不超过两次的手术，并且手术是通过业已完善的技术进行的。用冰麻醉蛙类。将总的cRNA(1-10ng)注射到前一天收集的IV期的爪蟾卵母细胞中。在18℃下在含有(mM)96NaCl，2KCl，1.8CaCl2，1MgCl2，5HEPES，pH7.6和庆大霉素(50μg/ml)的ND96中孵育爪蟾卵母细胞。在注射之后对爪蟾卵母细胞进行3-7天的研究。用TURBOTEC03膜片钳放大器(ALAScientificInstruments，Westbury，NY)在ND96溶液中进行双电极电压钳记录。两个电极都装有3MKCl，并且电极的阻抗为0.2-1兆欧。在PC(Gateway，CA)上转移之前用PULSE软件(HEKA，德国)在1000Hz下对电流信号进行过滤。实施例1大鼠PCIPcDNAs的鉴定通过PCR扩增Kv4.3基因编码序列(编码前180个氨基酸)，并且克隆到pGBT9中，制备GAL4DNA-结合结构域-Kv4.3(1-180)基因融合体(质粒pFWA2)。用该构建体转化HF7c。所得到的菌株能够在缺乏L-色氨酸的合成的完全培养基上生长，但不能在存在10mM3-AT的条件下，在缺乏L-色氨酸和L-组氨酸的合成的完全培养基上生长，这表明{GAL4DNA-结合结构域}-{vKv4.3(1-180)}基因融合体不具备高于10mM3-AT允许的阈值的内在转录激活活性。在本实施例中，进行酵母双杂交测定，其中，将含有{GAL4DNA-结合结构域}-{rKv4.3(1-180)}基因融合体的质粒导入上述酵母双杂交筛选菌株HF7c中。然后用大鼠中脑双杂交文库转化HF7c。获得了大约六百万个转化体，并且铺于选择培养基上。对能在选择培养基上生长并且表达β-半乳糖苷酶报导基因的菌落作进一步的表征，并且进行转化和特异性测定。所述再转化和特异性测定得到了三种PCIP克隆(大鼠1v，8t和9qm)，这些克隆能结合Kv4.3多肽。按以下方法产生大鼠1v基因的全长的序列和8t和9q基因的部分序列。将大鼠的部分PCIP序列用于制备探针，然后将该探针用于筛选大鼠中脑cDNA文库。鉴定阳性克隆，用标准技术扩增和筛选，以便获得全长序列。另外，通过现有大鼠PCIPcDNA末端的快速扩增(例如，使用Gibco，BRL的5′RACE)完善该转录物的5’末端。实施例2人类1vcDNA的鉴定为了获得人1v核酸分子，按以下方法在低严格条件下筛选用人类海马(Clontech，PaloAlto，CA)制备的cDNA文库在42℃下在ClontechExpressHyb溶液中预杂交4小时，然后在42℃下杂交过夜。所使用的探针是PCR制备的片段，包括用32PdCTP标记过的大鼠序列的49-711号核苷酸。在55℃下用2XSSC/0.1％SDS洗涤滤膜6次。用相同的条件再次筛选阳性分离物。用ABI自动DNA测序系统对所获得的克隆进行测序，并且与SEQIDNO3所示的大鼠序列以及来自GenBank数据库的已知序列进行比较。随后将来自所述文库筛选的最大的克隆亚克隆到pBS-KS+(Stratagene，LaJolla，CA)上，用于序列确认。确定515碱基对的克隆是1v基因的人类同源物，包括211碱基对的5’UTR和304碱基对的编码区。为了制备全长的cDNA，按照生产商的说明使用3′RACE(ClontechAdvantagePCR试剂盒)。实施例31V剪接变体的分离和表征用披露于实施例1中的双杂交测定方法分离SEQIDNO5所示的小鼠1v和SEQIDNO7所示的大鼠1v1剪接变体。通过筛选小鼠脑cDNA文库分离SEQIDNO7所示的小鼠1v1剪接变体，并且通过BLAST检索分离SEQIDNO11所示大鼠1vn剪接变体。实施例49Q和其他PCIPs的分离和鉴定通过数据库检索分离大鼠9ql(SEQIDNO15)，通过双杂交测定分离大鼠9qm(SEQIDNO21)，并且通过数据库检索鉴定大鼠9qc(SEQIDNO27)。按实施例2所述方法鉴定人9ql(SEQIDNO13)，和人9qs(SEQIDNO23)。通过数据库检索鉴定小鼠9ql(SEQIDNO17)，猴9qs(SEQIDNO25)，人p193(SEQIDNO39)，大鼠p19(SEQIDNO33)，和小鼠p19(SEQIDNO35)。通过双杂交测定鉴定大鼠8t(SEQIDNO29)。通过数据库检索和对用Genbank保藏号AI352454鉴定的EST进行测序以鉴定W28559的序列(SEQIDNO37)。发现蛋白序列包括一个与1v，9ql和p19具有很高同源性的41个氨基酸的区域(参见图25的比对)。不过，该同源区的下游序列与PCIP家族的序列不同。该序列可能代表一个基因，它具有41个氨基酸的结构域，该结构域与存在于PCIP家族成员中的类似结构域具有同源性。通过使用根据人9qmcDNA序列设计的引物，通过筛选BAC基因组DNA文库(ReasearchGenetics)分离人基因组9q序列(SEQIDNOs46和47)。鉴定了两个阳性克隆(44802和721I17)并进行测序。实施例51V，8T和9QmRNA在大鼠组织中的表达用[32P]-标记的cDNA探针检测大鼠和小鼠多组织Northern印迹(Clontech)，所述探针针对大鼠1v序列的5’非编码区和5’编码区(35-124号核苷酸；SEQIDNO3)(该探针对大鼠1v和1v1具有特异性)，8t序列的5’编码区(1-88号核苷酸，SEQIDNO29)(该探针对8t具有特异性)，或大鼠9qm序列的5’末端(1-195号核苷酸，SEQIDNO21)(该探针对除了8t以外的所有9q异构型具有特异性)。用标准技术对印迹进行杂交。用大鼠1v探针对Northern印迹进行杂交，仅在含有脑RNA的泳道中发现了一条2.3kb的带，这表明1v的表达是脑特异性的。用大鼠8t探针检测的Northern印迹出现了一个2.4kb的主带。大鼠8t带在含有心脏RNA的泳道中最强，并且在含有脑RNA的泳道中也存在一个弱的带。用9qcDNA探针与Northern印迹杂交发现了一个2.5kb的主带，以及一个超过4kb的次要带，这两条带在大脑和心脏中具有表达优势。所述次要带可能表示不完全剪接的或加工过的9qmRNA。来自Northern印迹的结果进一步表明，p19主要是在心脏中表达的。实施例6在大脑中表达1V，8T和9Q通过原位杂交组织化学(ISHH)检查大鼠1v和8t/9q基因在大脑中的表达，使用[35S]-标记过的cRNA探针，以及与Rhodes等(1996)J.Neurosci.，164846-4860所披露的方法相同的杂交方法。通过标准PCR方法制备用于制备cRNA探针的模板。简单地讲，设计用于扩增靶cDNA的3’或5’非翻译区片段的寡核苷酸引物，另外，还添加用于T7和T3聚合酶的启动子识别序列。因此，为了制备针对1vmRNA的3’非翻译区的300个核苷酸的探针，我们使用了以下引物5-TAATACGACTCACTATAGGGACTGGCCATCCTGCTCTCAG-3(T7，正向，有义，SEQIDNO42)5-ATTAACCCTCACTAAAGGGGGACACTACTGTTTAAGCTCAAG-3(T3，反向，反义，SEQIDNO43)。加下划线的碱基相当于T7和T3启动子序列。为了制备针对8t和9qmRNAs所共有的3’非翻译序列的325bp区的探针，使用以下引物5-TAATACGACTCACTATAGGGCACCTCCCCTCCGGCTGTTC-3(T7，正向，有义，SEQIDNO44)5-ATTAACCCTCACTAAAGGGAGAGCAGCAGCATGGCAGGGT-3(T3，反向，反义，SEQIDNO45)。为了对1v或8t/9qmRNA表达进行ISHH定位而制备的大鼠脑组织切片的自显影图揭示，1vmRNA在脑中普遍表达，表达模式与神经元标记吻合，而与胶质或内皮细胞相反。1vmRNA是在皮质、海马、和纹状中间神经元，和丘脑网状核，中间系带，和小脑粒细胞中高水平表达的。1vmRNA在包括黑质和上丘在内的中脑核中，在若干其他丘脑核中，以及在基底前脑的中隔和对角带核中以中等水平表达。由于用于分析8t和9q表达的探针能与和8t和9qmRNAs相同的3’非翻译区的片段杂交，该探针产生了一种复合图象，揭示了8t/9qmRNA在脑中以与上文所述的1v部分重叠的模式普遍表达的。不过，8t/9qmRNA在纹状体，海马形成，小脑粒细胞和新皮质中高水平表达的。8t/9qmRNA在中脑、丘脑和脑干中以中等水平表达的。在上述很多部位，除了主细胞之外，8t/9qmRNA似乎集中在中间神经元中，并且在所有部位，8t/9q表达似乎都集中在神经元中，与胶质细胞不同。单一和双标记免疫组织化学发现，PCIP和Kv4多肽精确定位于很多细胞类型和大脑部位，其中，PCIP和Kv4mRNAs是共同表达的。例如，9qm与Kv4.2共同定位于海马粒细胞和锥体细胞的细胞体和树突中，中间系带核中的神经元中以及小脑蓝细胞中，而1v与Kv4.3共同定位于后扣带皮质的II层神经元，海马中间神经元中，以及定位于小脑粒细胞亚型中。免疫沉淀分析表明，1v和9qm与大鼠脑膜中的Kv4α亚基缔合。实施例7COS和CHO细胞中PCIPs和Kv4通道的共同缔合使用大体上如生产商(BoehringerMannheim)所披露的脂转染胺+方法，单独用PCIPs(KChIP1，KChIP2，KChIP3)或与Kv4.2或Kv4.3一起瞬时转染COS-1和CHO细胞。在转染之后48小时洗涤细胞，固定，并且加工用于按以前披露的方法进行免疫荧光观察(Bekele-Arcuri等(1996)Neuropharmacology，35851-865)。将亲和纯化的抗Kv4通道或PCIP蛋白的兔多克隆抗体或小鼠单克隆抗体用于靶蛋白的免疫荧光检测。在单独表达时，PCIPs弥散性地分布在COS-1和CHO细胞的整个细胞质中，这正是细胞质蛋白预期出现的情况。相反，在单独表达时，Kv4.2和Kv4.3多肽集中在核周ER和高尔基体区室中，某些免疫活性集中在所述细胞的外部边缘。当PCIPs与Kv4α亚基共同表达时，特有的弥散性PCIP分布发生明显改变，使得PCIPs与Kv1.4α亚基精确地共同定位。当PCIPs与Kv1.4α亚基共同表达时，不会出现这种PCIPs的重新分布，这表明改变了的PCIP定位不是由于超量表达造成的，并且PCIs与Kv1.4家族α亚基特异性缔合。为了证实PCIP和Kv4多肽是紧密缔合的，而不是简单定位于共转染细胞，用PCIP和上述通道特异性抗体相互进行免疫沉淀分析。在共转染细胞中，所有三种PCIP多肽都与Kv1.4α亚基共同缔合，表现在抗Kv4.2和抗Kv4.3抗体具有免疫沉淀来自用共转染细胞制备的细胞裂解物的KChIP1，KChIP2和KChIP3蛋白的能力方面，以及表现在抗PCIP抗体能免疫沉淀来自相同细胞裂解物的Kv4.2和Kv4.3α亚基的能力方面。在含有洗涤剂和蛋白酶抑试剂的缓冲液中裂解所述细胞，并且大体上按以前披露的方法制备用于免疫沉淀反应(Nakahira等(1996)J.Biol.Chem.，2717084-7089)。按披露于以下文献中的方法进行免疫沉淀Nakahira等(1996)J.Biol.Chem.，2717084-7089和HarlowE.andLane，D.，AntibodiesALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratory，c1988。通过SDS-PAGE根据大小分离由免疫沉淀所得到的产物，并且用标准方法转移到硝酸纤维素膜上。为了证实Kv4通道的细胞质N-末端足以与PCIPs相互作用使KChIP1或KChIP2与，缺乏完整的219氨基酸细胞质C-末端尾的Kv4.3突变体(Kv4.3ΔC)共同表达。在瞬时转染的COS-1细胞中，Kv4.3ΔC突变体主要限制在核周ER和高尔基体中，在所述细胞的外部边缘少有或没有出现染色。不过，KChIP1和KChIP2与Kv4.3ΔC精确地共定位于共转染细胞中，并且，Kv4.3ΔC能被PCIP抗体有效地共同免疫沉淀，这表明这些PCIPs与Kv4α亚基的相互作用不需要所述通道的细胞质C-末端。实施例8PCIPs和Kv4通道在天然组织中的共同缔合为了确定PCIPs与Kv4亚基在天然组织中是否共同定位和共同缔合，将Kv4-和PCIP-特异性抗体用于单一和双标记免疫组织化学分析，并且用于大鼠脑膜的相互共免疫沉淀分析。大鼠脑切片的免疫组织化学染色表明，KChIP1和KChIP2与Kv4.2和Kv4.3以细胞类型特异性方式共同定位于一个区域。例如，KChIP1与Kv4.3共同定位于海马中间神经元，小脑粒细胞，和小脑小球，即小脑篮细胞的树突和高尔基细胞以及毛状纤维末端之间的特定突触结构中。KChIP2与Kv4.3和Kv4.2共同定位于齿状回粒细胞的树突中，海马和神经皮质锥体细胞的顶端和基底树突中，以及包括纹状体和上丘在内的若干皮质下结构中。用由完整的大鼠脑制备的突触膜进行的共免疫沉淀分析表明，PCIPs(KChIPs1，2，和3)在脑K+通道复合体中与Kv4.2和Kv4.3紧密缔合。抗PCIP抗体能免疫沉淀来自脑膜的Kv4.2和Kv4.3，而抗Kv4.2和Kv4.3抗体能免疫沉淀PCIPs。没有一种PCIP多肽能被抗Kv2.1抗体免疫沉淀，这表明PCIPs与脑Kv通道的这种缔合可能对Kv4α亚基具有特异性。综上所述，解剖学和生物化学分析表明，上述PCIPs是天然Kv4通道复合体的整体成分。实施例9PCIPs是钙结合蛋白为了确定KChIPs1，2和3是否能结合Ca2+，制备了每一种PCIP的GST融合蛋白，并且通过滤膜覆盖测定检查GST-PCIP蛋白和重组PCIP多肽从GST上酶促裂解，并且结合45Ca2+的能力(例如，披露于Kobayashi等(1993)Bi℃hem.Biophys.Res.Commun.189(1)511-7)。在该测定中，除了不相关的GST融合蛋白之外，所有三种PCIP多肽都表现出强的45Ca2+结合能力。另外，在SDS-PAGE上，所有三种PCIP多肽都表现出Ca2+依赖性迁移率偏移，这表明与该家族的其他成员类似，KChIPs1，2和3实际上是Ca2+u-结合蛋白(Kobuyashi等(1993)supra，Buxbaum等Nef(1996)。Neuron-specificcalciumsensors(theNCS-1subfamily)。InCelioMR(ed)Guidebooktothecalcium-bindingproteins。OxfordUniversityPress，NewYork，pp94-98，BuxbaumJ.D.，等(1998)NatureMed.4(10)1177-81)。实施例10PCIPs的电生理学特征由于诸如KChIP1(1v)，KChIP2(9ql)和KChIP3(p19)的PCIPs与Kv4α亚基在脑中共同定位和共同缔合，另一个关键问题是确定所述PCIPs是否能改变Kv4通道的传导特性。为了解决这一问题，单独表达并且与各个PCIPs组合表达了Kv4.2和Kv4.3。用生产商(BoehringerMannheim，Inc.)披露的DOTAP脂转染方法用cDNA瞬时转染CHO细胞。通过共转染增强的GFP和感兴趣的基因鉴定转染过的细胞，然后确定所述细胞是否含有绿色GFP荧光。使用膜片钳技术测定CHO细胞中的电流(Hamill等1981.PfluegersArch.39185-100)。大鼠Kv4.2α亚基在CHO细胞中的瞬时转染导致了典型的A-型K+的传导性的表达。Kv4.2和KChIP1的共同表达发现了KChIP1对通道的若干种显著影响(图41和表1)。首先，在存在KChIP1的条件下，Kv4.2电流的波幅提高了大约7.5倍(单独的Kv4.2的电流＝0.60+/-0.096nA/细胞，Kv4.2+KChIP1＝4.5+/-0.55nA/细胞)。在通过校正细胞容量(细胞表面膜面积的一项指标)转化成电流密度时，在与KChIP1共同表达的情况下Kv4.2电流密度增加了12倍(单独的Kv4.2＝25.5+/-3.2pA/pF，Kv4.2+KChIP1＝306.9+/-57.9pA/pF)，这表明KchIPs能促进和/或稳定Kv4.2表面表达。在电流密度提高的同时，在表达Kv4.2和KChIP1的细胞中观察到了Kv4.2电流的激活阈值向左明显偏移(单独的Kv4.2的激活V1/2＝20.8+/-7.0mV，Kv4.2+KChIP1＝-12.1+/-1.4mV)。最后，当Kv4.2与KChIP1共同表达时，Kv4.2灭活动力学显著变慢(单独的Kv4.2的灭活时间常数＝28.2+/-2.6ms，Kv4.2+KChIP1＝104.1+/-10.4ms)，而在表达Kv4.2和KChIP1的细胞中通道的恢复(恢复tau＝53.6+/-7.6ms)比在表达Kv4.2单独的的细胞中的通道恢复(恢复tau＝272.2+/-26.1ms)更快。KChIPs1，2和3具有不同的N-末端，但是在C-末端“核心”结构域内具有明显的氨基酸同一性。尽管具有不同的N-末端，KChIP2和KChIP3对Kv4.2电流密度和动力学的影响非常类似于由KChIP1产生的作用(表1)。因此，为了证实保守的C-末端核心结构域(该结构域包括所有三个EF手)足以调节Kv4电流密度和动力学，制备了KChIP1和KChIP2的N-末端截短突变体。KChIP1ΔN2-31和KChIP2ΔN2-67突变体分别将KChIP1和KChIP2截短到C-末端185个氨基酸的核心序列。KChIP1ΔN2-31h、或KChIP2ΔN2-67与Kv4.2在CHO细胞中的共同表达，产生了Kv4.2电流密度和动力学的变化，这种变化不同于由全长KChIP1或KChIP2所产生的作用(表1)。为了研究KChIPs的调节作用是否对Kv4通道具有特异性，将KChIP1与Kv1.4和Kv2.1一起在爪蟾卵母细胞中共表达。以1-3ng/卵母细胞的用量用通过标准体外转录技术(Sambrook等1989.MolecularCloningalaboratorymanual，ColdSpringHarborPress)制备的cRNA注射爪蟾卵母细胞。用双电极电压钳测定爪蟾卵母细胞中的电流。KChIP1似乎对Kv1.4或Kv2.1电流没有任何影响(表2)，这表明所述功能作用可能对Kv4通道特异。作为KchIP作用的最终控制并且为了证实KchIP对Kv4电流的影响不依赖于表明表达系统，在爪蟾卵母细胞中表达Kv4.3和KChIPmRNAs之后重复上述动力学分析。在爪蟾卵母细胞系统中KChIP1对Kv4.3的作用明显类似于在CHO细胞中对Kv4.2的作用(表1)。由于所述KchIPs能结合Ca2+，另一个重要问题是确定KChIP1对Kv4.2电流的作用是否是Ca2+依赖性的。这一问题是通过将点突变导入每一个KChIP1的EF手结构域间接解决的一种突变体在前两个EF手上具有点突变(D199→A，G104→A，D135→A，和G140→A)，而另一个突变体在所有三个EF手上都具有点突变(D199→A，G104→A，D135→A，G140→A，D183→A，和G188→A)。所述突变用丙氨酸取代了EF手共有序列上的两个最高度保守的氨基酸(图25，Linse，S.和Forsen，S.(1995)Determinantsthatgovernhigh-affinityCalciumbinding.InMeans，S.(Ed.)Advancesinsecondmessengerandphosphoproteinresearch.NewYork，RavensPress，3089-150)。这种KChIP1三重EF手突变体与Kv4.2或Kv4.3在COS细胞中的共同表达表明这种突变体与Kv4α亚基共同定位于COS-1细胞中，并且能够与Kv4α-亚基有效共同免疫沉淀。不过，EF手点突变完全消除了KChIP1对Kv4.2动力学的影响(表1)。综上所述，以上结果表明，KChIP1和Kv4.2之间的连接相互作用是不依赖于Ca2+的，而KChIP1对Kv4.2动力学的调节作用是Ca2+依赖性的，或者对通过点突变在EF手结构域内诱导的结构变化敏感。表1KchIPs对Kv4通道的功能作用*与对照显著不同表2KchIPs对其他Kv通道的功能作用实施例11KChIP1对KV4-α亚基在COS-1细胞中表达的影响为了验证KChIP1增强Kv4通道的表面表达的能力，监测了KChIP1促进Kv4通道和PSD-95的表面聚簇形成的能力。用PSD-95促进复合物的显现。为了促进Kv4.3和PSD-95之间的相互作用，制备了一种嵌合Kv4.3亚基(Kv4.3ch)，其中来自rKv1.4的C-末端10个氨基酸(SNAKAVETDV，SEQIDNO73)附加在Kv4.3的C-末端。使用来自rKv1.4的C-末端10个氨基酸是因为它们与PSD-95缔合，并且在与Kv4.3的C末端融合之后赋予其与PSD-95缔合的能力。Kv4.3ch在COS-1细胞中的表达表明Kv4.3ch多肽局限在核周细胞质中，而在所述细胞的外侧边缘只有少量可检测的Kv4.3ch免疫反应性。当Kv4.3ch与PSD-95共同表达时，PSD-95就变得局限于核周细胞质中，并且与Kv4.3ch共同定位。不过，当KChIP1与Kv4.3ch和PSD-95共同表达时，出现了Kv4.3ch，KChIP1和PSD-95的大的噬斑样表面聚簇。三重标记的免疫荧光证实，所述表面簇包括所有三种多肽，并且相互共免疫沉淀分析表明，这三种多肽是在所述表面簇中共同缔合的。对照实验表明，KChIP1不会与PSD-95本身相互作用，并且不会与Kv1.4和PSD-95在表面簇中共同定位。综上所述，以上数据表明，KChIP1可以促进Kv4.3亚基向细胞表面的转运。实施例12PCIP蛋白的表征在本实施例中，比较了PCIP蛋白的氨基酸序列和已知蛋白的氨基酸序列，并且鉴定了基序。具有SEQIDNO3所示氨基酸序列的1v多肽是一种新型多肽，它包括216个氨基酸残基。通过序列比对(参见图21)确定了推测参与钙结合的钙结合结构域(Linse，S.和Forsen，S.(1995)AdvancesinSecondMessengerandPhosphoproteinResearch30，Chapter3，p89-151，editedbyMeans，AR.，RavenPress，Ltd.，NewYork)。其氨基酸序列如SEQIDNO30所示的8t多肽是一种新型多肽，它包括225个氨基酸残基。通过序列比对(参见图21)确定了推测参与钙结合的钙结合结构域(Linse，S.和Forsen，S.(1995)AdvancesinSecondMessengerandPhosphoproteinResearch30，Chapter3，p89-151，editedbyMeans，AR.，RavenPress，Ltd.，NewYork)。9q多肽是一种新型多肽，它包括钙结合结构域，据推测该结构域参与钙结合(Linse，S.和Forsen，S.(1995)AdvancesinSecondMessengerandPhosphoproteinResearch30，Chapter3，p89-151，editedbyMeans，AR.，RavenPress，Ltd.，NewYork(参见图21)。P19多肽是一种新型多肽，它包括钙结合结构域，据推测该结构域参与钙结合(Linse，S.和Forsen，S.(1995)AdvancesinSecondMessengerandPhosphoproteinResearch30，Chapter3，p89-151，editedbyMeans，AR.，RavenPress，Ltd.，NewYork(参见图21)。对大鼠1v1的核苷酸序列进行的BLASTN2.0.7检索(Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215403)发现，大鼠1v1类似于大鼠cDNA克隆RMUAH89(保藏号AA849706)。小鼠1v1核酸分子在1063-1488号核苷酸上与大鼠cDNA克隆RMUAH89(保藏号AA849706)具有98％的同一性。对人9ql的核苷酸序列进行的BLASTN2.0.7检索(Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215403)发现，人9ql类似于人cDNA克隆1309405(保藏号AA757119)。人9ql核酸分子在937-1405号核苷酸上与人cDNA克隆1309405(保藏号AA757119)具有98％的同一性。对小鼠p19的核苷酸序列进行的BLASTN2.0.7检索(Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215403)发现，小鼠p19类似于小家鼠cDNA克隆MNCb-7005(保藏号AU035979)。小鼠p19核酸分子在1-583号核苷酸上与小家鼠cDNA克隆cloneMNCb-7005(保藏号AU035979)具有98％的同一性。实施例13重组PCIP蛋白在细菌细胞中的表达在本实施例中，PCIP是作为重组谷胱苷肽S-转移酶(GST)融合多肽在大肠杆菌中表达的，并且分离和表征所述融合多肽。具体地讲，将PCIP与GST融合，并且在诸如菌株BI21的大肠杆菌中表达这种融合多肽。用IPTG诱导GST-PCIP融合蛋白在BI21中的表达。通过在谷胱苷肽珠上进行亲和层析从诱导过的BI21菌株的粗制细胞裂解物中纯化重组融合多肽。使用聚丙烯酰胺凝胶电泳分析从所述细胞裂解物中纯化的多肽，测定所得到的融合多肽的分子量。将大鼠1v和9ql克隆到pGEX-6p-2(Pharmacia)中。在大肠杆菌细胞中表达所得到的重组融合蛋白，并且按照本领域已知方法纯化(例如，参见CurrentProt℃olsinMolecularBiology，eds.Ausubel等JohnWiley&Sons1992)。通过western印迹分析，使用抗大鼠1v和9ql的肽表位的抗体证实纯化蛋白的身份。实施例14在COS细胞中表达重组PCIP蛋白为了在COS细胞中表达PCIP基因，使用Invitrogen公司(SanDiego，CA)的pcDNA/Amp载体。该载体包括SV40复制起点，氨苄青霉素抗性基因，大肠杆菌复制起点，CMV启动子，随后的多接头区，以及SV40内含子和聚腺苷酸化位点。将编码完整PCIP蛋白的DNA片段和框内融合在该片段的3’末端的HA标记(Wilson等(1984)Cell37767)或FLAG标记克隆到所述载体的多接头区，以便使重组蛋白的表达受CMV启动子的控制。为了构建所述质粒，通过PCR用两种引物扩增PCIPDNA序列。5’引物包括感兴趣的限制位点，随后是始于起始密码子的PCIP编码序列的大约20个核苷酸序列。3’核苷酸序列包括另一种感兴趣的限制位点的互补序列，一个翻译终止密码子，HA标记或FLAG标记以及PCIP编码序列的最后20个核苷酸。用合适的限制酶消化PCR扩增的片段和pCDNA/Amp载体，并且用CIAP酶(NewEnglandBiolabs，Beverly，MA)对所述载体进行去磷酸化。所选择的以上两个限制位点优选不同，以便PCIP基因能以正确的方向插入。将连接混合物转化入大肠杆菌细胞(可以使用购自StratageneCloningSystems，LaJolla，CA的菌株HB101，DH5a，SURE)，将转化过的培养物平铺于氨苄青霉素培养基，并且筛选抗性菌落。从转化体中分离质粒DNA，并且通过限制分析检验正确片段的存在。然后通过磷酸钙或氯化钙共沉淀方法、DEAE-葡聚糖介导的转染，脂转染或电穿孔用PCIPpcDNA/Amp质粒DNA转染COS细胞。用于转染宿主细胞的其他合适方法可以参见Sambrook，J.，Fritsh，E.F.，和Maniatis，T.MolecularCloningALaboratoryManual.2nd，ed.，ColdSpringHarborLaboratory，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NY，1989。通过放射性标记(可以使用购自NEN，Boston，MA的35S-甲硫氨酸或35S-半胱氨酸)和免疫沉淀(Harlow，E.和Lane，D.AntibodiesALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，NY，1988)使用HA特异性单克隆抗体检测PCIP多肽的表达。简单地讲，用35S-甲硫氨酸或35S-半胱氨酸)对所述细胞进行8小时的标记。然后收集培养基，并且用洗涤剂(RIPA缓冲液150mMNaCl，1％NP-40，0.1％SDS，0.5％D℃，50mMTris，pH7.5)裂解所述细胞。用HA特异性单克隆抗体沉淀细胞裂解物和培养基。然后通过SDS-PAGE分析沉淀的多肽。另外，使用合适的限制位点将含有PCIP编码序列的DNA直接克隆到pCDNA/Amp载体的多接头上。用上述方法将所得到的质粒转染到COS细胞中，并且通过放射性标记和免疫沉淀使用PCIP特异性单克隆抗体检测PCIP多肽的表达。将大鼠1v克隆到哺乳动物表达载体pRBG4上。使用脂转染胺+(GibcoBRL)按照生产商的说明转染到COS细胞中。通过免疫细胞化学和/western印迹分析，使用在兔或小鼠体内制备的抗1v抗体检测表达的1v蛋白。实施例15人全长P19的鉴定和表征用RACEPCR鉴定人类全长p19序列。P19的序列(又被称为KChIP3)如图16所示。人类p19的氨基酸序列与小鼠p19基因(SEQIDNO35)的同一性为92％。用人p19的蛋白序列进行的TBLASTN检索发现，人p19与两种序列同源Calsenilin(参见(1998)NatureMedicine41177-1181)和DREAM，即prodynorphin和c-fos转录的Ca2+-依赖性调节剂(参见Carrion等(1999)Nature39880-84)。人p19在核苷酸水平上与Calsenilin的同一性为100％(但是向3’延伸到公开序列)，而在核苷酸水平上与DREAM的同一性为99％。用本领域已知的技术确定p19(以及其他PCIP家族成员)与presenilin共定位并且发挥转录因子作用的能力，如northern印迹，原位杂交，β-gal测定，DNA迁移测定(例如，参见Carrion等(1999)Nature39880)，以及使用对KchIPs特异的抗体进行DNA迁移超级转移测定。适合评估PCIP家族成员与presenilins缔合的其他测定是共免疫沉淀(例如，参见Buxbaum等(1998)NatureMedicine41177)。实施例16猴KChIP4的鉴定和表征在本实施例中，披露了编码猴KChIP4a(jlkbd352e01t1)和剪接过的猴KChIP4b(jlkbb231c04t1)，KChIP4c(jlkxa053c02)，和KChIP4d(jlkx015b10)的基因的鉴定和表征。用已知的PCIP家族成员的序列对专有的数据库进行TBLASTN检索，导致鉴定了4种克隆jlkbb231c04t1，jlkbd352e01t1，jlkxa053c02和jlkx015b10。获得以上四种猴克隆并且测序。发现专有的猴克隆jlkbb231c04t1和jlkbd352e01t1的序列与在本文中被称为KChIP4的其他PCIP家族成员的其他剪接变体相应。克隆jlkbb231c04t1相对jlkbd352e01t1而言包括822bp的缺失(可能是剪接掉了一个外显子)导致最终EF手结构域的丢失。在克隆jlkbd352e01t1中，保留了最后的EF手结构域，并且C-末端与PCIP家族成员1v，9ql和p19的C-末端高度同源。在氨基酸水平上，KChIP4，1v，9ql和p19之间的同源C-末端的总体同一性为71％-80％(用CLUSTALW进行比对)。用猴KChIP4a作为查询序列通过BLASTN检索专有的数据库发现了猴KChIP4c和KChIP4d。猴KChIP4acDNA的核苷酸序列和KChIP4a多肽的推测的氨基酸序列分别在图23和SEQIDNOs48和49中示出。猴KChIP4bcDNA的核苷酸序列和KChIP4b多肽的推测的氨基酸序列分别在图24和SEQIDNOs50和51中示出。猴KChIP4ccDNA的核苷酸序列和KChIP4c多肽的推测的氨基酸序列分别在图35和SEQIDNOs69和70中示出。猴KChIP4dcDNA的核苷酸序列和KChIP4d多肽的推测的氨基酸序列分别在图36和SEQIDNOs71和72中示出。图37表示KChIP4a，KChIP4b，KChIP4c和KChIP4d的蛋白序列比对。通过northern印迹实验证实，小鼠KChIP4主要在脑中表达，在肾脏中有弱的表达，但不能在心脏，脾脏，肺，肝脏，骨骼肌或睾丸中表达，所述northern印迹是从Clontech购买的，并且是用来自大鼠KChIP4的3’非翻译区的DNA片段检测的。实施例17人和大鼠33b07的鉴定和表征在本实施例中，披露了编码大鼠和人33b07的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵以阳性克隆形式通过上述酵母双杂交筛选分离部分大鼠33b07(克隆名称90)。全长大鼠33b07cDNA的核苷酸序列和大鼠33b07多肽的推测的氨基酸序列分别在图26和SEQIDNOs52和53中示出。大鼠33b07cDNA编码一种分子量大约为44.7kD的蛋白，其长度为407个氨基酸残基。在酵母双杂交测定中，大鼠33b07能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.2N的结合略有优势。相反，大鼠33b07不能结合rKv1.1N，表明大鼠33b07-Kv4N相互作用是特异性。通过northern印迹分析确定，大鼠33b07主要是在脑中表达的。通过检索专有的数据库鉴定人33b07直向同源物(克隆106d5)。全长人33b07cDNA的核苷酸序列和人33b07多肽的推测的氨基酸序列分别在图27和SEQIDNOs54和55中示出。人33b07cDNA编码一种分子量大约为45.1kD的蛋白，并且其长度为414个氨基酸残基。在氨基酸水平上，人33b07与人KIAA0721蛋白(GenBank保藏号AB018264)的同一性为99％。不过，GenBank保藏号AB018264不具备功能性作用。人33b07还与睾丸特异性(Y-编码的)蛋白(TSP(Y)s)，SET和核小体组装蛋白(NAPs)同源。人33b07与人SET蛋白(GenBank保藏号Q01105＝U51924)在204-337号氨基酸上的同一性为38％，而在334-387号氨基酸上的同一性为46％。人SET又被称为HLA-DR相关蛋白II(PHAPII)(Hoppe-Seyler(1994)Biol.Chem.375113-126)，并且在某些场合下与急性未分化白血病(AUL)相关，这是因为导致SET-CAN融合基因形成的转座事件所导致的(VonLindernM.等(1992)Mol.Cell.Biol.123346-3355)。SET的另一种剪接形式又被称为模板激活因子-Iα(TAF)。发现TAF与骨髓白血病生成相关(NagataK.等(1995)Pr℃.Natl.Acad.Sci.U.S.A.92(10)，4279-4283)。人SET还是磷酸酶2A的潜在的蛋白抑试剂(AdachiY.等(1994)J.Biol.Chem.2692258-2262)。NAPs可能参与调节染色质形成，并且导致对细胞增殖的调节(SimonH.U.等(1994)Bi℃hem.J.297，389-397)。因此，由于它与上述蛋白的同源性，33b07可能作为磷酸酶、癌基因的蛋白抑试剂，和/或作为染色质调节剂。特别感兴趣的是33b07与SET，即一种蛋白磷酸酶抑试剂的同源性。已知很多通道，特别是Kv4通道(33b07与之相关)是通过PKC和PKA的磷酸化作用调节的((1998)J.Neuroscience18(10)3521-3528，AmJPhysiol273H1775-86(1997))。因此，33b07可以通过调节钾通道的磷酸化状态调节Kv4活性。实施例18大鼠1p的鉴定和表征在本实施例中，披露了编码大鼠1p的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵，以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离部分大鼠1p。部分长度大鼠1pcDNA的核苷酸序列和大鼠1p多肽的推测的氨基酸序列分别在图28和SEQIDNOs56和57中示出。大鼠1pcDNA编码一种分子量大约为28.6kD的蛋白，其长度为267个氨基酸残基。在酵母双杂交测定中，大鼠1p能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.3N的结合略有优势。相反，1p不能结合rKv1.1N，这表明1p-Kv4N相互作用是特异性的。通过northern印迹分析确定大鼠1p主要是在大脑中表达的。使用100的得分和3的字长对大鼠1p的氨基酸序列进行BLASTP1.4检索(Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215403)，发现大鼠1p类似于人Restin(GenBank保藏号P30622；又被称为细胞质接头蛋白-170α-2(CLIP-170)，M97501))。大鼠1p蛋白在105-182号氨基酸残基上与人Restin的同一性为58％，在115-186号氨基酸残基上与人Restin的同一性为55％，在173-246号氨基酸残基上与人Restin的同一性为22％，在169-218号氨基酸残基上与人Restin的同一性为22％，在217-228号氨基酸残基上与人Restin的同一性为58％。Restin又被称为Reed-Sternberg中间丝相关蛋白。Reed-Sternberg细胞是用于诊断何杰金氏病的肿瘤细胞。这表明Restin超量表达可能是发生何杰金氏病的成因(BilbeG.等(1992)EMBOJ.112103-13)，并且Restin似乎是将胞内小泡与微管连接在一起的中间丝相关蛋白(PierreP，等(1992)Cell70(6)，887-900)。细胞骨骼调节钾通道的活性(例如，参见HonoreE，等(1992)EMBOJ.112465-2471和LevinG，等(1996)J.Biol.Chem.27129321-29328)，以及调节其他通道，例如Ca2+通道(JohnsonB.D.等(1993)Neuron10797-804)或Na+通道(FukudaJ.等(1981)Nature29482-85)的活性。因此，根据它与Restin蛋白的同源性，大鼠1p蛋白能够与细胞骨骼缔合，并且通过调节它与细胞骨骼的缔合调节诸如Kv4的钾通道的活性。实施例19大鼠7s的鉴定和表征在本实施例中，披露了编码大鼠7s的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵，以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离部分大鼠7s。大鼠7s是人液泡H(+)-ATPase催化亚基A(保藏号P38606和B46091)的直向同源物，例如，参见vanHilleB.等(1993)J.Biol.Chem.268(10)，7075-7080。部分长度的大鼠7scDNA的核苷酸序列和大鼠7s多肽的推测的氨基酸序列分别在图29和SEQIDNOs58和59中示出。大鼠7scDNA编码一种分子量大约为28.6kD的蛋白，其长度为270个氨基酸残基。在酵母双杂交测定中，大鼠7s能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.3N的结合略有优势。相反，7s不能结合rKv1.1N，这表明7s-Kv4N相互作用是特异性的。通过northern印迹分析确定，大鼠7s在脑和肾脏中的表达水平明显高于在肾、肝脏、心脏、睾丸和骨骼肌中的表达水平。实施例20大鼠29x和25r的鉴定和表征在本实施例中，披露了编码大鼠29x的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离大鼠29x。大鼠25r是29x的剪接变体。它们的差别在于5’非翻译区，但是在编码区以及在氨基酸水平上是相同的。大鼠29xcDNA的核苷酸序列和大鼠29x多肽的推测的氨基酸序列分别在图30和SEQIDNOs60和61中示出。大鼠29xcDNA编码一种分子量大约为40.4kD的蛋白，其长度为351个氨基酸残基。大鼠25rcDNA的核苷酸序列在图31和SEQIDNO62中示出。大鼠25rcDNA编码一种分子量大约为40.4kD的蛋白，其长度为351个氨基酸残基。大鼠29x能脾脏、肺、肾脏、心脏、脑、睾丸、骨骼肌和肝脏中表达。在脾脏中的表达水平最高，在肝脏中的表达水平最低。在酵母双杂交测定中，大鼠29x能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.3N的结合略有优势。相反，29x不能结合rKv1.1N，这表明29x-Kv4N相互作用是特异性的。在氨基酸水平上，大鼠29x与StarrR.等(1997)Nature387917-921所披露的大鼠S℃S-1(细胞因子信号传递的抑试剂)相同；与EndoT.A.等(1997)Nature387921-924所披露的JAB相同；以及与NakaT.等(1997)Nature387924-928所披露的SSI-1(STAT诱导的STAT抑试剂-1)相同。所述蛋白的特征是，具有SH2结构域，能结合并抑制JAK激酶，并因此调节细胞因子信号传导。在本文中，术语“SH2结构域”又被称为Src同源性2结构域，包括长度为大约100个氨基酸的蛋白结构域，该结构域参与磷酸酪氨酸残基的结合，例如，其他蛋白中的磷酸酪氨酸残基的结合。其靶位点被称为SH2-结合位点。SH2结构域具有由2个α螺旋和6-7个β链组成的三维结构。SH2结构域的核心是由连续的β-弯曲构成的，每一个由2个连接的β折叠组成(KuriyanJ.等(1997)Curr.Opin.Struct.Biol.3828-837)。SH2结构域通过以高亲和性以序列特异性和严格的磷酸化依赖性形式与含有磷酸酪氨酸的靶肽相互作用，起着细胞内信号传递级联的调节元件的作用(PawsonT.(1995)Nature373573-580)。某些蛋白包括多个SH2结构域，由此增强了它与磷酸化蛋白的结合力，或者赋予了结合不同磷酸化蛋白的能力。大鼠29x在SEQIDNO61的219-308号氨基酸残基上包括一个SH2结构域。酪氨酸磷酸化能调节钾通道活性(PrevarskayaN.B.等(1995)J.Biol.Chem.27024292-24299)。JAK激酶能对蛋白中的酪氨酸进行磷酸化，并且参与通道活性的调节(PrevarskayaN.B.同一上)。因此，根据它与S℃S-1，JAB和SSI-1的同源性，大鼠29x能通过调节JAK激酶活性而调节诸如Kv4的钾通道的活性。实施例21大鼠5p的鉴定和表征在本实施例中披露了编码大鼠5p的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵，以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离大鼠5p。大鼠5pcDNA的核苷酸序列和大鼠5p多肽的推测的氨基酸序列分别在图32和SEQIDNOs63和64中示出。大鼠5pcDNA编码一种分子量大约为11.1kD的蛋白，其长度为95个氨基酸残基。在酵母双杂交测定中，大鼠5p能以类似的强度结合rKv4.3N和rKv4.2N。相反，5p不能结合rKv1.1N，这表明5p-Kv4N相互作用是特异性的。通过northern印迹分析确定，大鼠5p在脾、肺、骨骼肌、心脏、肾脏、脑、肝脏和睾丸中表达。大鼠5p与CalpactinI轻链或P10(保藏号P05943)相同。P10能结合并诱导膜联蛋白II(p36)的二聚体化。P10可以发挥蛋白磷酸化调节剂的作用，其中，p36单体是酪氨酸特异性激酶的优选的目的物(MasiakowskiP.等(1998)Pr℃.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(4)1277-1281)。酪氨酸磷酸化能调节钾通道的活性(PrevarskayaN.B.等，同上)。因此，由于它与P10的同一性，大鼠5p可以通过调节酪氨酸特异性激酶的活性而调节诸如Kv4的钾通道的活性。实施例22大鼠7q的鉴定和表征在本实施例中披露了编码大鼠7q的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵，以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离大鼠7q。通过RACEPCR获得全长的大鼠7q。大鼠7qcDNA的核苷酸序列和大鼠7q多肽的推测的氨基酸序列分别在图33和SEQIDNOs65和66中示出。大鼠7qcDNA编码一种分子量大约为23.5kD的蛋白，其长度为212个氨基酸残基。在酵母双杂交测定中，大鼠7q能以类似的强度结合rKv4.3N和rKv4.2N。相反，7q不能结合rKv1.1N，这表明7q-Kv4N相互作用是特异性的。通过northern印迹分析确定，大鼠7q是在心脏、脑、脾脏、肺、肝脏、骨骼肌、肾脏和睾丸中表达。在氨基酸水平上大鼠7q与RAB2(大鼠RAS相关蛋白，保藏号P05712)相同。RAB2似乎参与小泡运输和蛋白转运(TouchotN.等(1987)Pr℃.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84(23)8210-8214)。因此，根据它与RAB2的同源性，大鼠7q可能参与诸如Kv4的钾通道的转运。实施例23大鼠19r的鉴定和表征在本实施例中披露了编码大鼠19r的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离部分大鼠19r。通过RACEPCR获得全长的大鼠19r。大鼠19rcDNA的核苷酸序列和大鼠19r多肽的推测的氨基酸序列分别在图34和SEQIDNOs67和68中示出。大鼠19rcDNA编码一种分子量大约为31.9kD的蛋白，其长度为271个氨基酸残基。通过northern印迹分析确定，大鼠19r是在心脏、脑、脾脏、肺、肝脏、骨骼肌、肾脏和睾丸中表达。在酵母双杂交测定中，大鼠19r能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.3N的结合略有优势。相反，19r不能结合rKv1.1N，这表明19r-Kv4N相互作用是特异性的。大鼠19r与DickesonS.K.等(1989)J.Biol.Chem.26416557-16564所披露的大鼠磷脂酰肌醇(PTDINS)转运蛋白α(PTDINSTP，保藏号M25758或P16446)相同。据信，PTDINSTP与磷酸脂酶C-β(PLC-β)信号传递，磷脂酰肌醇转运蛋白(PTDINSTP)合成，分泌小泡形成，以及磷脂酰肌醇3一激酶(PtdIns3-激酶)的活性增强相关(CunninghamE.等(1995)Curr.Biol.5(7)775-783，(1995)Nature377(6549)544-547，和PanaretouC.等(1997)J.Biol.Chem.272(4)2477-2485)。因此，根据它与PTDINSTP的同源性，大鼠19r可以通过PLC-β信号传导途径和/或PtdIns3-激酶信号传递途径调节诸如Kv4的信号通道。大鼠P19r还可能参与诸如Kv4的钾通道的运输。实施例24人9q的染色体定位在本实施例中，用放射性杂交组(GB4组)对人PCIP9q进行染色体作图。h9q作图在染色体10q的一个区域，以前业已证实该区域包括一个与部分癫痫的连锁，即D10S19210q22-q24(Ottman等(1995)NatureGenetics1056-60)(参见图43)。根据这一发现，本发明明确证实了蛋白的9q家族可以作为开发抗癫痫药物的目的物，并且作为癫痫的医学干预的目的物。另外，h9q作图于染色体10q的一个区域，以前业已证实该区域包括一个与IOSCA的连锁，即D10S192和D10S126510q24-Nikali(Genomics39185-191(1997))(参见图42和43)。根据这一发现，本发明明确证实了蛋白的9q家族可用作开发抗脊髓小脑共济失调的药物的目的物，以及用作脊髓小脑运动失调的医学干预目的物。实施例25KV4/KchIP通道的花生四烯酸调节AA对Kv4电流的动力学调节是KchIP依赖性的业已证实花生四烯酸(AA)能抑制重组Kv4电流在爪蟾卵母细胞中的表达(Villarroel，A.和Schwarz，T.L.(1996)J.Neuroscience162522-32)。不过，调节作用仅表现在峰电流波幅方面，而AA的存在不会影响电流动力学参数。相反，来自海马神经元的膜片钳记录表明，除了抑制峰电流波幅之外，AA通过Kv4通道改变了A-电流的动力学参数(Keros，S.和McBain，C.J.(1997)J.Neuroscience173476-87)。很显然，灭活时间常数显著缩短(注灭活时间常数与灭活速度呈负相关)。因此，加快了灭活作用(Keros(1997)同上)。在本实施例中，研究了KChIPs是造成上述动力学矛盾的丢失的辅助亚基的假说，包括在CHO细胞和爪蟾卵母细胞中单独表达Kv4或者与KchIPs一起表达，并且测定其灭活时间常数(例如，使用披露于以下文献中的已知技术An等(2000)Nature403553-6，Keros，S.和McBain，C.J.(1997)J.Neuroscience173476-87，和Villarroel，A.和Schwarz，T.L.(1996)J.Neuroscience162522-32)。证实AA对Kv4的动力学调节是KChIP依赖性的(表3)。当Kv4.2在CHO细胞中单独表达时，在没有或有10μMAA的条件下所得到的电流的灭活时间常数不改变(32±3与32±2毫秒(ms)±标准误平均值(SEM))。相反，在与KChIP1共同表达时，Kv4.2电流的灭活时间常数从没有AA时的88±8ms降低到有10μMAA时的37±3ms。在爪蟾卵母细胞中用KChIP1(表4)和KChIP2获得了类似结果。以上结果表明，AA对Kv4电流的动力学调节取决于KchIPs的存在。Kv4/KchIPs在存在AA的条件下的动力学变化与在神经元膜上披露的结果吻合[Keros(1997)同上]，支持了这样的观点，即KchIPs是Kv4潜在电流的内源亚基。业已发现，AA还能抑制CHO细胞和爪蟾卵母细胞中Kv4/KChIP电流的峰波幅(表3和4)。这表明Kv4电流的峰波幅的调节不依赖于KchIPs。表3AA对CHO细胞中Kv4和Kv4/KChIP1电流的调节同样在存在Kv4和KchIPs的神经元系统(培养的原代小脑粒细胞神经元)中研究了花生四烯酸对A-电流的影响。使用TEA(10mM)阻断小的持续的外向分量。在没有和有10μM花生四烯酸的条件下A电流的灭活时间常数分别为44±5ms和21±3ms(平均值±SEM)。相应的峰波幅从2.0±0.6nA降低到1.2±0.4nA。以上结果证实花生四烯酸能调节天然细胞中的Kv4A-电流波幅和动力学。花生四烯酸对Kv4/KChIP电流的调节是浓度依赖性的并且是可逆的用爪蟾卵母细胞研究了不同浓度的花生四烯酸对Kv4/KChIP电流的影响。因为花生四烯酸的生理学浓度通常低于10μM(Needleman，等，1986AnnuRevBi℃hem5569-102，Anderson和Welsh，1990，Pr℃NatlAcadSciUSA877334-8，Meves，1994，ProgNeurobiol43175-86)，在1-10μM范围内对花生四烯酸进行了实验。Kv4.3电流的峰波幅的浓度依赖性阻断不依赖于KChIP1的存在(参见图64A)。另外，作为浓度增加的函数的波幅减小的斜率在有或没有KchIPs的情况下非常类似。峰电流阻断似乎在10μM仍不饱和。据Villarroel和Schwarz，(1996)J.Neurosci162522-32报导，在卵母细胞中花生四烯酸对Kv4α亚基的IC50为大约8μM。在没有KChIP1的条件下，在所有实验过的花生四烯酸浓度下灭活时间常数都不改变。不过，在有KChIP1的条件下，灭活时间常数以浓度依赖性形式降低(参见图64B)。由10μM花生四烯酸产生的Kv4.3的KChIP-依赖性灭活加速的开始和KChIP-独立型电流阻断几乎是立即出现的(图65)。至少一部分微弱的延迟(14秒)是由于溶液从储存器向记录室中的转移。随着时间推移波幅阻断逐渐形成(图65A)。KChIP1的存在基本上不会随时间推移改变电流阻断的百分减少量或速度，也不会随时间改变Kv4.3电流波幅的恢复速度(图65A)。与波幅阻断的逐渐形成相反，对Kv4动力学的KChIP1-依赖性影响在灌注花生四烯酸之后出现的要更快一些，并且倾向于更快的趋于平稳(图65B)。当花生四烯酸被洗脱之后，在有KChIP1的条件下Kv4.3电流波幅和灭活时间常数以类似的速度完全恢复(比较图65A和65B)。在图B中单独的Kv4.3的曲线中，两个小的拐点是由于缓冲液改变造成的假象。通过其他脂肪酸调节Kv4/KChIP电流以前业已证实某些脂肪酸在Kv4α单独表达时能在爪蟾卵母细胞中模拟花生四烯酸对Kv4电流的作用(Villarroel和Schwarz，JNeurosci162522-32(1996))。因此，研究了在有KchIPs的情况下Kv4电流的脂肪酸选择性。花生四烯酸是20碳脂肪酸，具有4个顺式双键，第一个双键位于C5(204c5)。研究了以下具有不同结构特征的花生四烯酸类似物γ-亚麻酸(183c9)具有3个顺式双键而不是4个双键，亚油酸(182t9)具有2个反式双键而不是4个顺式双键，5，8，11，14-eicosatetraynoic酸(ETYA，204n5)具有4个三键，而不是花生四烯酸中的双键(n表示第一个三键的位置)，5，8，11-eicosatriynoic酸(ETI，203n5)具有3个三键。图66A表示与没有脂肪酸的对照相比，10μM的γ-亚麻酸，ETI，ETYA和花生四烯酸能不依赖于KChIP1的存在明显抑制Kv4.3电流的峰波幅。对于所述脂肪酸来说单独的Kv4和Kv4/KChIP的大小的抑制百分比没有明显差别。与相应的对照相比，在有KChIP1而不是没有KChIP1的条件下出现的10μM亚油酸在统计学上显著抑制了Kv4电流大小。不过，与Kv4.3和Kv4.3/KChIPKChIP1相比没有明显的差异。在没有KChIP1的条件下，实验过的脂肪酸没有一种表现出对Kv4.3灭活时间常数有统计学上的显著作用(图66B)。与KChIP1共同表达时，只有能导致不依赖于KchIPs的持续的大量电流阻断的脂肪酸(γ-亚麻酸，ETI，ETYA和花生四烯酸)能降低Kv4.3灭活时间常数。仅表现出中等KChIP1依赖性Kv4.3电流抑制的亚油酸不影响Kv4.3灭活时间常数(图66B)。因此，某些长链脂肪酸能模仿花生四烯酸以KChIP-依赖性方式调节Kv4电流动力学。一般，在特定脂肪酸抑制峰波幅和改变重构Kv4/KChIP电流的动力学的能力之间存在良好的联系。花生四烯酸不会破坏Kv4和KChIP的结合为了进行本实验，使用了以下测定。体外结合测定以GST融合体(GST-Kv4.3N)形式表达大鼠Kv4.3的N-末端结构域，并且基本上按照由AmershamPharmaciaBiotech(Piscataway，NewJersey)提供的方法从大肠杆菌中纯化。首先以GST融合体形式表达重组大鼠KChIP1蛋白，并且纯化，然后用PreScission蛋白酶(AmershamPharmaciaBiotech)裂解GST部分，以便得到游离的KCHIP1蛋白。通过对变性的凝胶进行考马斯兰染色估算GST-Kv4.3N和KChIP蛋白的纯度＞95％。体外结合测定是用购自瑞典Uppsala的BiacoreAB的Biacore3000进行的。所述实验是用磷酸缓冲的盐溶液(PBS)，pH7.4中进行的，该溶液含有1mMCaCl2和0.05％polysorbateP-20。通过胺偶联以2000的共振单位(RUs)水平将抗GST抗体(BiacoreAB)偶联在CM-5芯片(BiacoreAB)的3个流动池中。激活最后一个的流动池，并且用乙醇胺封闭，以便用作参考对照表面。将GST-Kv4.3N末端结构域固定在两个抗GST流动池上，而将GST自身以150Tus的水平结合在第三个抗GST流动池上。然后在有和没有10μM花生四烯酸的条件下，将纯化的KChIP1以1μM的浓度注射到所有四个流动池上。还注射了单独的花生四烯酸(10μM)。数据是作为GST扣除参考的传感图形式示出的。酵母双杂交菌株和生长测定按公开方法(An，等，2000)获得含有诱饵(Kv4.3的N-末端结构域或空载体pGBT9)和鱼(KChIP1)质粒的二倍体菌株。为了同步，将菌株生长到饱和，然后以相同的OD600值接种到合成的完全TrpLeuHisdrop-out(SC-LH)培养基中，该培养基能筛选相互作用依赖性生长，或接种到5mlSC-WL培养基中，该培养基在有或没有10μMETYA的条件下都是非选择性的。在所述培养基中添加5mM3-AT(3-氨基-1，2，4-三唑)，以便抑制Kv4.3N-末端结构域诱饵的弱的自我激活活性。让培养物在30℃下生长17小时，并且通过分光光度仪读出OD600值。为了验证花生四烯酸是通过干扰Kv4和KchIPs之间的结合发挥作用这种假设，首先通过表面等离子共振测定(生物传感器)在有和没有花生四烯酸的条件下监测Kv4-KChIP相互作用的缔合项和解离相。以GST融合蛋白(GST-Kv4.3N)形式表达Kv4.3的细胞内N-末端结构域，并且固定在生物传感器芯片的表面上。在有和没有10μM花生四烯酸的条件下将重组KChIP1蛋白涂在芯片表面上。如图67A所示，KChIP1蛋白结合在GST-Kv4.3N表面上，但是在KChIP1和Kv4.3N-末端结构域缔合的启动和关闭状态下没有出现质的差别。在酵母双杂交系统中进一步证实了所述生物传感器结果，其中，在选择性SC-WLH培养基中Kv4-KChIP依赖性生长不受10μMETYA的影响(图67B)。在所述实验中用ETYA取代花生四烯酸，因为尽管ETYA和花生四烯酸都能对Kv4电流产生几乎相同的影响，但是ETYA是不可代谢的，并因此更适合该实验。综上所述，以上结果表明，实验过的脂肪酸不会破坏Kv4和KchIPs之间的缔合。Kv4/KChIP比Kv1.1/Kvβ1对AA调节作用更敏感离子通道的成孔α亚基，包括钾通道的α亚基通常不能单独工作。它们与辅助亚基缔合，而这些辅助亚基能明显改变通道活性。因此，与其辅助亚基一起研究α亚基更实用，因为生理学相关通道是α辅助亚基的复合体。单独表达的Kv4重组α亚基与若干其他电压门控的钾通道(例如，Kv1.1)的α亚基相比对AA抑制作用更敏感(Villarroel(1996)同上)。不过，该文献仅研究了所述通道的α亚基的AA调节作用。尚不清楚如果在存在其关联的辅助亚基的条件下测定所有通道时Kv4电流是否仍然比其他通道电流对AA调节作用更敏感。在本实施例中，通过测定两种α/辅助亚基复合体Kv4.3/KChIP1和Kv1.1/Kvβ1检验了以上假设(Kvβ1是典型的钾通道β亚基之一，它能明显改变Kv1.1动力学)。分别在爪蟾卵母细胞中表达Kv4.3/KChIP1和Kv1.1/Kvβ1，并且在有或没有10μMAA的条件下记录所产生的电流。结果表明，在有10μMAA的条件下Kv1.1/Kvβ1电流的峰波幅没有明显增加(11±4到14±1μA)，而Kv4.3/KChIP1的峰波幅显著降低(44±10到21±4μA，表4)。在动力学方面，Kv4.3/KChIP1与Kv1.1/Kvβ1相比对AA调节更敏感(表4)。尽管10μMAA不会导致Kv1.1/Kvβ1灭活时间常数的统计学上的显著降低(11±1对9±1ms)，但是相同浓度的AA能显著降低Kv4.3/KChIP1的灭活时间常数(从104±7降低到55±4ms)。以上结果表明，AA更容易调节天然神经元中的Kv4/KchIPs钾电流的动力学和波幅，而对Kv1.1/Kvβ1的动力学和波幅的调节作用较弱。表4在爪蟾卵母细胞中AA对Kv4，Kv4/KChIP1，Kv1.1，Kv1.1/Kvβ1电流的调节作用实施例26钾通道相互作用蛋白2(KChIP2)剪接变体，染色体组构和定位在本实施例中，用标准技术鉴定了KChIP2变体及其染色体组构。在氨基酸水平上KChIP2基因在人、大鼠和小鼠之间是高度保守的。通过数据库检索和cDNA文库筛选鉴定了多种人剪接变体。不同的剪接会产生长度不同的N-末端结构域，但是核心C-末端结构域足以缔合并调节Kv4。人KChIP2基因跨越人类10号染色体上的WI-8488和WI-6750之间的q23区中的大约18kb。该区与小鼠19号染色体D19Mit40和D19Mit11之间的区域处于同一染色体。通过数据库检索发现的大鼠变体改变了最后5个氨基酸，但保留了它缔合和调节Kv4的能力。因此，KChIP2的多种变体似乎在Kv4调节方面发挥类似作用。实施例27KChIP1L功能和表达进行RT-PCR，以便检查大鼠KChIP11(KChIP1长)剪接变体的组织表达。来自心脏、脑、肺、脾脏、肝脏、骨骼肌、肾脏和睾丸的PolyA+RNA是从Clontech购买的。用购自Clontech的一步RT-PCR试剂盒进行RT-PCR，使用扩增5’引物GGTACCTTCTCGTCCCTGCAGACCAAACAAAG(SEQIDNO104)和3’引物CGGTAAAGGACTTGCAGTTCTCTC(SEQIDNO105)，对PCR条件进行改进50℃1小时，94℃3分钟，50轮次的94℃30秒，65℃30秒和68℃2分钟。5’引物是KChIP1特异性的。可以用相同的引物对扩增KChIP1和KChIP11，产生两种不同大小的PCR产物，这两种产物通过电泳分离成两条带。KChIP11特异性带仅出现在脑中，表明它是在大脑中特异性表达的。相同的反应还在脑中发现了一个强的KChIP1特异性信号，以及在骨骼肌中的一条几乎不可见的带。KChIP1或KChIP11信号没有在检查过的任何其他组织中出现。总之，KChIP11表达是脑特异性的，而KChIP1表达是脑优势性的，在骨骼肌中有非常少量的表达。还检验了KChIP11在爪蟾卵母细胞中的作用。在用或不用KChIP11cRNA的条件下将Kv4.3cRNA注射到爪蟾卵母细胞中。与KChIP1类似，KChIP11能将Kv4.3的峰波幅从15±4±提高到55±7μA，并且灭活时间常数从56±4提高到100±8ms(表5)。以上数据表明，与KChIP1类似，KChIP11能在体外调节Kv4电流的峰波幅和动力学。假设KChIP1和KChIP11的共同的C-末端185个氨基酸决定Kv4.3的结合，很有可能KChIP11在大脑中与Kv4共同缔合。将额外的氨基酸插入KChIP11蛋白对于未知功能来说可能是重要的，并且将编码所述氨基酸的DNA序列用作特异性基因标记，检测这种特定剪接变体的细胞组织和/或细胞类型特异性表达。大鼠和人之间的对KchI11剪接变体特异的DNA和蛋白序列相同。因此，用一种物种获得的KChIP11分子的功能数据也可应用于来自其他物种的KChIP11分子。表5.通过KChIP11和KChIP1N调节Kv4.3实施例28KChIP1N功能和表达用Taqman技术检查大鼠KChIP1N的表达，使用探针GGCAAAGAAGCGCGATTTT(SEQIDNO106)，正向引物TCCCGGGTAGGCAAGCA(SEQIDNO107)，和反向引物CCTGCTCAAGCCCAGCACTGCA(SEQIDNO108)。所述探针对KChIP1N有特异性。如图68所示，KChIP1N主要是在背根神经节(DRG)中表达的，并且在脊髓和大脑中有低的含量。还检验了KChIP1N在爪蟾卵母细胞中的功能。在有或没有KChIP1NcRNA的条件下将Kv4.3cRNA注射到爪蟾卵母细胞中。与KChIP1和KChIP11不同，KChIP1N不影响Kv4.3的峰波幅(在没有或有KChIP1N的条件下分别为15±4和18±3，表5)。令人吃惊的是，与KChIP1或KChIP11相比，KChIP1N能导致Kv4.3的灭活时间常数的更大的提高(KChIP1N提高了32倍，KChIP1或KChIP11提高了大约2倍；表5)。以上结果表明，KchiP1N能在体外以不同于KChIP1或KChIP11的方式调节Kv4电流。首先，与由KChIP1或KChIP11引起的增加相比，由KChIP1N引起的灭活时间常数的增加明显更大。结果，KChIP1N能够将快速的灭活Kv4.3电流(在200ms内几乎完全灭活)改变到几乎非灭活的500ms+40伏脉冲。其次，在特定的测试浓度下，KChIP1N不影响Kv4的峰波幅。由于所有的KChIP1剪接变体都拥有C-末端196个氨基酸，以上结果表明了KChIP1N的独特的36个氨基酸的N-末端结构域的重要的和独特的功能。实施例29KChIP2剪接变体功能在本实施例中，检验了KChIP2剪接变体大鼠KChIP21，人KChIP2s和大鼠KChIP2C在爪蟾卵母细胞中的功能。来自有关试验的结果归纳在以上的表格中。表6.KChIP2剪接变体对Kv4电流的调节作用以上结果表明，KChIP2剪接变体以类似于KChIP2m的方式调节Kv4电流(表6)。由于大鼠和人KChIP2s在氨基酸水平上具有极高的同源性(＞95％)，据信，用来自一种物种的KChIP2分子获得的结果类似于来自其他物种的KChIP2分子的结果。实施例30KChIP4功能和表达进行Northern分析，以便确定KChIP4的组织表达。将来自KChIP4的所有N-末端剪接变体所共有的大鼠KChIP4的3’UT区(598-909)的探针用于检测大鼠ClontechMTNNorthern印迹。在Northern印迹上所代表的组织中(心脏，脑，肺，脾脏，肝脏，肌肉，肾脏和睾丸)，大约2.4kb的一个优势带只出现在脑中。具有略快一些的迁移率的弱带出现在肾脏中。因此，KChIP4的N-末端剪接变体似乎主要是在大脑中表达，并且以较低的水平在肾脏中表达。还通过酵母双杂交测定检测了KChIP4与Kv4缔合的能力。通过标准技术以“鱼”形式表达KChIP4的所有N-末端剪接变体所共有的并且与其他KChIPs同源的KChIP4的H结构域(C-末端185个氨基酸)，并且以“诱饵”形式表达Kv4.3，Kv4.2的N-末端结构域(分别为Kv4.3N，Kv4.2N)。在生长测定和β-半乳糖苷酶测定中，KChIP4H与Kv4.3N和Kv4.2N缔合，但不能与Kv1.1N或其他对照诱饵缔合。上述结果表明，KChIP4s以特异性方式结合Kv4通道。实施例31KChIP4N2的功能分析当它们共同注射到爪蟾卵母细胞中时，KChIP4N2与KChIP1，kCHIP2和KChIP3不同，表现出对Kv4.3的峰波幅的剂量依赖性作用。在高浓度下(例如，母液的5倍稀释液)，KChIP4N2能抑制Kv4.3电流波幅，而KChIP4N2的更稀的浓度对Kv4电流波幅具有增强作用或无作用(表7)。与KChIP1，kCHIP2和KChIP3不同，KChIP4N2在它们同时注射到爪蟾卵母细胞中时对Kv4.3的灭活动力学表现出剂量依赖性作用(表7)。在高浓度下，KChIP4将快速灭活Kv4.3电流转化成几乎非灭活的电流(例如，在母液的5倍稀释浓度下，电流曲线随时间减弱过于缓慢，以至于不能拟合并且获得灭活时间常数)。在注射更稀一些的KChIP4N2cRNA时，灭活时间常数逐渐降低到在没有KChIP4N2的条件下获得的值。表7通过不同浓度的KChIP4N2在爪蟾卵母细胞中调节Kv4.3电流的峰波幅和动力学KChIP4N2的N-末端结构域是观察到的KChIP4N2的作用所必需的。缺失N-末端结构域基本上破坏了野生型KChIP4N2对峰波幅和Kv4.3灭活时间常数的作用(表8)。与其他KChIP分子相比，KChIP4N2的N-末端结构域的作用似乎是优势性的。我们制备了一种嵌合分子4N-1H，其中，将KChIP4N2的N-末端结构域融合在KChIP1的C-末端的185个氨基酸的H结构域上(KChIP1H，它与KchIPs同源)。在与Kv4共同表达时，KChIP1H对Kv4电流的调节作用几乎与KChIP1相同，并且能产生一种与由KChIP4N2所产生的曲线明显不同的调节曲线(以前提交，AnF.等(2000)Nature403553-556)。不过，在与Kv4.3共同表达时，4N-1H所产生的调节曲线与KChIP4N2所产生的曲线几乎无法分辨，KChIP1H或KChIP1则不然(表6)。这表明KChIP4N2的N-末端结构域能够作为一种调节剂，并且其调节作用相对其他KChIPs的调节作用而言是占优势的。表8.KChIP4N2的N-末端结构域是KChIP4N2的作用所必需的，并且相对KChIP1而言是占优势的。由于KChIP4和其他KChIPs与Kv4N-末端结构域缔合(Kv4N)，可以认为KChIPs能缔合Kv4N上的相同位点。如果事实确实如此的话，当它们与Kv4共同表达时，KChIP4N2和KChIP1应当彼此竞争调节Kv4电流。检验了这种假设，并且如图61所示，KChIP4N2和KChIP1确实彼此竞争调节Kv4电流。在注射到爪蟾卵母细胞中的KChIP4cRNA的浓度保持稳定，而KChIP1cRNA的浓度逐渐提高的情况下，Kv4.3电流曲线从KChIP4的曲线转变成类似于KChIP1的曲线。相反，在KChIP1cRNA的浓度保持稳定，而将KChIP4cRNA的浓度逐渐提高的情况下，所述电流曲线从KChIP1的曲线转变成类似于KChIP4的曲线。以上结果表明，KChIP和KChIP4在功能上彼此竞争，有可能是通过竞争结合Kv4.3N上的相同位点。上述结果还表明，KChIP4N2其他KChIPs的不同组合会产生具有杂交曲线的电流，所述曲线在量和质两方面类似于或不同于亲本曲线。可以认为KChIP4N2和其他KChIPs是在某些类型细胞中体内表达的(例如在脑中)。因此，根据在特定细胞类型中的体内浓度，KChIP4N2和其他KChIPs可以产生十分不同的电流，即使成孔α亚基都是相同的Kv4分子。对KChIP4N2的上述发现的意义是多方面的。以上结果表明N-末端结构域具有一种优势调节作用，这种作用可以与H结构域的作用分离(正如An等所述，结合Kv4，并且调节Kv4电流波幅和动力学，同上，但是其作用方式不同于KChIP4N2的N-末端结构域的作用方式)。因此，可以认为KChIP4N2的N-末端结构域能够与除了Kv4的N-末端结构域之外的部分钾离子通道相互作用。Kv4上的所述其他位点可能对于通过所述通道控制钾离子的运动来说是重要的，使KChIP4N2对灭活动力学产生明显作用。然后可以将KChIP4N2的N-末端结构域用作工具设计并进行蛋白/肽/化合物筛选，用这种独特的活性作为读数。通过上述筛选测定，可以获得能以KChIP依赖性或独立型形式调节Kv4活性的蛋白/肽/化合物。如上文所述，KChIP1N和KChIP4N2具有类似的Kv4电流调节特征。这两者都能将快速灭活Kv4电流转化成几乎非灭活电流。它们对Kv4的峰波幅都没有作用。上述特征不同于KChIP1，KChIP2和KChIP3的作用。有趣的是，在比对人KChIP1N和猴KChIP4N2的N-末端结构域时(使用Megalign，DNAStar)，它们表现出显著的同源性(图62)，表明存在支持KChIP1N和KChIP4N2的独特调节作用的蛋白基序。相反，人/大鼠KChIP1和猴KChIP4N2的N-末端结构域十分不同(图62)。实施例32KChIP4N1和KChIP4N3的功能分析将KChIP4N1和KChIP4N3与Kv4.3cRNA一起注射到爪蟾卵母细胞中。所述蛋白对Kv4.3的调节作用归纳在表9中。这两种蛋白都能提高Kv4.3的灭活时间常数。尽管KChIP4N3能提高Kv4.3的峰波幅，但是KChIP4N1从统计学上讲对Kv4.3波幅大小没有明显作用(ns)。表9.在爪蟾卵母细胞中通过KChIP4N1和KChIP4N3调节Kv4电流。等同方案本领域技术人员通过常规实验就能够了解或者能够确定本文所披露的本发明特定实施方案的很多等同方案。这些等同方案被认为包括在以下权利要求书的范围内。序列表序列表<110>千年药品公司<120>钾通道相互作用蛋白及其用途<130>MNI-070CP5<140><141><150>60/110,033<151>1998-11-25<150>60/109,333<151>1998-11-20<150>60/110,277<151>1998-11-30<150>09/298,731<151>1999-04-23<150>09/350,614<151>1999-07-09<150>09/350,874<151>1999-07-09<150>09/399,913<151>1999-09-21<150>09/400,492<151>1999-09-21<150>PCT/US99/27428<151>1999-11-19<150>09/670,756<151>2000-09-27<160>109<170>PatentInVer.2.0<210>1<211>1463<212>DNA<213>人(Homosapiens)<220><221>CDS<222>(225)..(872)<400>1gaatagccccctttcacttctgagtccctgcatgtgcggggctgaagaaggaagccagaa60gcctcctagcctcgcctccacgtttgctgaataccaagctgcaggcgagctgccgggcgc120ttttctctcctccaattcagagtagacaaaccacggggatttctttccagggtaggggag180gggccgggcccggggtcccaactcgcactcaagtcttcgctgccatgggggccgtc236MetGlyAlaVal1atgggcaccttctcatctctgcaaaccaaacaaaggcgaccctcgaaa284MetGlyThrPheSerSerLeuGlnThrLysGlnArgArgProSerLys5101520gataagattgaagatgagctggagatgaccatggtttgccatcggccc332AspLysIleGluAspGluLeuGluMetThrMetValCysHisArgPro253035gagggactggagcagctcgaggcccagaccaacttcaccaagagggag380GluGlyLeuGluGlnLeuGluAlaGlnThrAsnPheThrLysArgGlu404550ctgcaggtcctttatcgaggcttcaaaaatgagtgccccagtggtgtg428LeuGlnValLeuTyrArgGlyPheLysAsnGluCysProSerGlyVal556065gtcaacgaagacacattcaagcagatctatgctcagtttttccctcat476ValAsnGluAspThrPheLysGlnIleTyrAlaGlnPhePheProHis707580ggagatgccagcacgtatgcccattacctcttcaatgccttcgacacc524GlyAspAlaSerThrTyrAlaHisTyrLeuPheAsnAlaPheAspThr859095100actcagacaggctccgtgaagttcgaggactttgtaaccgctctgtcg572ThrGlnThrGlySerValLysPheGluAspPheValThrAlaLeuSer105110115attttattgagaggaactgtccacgagaaactaaggtggacatttaat620IleLeuLeuArgGlyThrValHisGluLysLeuArgTrpThrPheAsn120125130ttgtatgacatcaacaaggacggatacataaacaaagaggagatgatg668LeuTyrAspIleAsnLysAspGlyTyrIleAsnLysGluGluMetMet135140145gacattgtcaaagccatctatgacatgatggggaaatacacatatcct716AspIleValLysAlaIleTyrAspMetMetGlyLysTyrThrTyrPro150155160gtgctcaaagaggacactccaaggcagcatgtggacgtcttcttccag764ValLeuLysGluAspThrProArgGlnHisValAspValPhePheGln165170175180aaaatggacaaaaataaagatggcatcgtaactttagatgaatttctt812LysMetAspLysAsnLysAspGlyIleValThrLeuAspGluPheLeu185190195gaatcatgtcaggaggacgacaacatcatgaggtctctccagctgttt860GluSerCysGlnGluAspAspAsnIleMetArgSerLeuGlnLeuPhe200205210caaaatgtcatgtaactggtgacactcagccattcagctctcagagacattg912GlnAsnValMet215tactaaacaaccaccttaacaccctgatctgcccttgttctgattttacacaccaactct972tgggacagaaacaccttttacactttggaagaattctctgctgaagactttcttatggaa1032cccagcatcatgtggctcagtctctgattgccaactcttcctctttcttcttcttgagag1092agacaagatgaaatttgagtttgttttggaagcatgctcatctcctcacactgctgccct1152atggaaggtccctctgcttaagcttaaacagtagtgcacaaaatatgctgcttacgtgcc1212cccagcccactgcctccaagtcaggcagaccttggtgaatctggaagcaagaggacctga1272gccagatgcacaccatctctgatggcctcccaaaccaatgtgcctgtttctcttcctttg1332gtgggaagaatgagagttatccagaacaattaggatctgtcatgaccagattgggagagc1392cagcacctaacatatgtgggataggactgaattattaagcatgacattgtctgatgaccc1452aaactgccccg1463<210>2<211>216<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>2MetGlyAlaValMetGlyThrPheSerSerLeuGlnThrLysGlnArg151015ArgProSerLysAspLysIleGluAspGluLeuGluMetThrMetVal202530CysHisArgProGluGlyLeuGluGlnLeuGluAlaGlnThrAsnPhe354045ThrLysArgGluLeuGlnValLeuTyrArgGlyPheLysAsnGluCys505560ProSerGlyValValAsnGluAspThrPheLysGlnIleTyrAlaGln65707580PhePheProHisGlyAspAlaSerThrTyrAlaHisTyrLeuPheAsn859095AlaPheAspThrThrGlnThrGlySerValLysPheGluAspPheVal100105110ThrAlaLeuSerIleLeuLeuArgGlyThrValHisGluLysLeuArg115120125TrpThrPheAsnLeuTyrAspIleAsnLysAspGlyTyrIleAsnLys130135140GluGluMetMetAspIleValLysAlaIleTyrAspMetMetGlyLys145150155160TyrThrTyrProValLeuLysGluAspThrProArgGlnHisValAsp165170175ValPhePheGlnLysMetAspLysAsnLysAspGlyIleValThrLeu180185190AspGluPheLeuGluSerCysGlnGluAspAspAsnIleMetArgSer195200205LeuGlnLeuPheGlnAsnValMet210215<210>3<211>1856<212>DNA<213>大鼠(Rattussp.)<220><221>CDS<222>(300)..(1034)<400>3ggcacacaacccctggattcttcggagaatatgccgtgaggtgttgccaattattagttc60tcttggctagcagatgtttagggactggttaagcctttggagaaattaccttaggaaaac120ggggaaataaaagcaaagattaccatgaattgcaagattacctagcaattgcaaggtagg180aggagagaggtggagggcggagtagacaggagggagggagaaagtgagaggaagctaggc240tggtggaaataaccctgcacttggaacagcggcaaagaagcgcgattttccagctttaa299atgcctgcccgcgttctgcttgcctacccgggaacggagatgttgacc347MetProAlaArgValLeuLeuAlaTyrProGlyThrGluMetLeuThr151015cagggcgagtctgaagggctccagaccttggggatagtagtggtcctg395GlnGlyGluSerGluGlyLeuGlnThrLeuGlyIleValValValLeu202530tgttcctctctgaaactactgcactacctcgggctgattgacttgtcg443CysSerSerLeuLysLeuLeuHisTyrLeuGlyLeuIleAspLeuSe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tttctcgagtcc980AspLysAsnLysAspGlyIleValThrLeuAspGluPheLeuGluSer200205210tgtcaggaggatgacaacatcatgaggtctctacagctgttccaaaat1028CysGlnGluAspAspAsnIleMetArgSerLeuGlnLeuPheGlnAsn215220225230gtcatgtaactgaggacactggccatcctgctctcagagacactgacaa1077ValMetacacctcaatgccctgatctgcccttgttccagttttacacatcaactctcgggacagaa1137ataccttttacactttggaagaattctctgctgaagactttctacaaaacctggcaccga1197gtggctcagtctctgattgccaactcttcctccctcctcctcttgagagggacgagctga1257aatccgaagtttgttttggaagcatgcccatctctccatgctgctgctgccctgtggaag1317gcccctctgcttgagcttaaacagtagtgcacagttttctgcgtatacagatccccaact1377cactgcctctaagtcaggcagaccctgatcaatctgaaccaaatgtgcaccatcctccga1437tggcctcccaagccaatgtgcctgcttctcttcctctggtgggaagaaagaacgctctac1497agagcacttagagcttaccatgaaaatactgggagaggcagcacctaacacatgtagaat1557aggactgaattattaagcatggtggtatcagatgatgcaaacagcccatgtcattttttt1617ttccagaggtagggactaataattctcccacactagcacctacgatcatagaacaagtct1677tttaacacatccaggagggaaaccgctgcccagtggtctatcccttctctccatcccctg1737ctcaagcccagcactgcatgtctctcccggaaggtccagaatgcctgtgaaatgctgtaa1797cttttataccctgttataatcaataaacagaactatttcgtacaaaaaaaaaaaaaaaa1856<210>103<211>232<212>PRT<213>大鼠(Rattussp.)<400>103MetLeuThrGlnGlyGluSetGluGlyLeuGlnThrLeuGlyIleVal151015ValValLeuCysSerSerLeuLysLeuLeuHisTyrLeuGlyLeuIle202530AspLeuSerAspAspLysIleGluAspAspLeuGluMetThrMetVal354045CysHisArgProGluGlyLeuGluGlnLeuGluAlaGlnThrAsnPhe505560ThrLysArgGluLeuGlnValLeuTyrArgGlyPheLysAsnGluCys65707580ProSerGlyValValAsnGluGluThrPheLysGlnIleTyrAlaGln859095PhePheProHisGlyAspAlaSerThrTyrAlaHisTyrLeuPheAsn100105110AlaPheAspThrThrGlnThrGlySetValLysPheGluAspPheVal115120125ThrAlaLeuSerIleLeuLeuArgGlyThrValHisGluLysLeuArg130135140TrpThrPheAsnLeuTyrAspIleAsnLysAspGlyTyrIleAsnLys145150155160GluGluMetMetAspIleValLysAlaIleTyrAspMetMetGlyLys165170175TyrThrTyrProValLeuLysGluAspThrProArgGlnHisValAsp180185190ValPhePheGlnLysMetAspLysAsnLysAspGlyIleValThrLeu195200205AspGluPheLeuGluSerCysGlnGluAspAspAsnIleMetArgSet210215220LeuGlnLeuPheGlnAsnValMet225230<210>104<211>32<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列说明引物<400>104ggtaccttctcgtccctgcagaccaaacaaag32<210>105<211>24<212>DNA<213>人工序列<220><223>人工序列说明引物<400>105cggtaaaggacttgcagttctctc24<210>106<211>19<212>DNA<213>人(Honosapiens)<400>106ggcaaagaagcgcgatttt19<210>107<211>17<212>DNA<213>人(Homosapiens)<400>107tcccgggtaggcaagca17<210>108<211>22<212>DNA<213>人(Homosapiens)<400>108cctgctcaagcccagcactgca22<210>109<211>227<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>109MetGlyAlaValMetGlyThrPheSerSerLeuGlnThrLysGlnArg151015ArgProSerLysAspIleAlaTrpTrpTyrTyrGlnTyrGlnArgAsp202530LysIleGluAspGluLeuGluMetThrMetValCysHisArgProGlu354045GlyLeuGluGlnLeuGluAlaGlnThrAsnPheThrLysArgGluLeu505560GlnValLeuTyrArgGlyPheLysAsnGluCysProSerGlyValVal65707580AsnGluAspThrPheLysGlnIleTyrAlaGlnPhePheProHisGly859095AspAlaSerThrTyrAlaHisTyrLeuPheAsnAlaPheAspThrThr100105110GlnThrGlySerValLysPheGluAspPheValThrAlaLeuSerIle115120125LeuLeuArgGlyThrValHisGluLysLeuArgTrpThrPheAsnLeu130135140TyrAspIleAsnLysAspGlyTyrIleAsnLysGluGluMetMetAsp145150155160IleValLysAlaIleTyrAspMetMetGlyLysTyrThrTyrProVal165170175LeuLysGluAspThrProArgGlnHisValAspValPhePheGlnLys180185190MetAspLysAsnLysAspGlyIleValThrLeuAspGluPheLeuGlu195200205SerCysGlnGluAspAspAsnIleMetArgSerLeuGlnLeuPheGln210215220AsnValMet22权利要求1.选自下列一组的分离的核酸分子a)含有一种核苷酸序列的核酸分子，该核苷酸序列至少60％同一于SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100，或SEQIDNO102，由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段，或其互补体的核苷酸序列；b)一种核酸分子，包含一种核酸的至少583个核苷酸的片段，所述核酸含有SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102，由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段，或其互补体的核苷酸序列；c)一种核酸分子，它编码的多肽所含有的氨基酸序列至少60％同一于SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列d)一种核酸分子，它编码一种多肽的一个片段，所述多肽含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述片段含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列的至少15个连续的氨基酸残基；和e)一种核酸分子，它编码一种多肽的天然存在的等位变体，该多肽含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述核酸分子能在严格条件下与含有SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段的核酸分子杂交。2.如权利要求1的分离的核酸分子，它选自下列一组a)一种核酸分子，它含有SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段，或其互补体的核苷酸序列；和b)一种核酸分子，它所编码的多肽含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段编码的氨基酸序列。3.如权利要求1的核酸分子，还包含载体核酸序列。4.如权利要求1的核酸分子，还包含编码一种异源多肽的核酸序列。5.一种宿主细胞，它包含权利要求1的核酸分子。6.如权利要求5的宿主细胞，它是哺乳动物宿主细胞。7.一种非人哺乳动物宿主细胞，含有权利要求1的核酸分子。8.一种选自下列一组的分离的多肽a)一种多肽的一个片段，所述多肽含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述片段含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103，或SEQIDNO109或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列的至少15个连续的氨基酸；b)一种多肽的天然存在的等位变体，该多肽含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述多肽是由能在严格条件下与含有SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段的核酸分子杂交的核酸分子所编码的；和c)由一种核酸分子编码的多肽，所述核酸分子所含有的核苷酸序列至少60％同一于含有以下核苷酸序列的核酸SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列；d)一种多肽，它所包含的氨基酸序列至少60％同一于SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列。9.如权利要求8的分离的多肽，它含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列。10.如权利要求8的多肽，还包含异源氨基酸序列。11.一种能选择性地结合权利要求8的多肽的抗体。12.一种用于生产选自下列一组的多肽的方法a)一种多肽，含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列；b)一种多肽的一个片段，所述多肽含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述片段含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103，或SEQIDNO109或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列的至少15个连续的氨基酸；和c)一种多肽的天然存在的等位变体，该多肽含有SEQIDNO2，SEQIDNO4，SEQIDNO6，SEQIDNO8，SEQIDNO10，SEQIDNO12，SEQIDNO14，SEQIDNO16，SEQIDNO18，SEQIDNO20，SEQIDNO22，SEQIDNO24，SEQIDNO26，SEQIDNO28，SEQIDNO30，SEQIDNO32，SEQIDNO34，SEQIDNO36，SEQIDNO38，SEQIDNO40，SEQIDNO49，SEQIDNO51，SEQIDNO53，SEQIDNO55，SEQIDNO57，SEQIDNO59，SEQIDNO70，SEQIDNO72，SEQIDNO76，SEQIDNO78，SEQIDNO81，SEQIDNO83，SEQIDNO85，SEQIDNO87，SEQIDNO89，SEQIDNO91，SEQIDNO93，SEQIDNO95，SEQIDNO97，SEQIDNO99，SEQIDNO101，SEQIDNO103或SEQIDNO109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述多肽是由一种能在严格条件下与含有SEQIDNO1，SEQIDNO3，SEQIDNO5，SEQIDNO7，SEQIDNO9，SEQIDNO11，SEQIDNO13，SEQIDNO15，SEQIDNO17，SEQIDNO19，SEQIDNO21，SEQIDNO23，SEQIDNO25，SEQIDNO27，SEQIDNO29，SEQIDNO31，SEQIDNO33，SEQIDNO35，SEQIDNO37，SEQIDNO39，SEQIDNO48，SEQIDNO50，SEQIDNO52，SEQIDNO54，SEQIDNO56，SEQIDNO58，SEQIDNO69，SEQIDNO71，SEQIDNO74，SEQIDNO75，SEQIDNO77，SEQIDNO79，SEQIDNO80，SEQIDNO82，SEQIDNO84，SEQIDNO86，SEQIDNO88，SEQIDNO90，SEQIDNO92，SEQIDNO94，SEQIDNO96，SEQIDNO98，SEQIDNO100或SEQIDNO102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段的核酸分子杂交的核酸分子编码的；包括在能表达所述核酸分子的条件下培养权利要求5的宿主细胞。13.一种用于检测权利要求8的多肽在样品中存在的方法，包括a)让所述样品与一种选择性地结合所述多肽的化合物接触；和b)确定所述化合物是否结合样品中的多肽，以便检测权利要求8的多肽在样品中的存在。14.如权利要求13的方法，其中，结合所述多肽的化合物是一种抗体。15.一种试剂盒，含有选择性地结合权利要求8的多肽的化合物以及使用说明书。16.一种用于检测权利要求1的核酸分子在样品中存在的方法，包括a)让所述样品与选择性地和所述核酸分子杂交的核酸探针或引物接触；和b)确定所述核酸探针或引物是否结合样品中的核酸分子，以便检测权利要求1的核酸分子在样品中的存在。17.如权利要求16的方法，其中，所述样品含有mRNA分子，并且与一种核酸探针接触。18.一种试剂盒，含有一种选择性地与权利要求1的核酸分子杂交的化合物和使用说明书。19.一种用于鉴定结合权利要求8的多肽的化合物的方法，包括a)让所述多肽或表达所述多肽的细胞与一种测试化合物接触；和b)确定所述多肽是否结合所述测试化合物。20.如权利要求19的方法，其中，所述测试化合物与所述多肽的结合是通过选自下列一组的方法检测的a)通过直接检测测试化合物/多肽结合而检测结合；b)采用竞争结合测定检测结合；和c)采用PCIP活性测定检测结合。21.一种用于调节权利要求8的多肽的活性的方法，包括让所述多肽或表达所述多肽的细胞与一种化合物接触，该化合物以足够的浓度结合所述多肽，以便调节所述多肽的活性。22.一种用于鉴定调节权利要求8的多肽的活性的化合物的方法，包括a)让权利要求8的多肽与一种测试化合物接触；和b)确定所述测试化合物对所述多肽活性的影响，以便鉴定调节所述多肽活性的化合物。23.一种用于鉴定能够治疗以异常PCIP核酸表达或PCIP蛋白活性为特征的疾病的化合物的方法，包括测定所述化合物或试剂调节权利要求1的PCIP核酸分子表达或调节权利要求8的PCIP多肽活性的能力，以便鉴定能治疗以异常PCIP核酸表达或PCIP蛋白活性为特征的疾病的化合物。24.如权利要求23的方法，其中，所述疾病是CNS疾病。25.如权利要求24的方法，其中，所述疾病是癫痫。27.如权利要求24的方法，其中，所述疾病是脊髓小脑共济失调。28.如权利要求23的方法，其中，所述疾病是心血管疾病。29.如权利要求28的方法，其中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。30.一种用于确定受试者是否具有发生以异常或不正常PCIP核酸表达和/或PCIP蛋白活性为特征的疾病的风险的方法，包括在来自所述受试者的细胞样品中检测一种遗传学病变的存在或缺乏，其中，所述遗传学病变以影响编码权利要求8的PCIP多肽的基因的完整性或权利要求1的PCIP核酸分子错误表达的改变为特征。31.如权利要求30的方法，其中，所述疾病是CNS疾病。32.如权利要求31的方法，其中，所述疾病是癫痫。33.如权利要求31的方法，其中，所述疾病是脊髓小脑共济失调。34.如权利要求30的方法，其中，所述疾病是心血管疾病。35.如权利要求34的方法，其中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。36.一种用于鉴定患有以异常或不正常PCIP核酸表达和/或PCIP蛋白活性为特征的疾病的受试者的方法，包括从所述受试者获得生物学样品，并且检测该样品中一种遗传学病变的存在或缺乏，其中，所述遗传学病变以影响编码权利要求8的PCIP多肽的基因的完整性或权利要求1的PCIP核酸分子错误表达的改变为特征，从而鉴定患有以异常或不正常PCIP核酸表达和/或PCIP蛋白活性为特征的疾病的受试者。37.如权利要求36的方法，其中，所述疾病是CNS疾病。38.如权利要求37的方法，其中，所述疾病是癫痫。39.如权利要求37的方法，其中，所述疾病是脊髓小脑共济失调。40.如权利要求36的方法，其中，所述疾病是心血管疾病。41.如权利要求40的方法，其中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。42.一种用于治疗患有钾通道相关疾病的受试者的方法，包括给所述受试者施用权利要求8的PCIP蛋白或其部分，以便进行治疗。43.如权利要求42的方法，其中，所述疾病是CNS疾病。44.如权利要求43的方法，其中，所述疾病是癫痫。45.如权利要求43的方法，其中，所述疾病是脊髓小脑共济失调。46.如权利要求42的方法，其中，所述疾病是心血管疾病。47.如权利要求46的方法，其中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。48.一种用于治疗患有钾通道相关的疾病的受试者的方法，包括给所述受试者施用编码权利要求8的PCIP多肽或其部分的核酸，以便进行治疗。49.如权利要求48的方法，其中，所述疾病是CNS疾病。50.如权利要求49的方法，其中，所述疾病是癫痫。51.如权利要求49的方法，其中，所述疾病是脊髓小脑共济失调。52.如权利要求48的方法，其中，所述疾病是心血管疾病。53.如权利要求52的方法，其中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。54.权利要求23的方法鉴定的化合物在治疗钾通道相关疾病中的用途。全文摘要本发明提供了被命名为PCIP核酸分子的分离的核酸分子，它所编码的蛋白能结合钾通道，并且调节钾通道介导的活性。本发明还提供了反义核酸分子，含有PCIP核酸分子的重组表达载体，业已导入了所述表达载体的宿主细胞，以及业已导入或破坏了PCIP基因的非人转基因动物。本发明还提供了分离的PCIP蛋白，融合蛋白，抗原肽和抗PCIP抗体。还提供了使用本发明组合物的诊断方法。文档编号A61P25/00GK1498271SQ01819168公开日2004年5月19日申请日期2001年9月27日优先权日2000年9月27日发明者K·罗兹,M·贝蒂,H·－P·凌,W·安,K罗兹,ち申请人:千年药品公司,惠氏公司