专利名称：提高细胞中谷胱苷肽的方法
技术领域：
本发明涉及通过给需要的哺乳动物施用饮食或者药物组合物来提高细胞中谷胱苷肽包括治疗或者预防损伤的肝功的方法，本发明还涉及相应的饮食(dietetic)或者药物组合物。
背景技术：
肝脏是参与蛋白，碳水化合物以及脂肪代谢的主要器官，而且还是解毒的主要器官。可能的毒性化合物通过第I阶段代谢酶被转化为失活的代谢物并排出。或者，代谢物被被II阶段代谢酶进一步连接并最终排出。
很多药物和毒素可通过与谷胱苷肽连接被解毒。然而当这些药物或者毒素的水平在肝中超过还原的谷胱苷肽浓度时；这些组分成为急性肝毒素。引人注目的是，在很多肝失调的情况下，谷胱苷肽的水平下降，例如在肝炎感染的情况下，其中肝病的活性等级与急性肝中毒，例如乙酰氨基苯酚中毒，和患有肝衰竭的嗜酒者中的GSH的还原相关。
丙型肝炎和暴露于肝毒素都会导致肝癌，可能通过肝无力针对毒素，无论是内毒素还是外毒素应答的相同机制进行的。
还原的谷胱苷肽(GSH)是谷胱苷肽过氧化物酶(GPX)的底物并且同样有助于抗氧化的防御机制。
主要在NADPH存在的条件下，谷胱苷肽还原酶还原GSSG到GSH，所述NADPH由例如氧化性戊糖磷酸途径提供。谷胱苷肽系统处理肝中H2O2的能力依赖于GPX和谷胱苷肽还原酶的活性，NADPH的供应速度以及GSH的含量。除了其对过氧化氢的作用，GSH也可体外与，例如OHO，HOCl，过氧亚硝酸根，ROO，和RO2O反应。通过与自由基反应，生成产生超氧化物的含硫游离基(GS)。此外，超氧化物也可在不存在GSH的条件下使GPX失活。因此，超氧化物歧化酶(SOD)或者抗氧化剂可与GSH合作去除体内的自由基。
很多提供给生物体的异生素通过与GSH结合进行代谢。这个过程由谷胱苷肽S-转移酶(GST)催化。
GSH分两步合成，由两种不同的酶催化。在第一步中，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)催化从谷氨酸和半胱氨酸形成L-γ-谷氨酰-L-半胱氨酸。第二步在谷胱苷肽合成酶的作用下结合甘氨酸产生GSH。
能够降低肝中还原的谷胱苷肽浓度的药物的一个例子为通常使用的镇静剂乙酰氨基苯酚(扑热息痛)。当大量摄入时，乙酰氨基苯酚引起严重的肝坏死，例如在试图自杀的情况下或儿童偶然误服的情况下。乙酰氨基苯酚的肝毒性是由从母体化合物形成的毒性反应代谢物通过肝细胞的细胞色素P450混合功能的氧化酶系统介导的。然后，通过与谷胱苷肽结合将代谢物解毒。如果过量形成，肝的谷胱苷肽的储备被耗尽，然后醌亚胺与肝细胞的组分反应引起坏死。肝损伤可通过使用酒精或者其它药物而加重，而且饥饿和恶病质的状态，其中肝谷胱苷肽较低也可能加重影响。
乳蓟(Milk thistle)或者水飞蓟(Silybum marianum(L.)Gaertn.(菊科))在西方国家因为其护肝活性而广为公知。其主要成分为flavanolignans，合称为水飞蓟素。用于保护，治疗和修复肝组织的含有乳蓟的组合物例如描述在WO99/43336中。
大鼠腹膜内施用水飞蓟素(200mg/kg)提高了总的谷胱苷肽的含量并且提高了肝中，肠内，和胃内还原的谷胱苷肽/氧化的谷胱苷肽的比例，同时肾，肺和脾的水平没有受到影响(Valenzuela等人，水飞蓟素对提高大鼠不同组织中谷胱苷肽的含量的选择性，Planta Medica 55，420-2(1989))。水飞蓟素，水飞蓟宾的主要成分对人嗜中性粒细胞中超氧化物和过氧化氢的产生具有抑制作用并且提高人红血球中超氧化物歧化酶以及谷胱苷肽过氧化物酶的活性。水飞蓟素体外防止肝母细胞瘤Hep G2细胞中乙酰氨基苯酚诱导的GSH缺失以及细胞毒性。水飞蓟素和水飞蓟宾体内保护大鼠抗由乙醇和扑热息痛诱导的肝谷胱苷肽缺失。显示在分离的大鼠肝细胞中，水飞蓟素降低由乙酰氨基苯酚诱导的GSH的缺失，但是不影响由丁基硫堇硫氧酰胺(buthioninesulfoximide)诱导的GSH的缺失。这就意味着所述水飞蓟素加强了GSH的氧化或者连接，没有影响谷氨酰半胱氨酸合成酶或者GSH合成酶(Garrido等人，Pharmacology and Toxicology 69，9-12(1991))。
此外，水飞蓟素据发现是一种高效无毒的谷胱苷肽-S-转移酶的抑制剂(Bartholomeus等人，Xenobiotica 24，17-24，(1994))。这种观察得出结论，虽然水飞蓟素可作为有效的护肝剂，但是当由GSH转移酶催化时通过连接到GSH二次解毒受到抑制。
在双盲安慰剂对照的试验中，患慢性酒精肝的患者用水飞蓟素处理(Legalon，420mg，6个月)提高了-SH自由基的血清水平和GSH过氧化物酶的活性。其它临床试验证实了标准化水飞蓟提取物的护肝效果。
RO 102689(Intr.Medicamente Biofarm)公开了从armurariu果提取水飞蓟素。上述提取物可被用于治疗慢性活动型肝炎，肝硬化以及在施用肝毒性剂时保护肝细胞。
印度库洛胡黄连(Picrorhiza Kurrooa Royle)(玄参科)已经被用于印度草药学主要治疗肝失调。环烯醚萜苷被认为是其活性成分，但是如乙酰苯的其它化合物也可能起作用。
多种环烯醚萜苷已经从库洛胡黄连(P.Kurrooa)中分离出来，其中大多数连接带有苯甲酰基-或者肉桂酰基-来源的侧链的梓醇。
Picroliv是库洛胡黄连的标准部分，含有环烯醚萜苷胡黄连苦苷I和胡黄连甙，比例为1∶1.5到1∶2(50-70％)以及葫芦素苷(4-5％)的混合物(US-A 5145955)。胡黄连苦苷II也从库洛胡黄连中分离到并且用CCl4处理的小鼠以50mg/kg(p.o.)口服给药表现出护肝活性(DE-A2203884)。
Picroliv已经在多种肝损伤模型中进行了体内和体外试验。这些研究证实了其抗肝毒，肝再生，利胆和降血脂(hypolipidemic)的活性(由Dhawan综述，Medicinal Chemistry Research 5，595-605，(1995))。Picroliv-处理的大鼠经肝部分切除或者四氯化碳诱导肝损伤后，肝再生效果与肝抗氧化系统增强的恢复相关。此外，在给大鼠口服给药(6和12mg/kg)7天后，Picroliv显著逆转了扑热息痛诱导的多种肝细胞标记的生化改变。大鼠注射四氯化碳诱导肝混合功能的氧化系统的剧烈损伤，如由多种药物代谢酶诸如谷胱苷肽-S-转移酶和还原的谷胱苷肽所显示的。Picroliv给药(6mg/kg)7天显著阻止了肝损伤(Rastogi等，DrugDevelopment Research 41，44-47，(1997))。在45天暴露于酒精的最后15天对大鼠施用Picroliv(12mg/kg/天，口服)阻止了超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，谷胱苷肽-S-转移酶以及还原的谷胱苷肽水平的降低(Rastogi等，1196)。Picroliv(6mg/kg/天，口服)恢复了感染伯氏疟原虫(Plasmodiumberghei)的小鼠肝中还原的谷胱苷肽水平的缺失以及谷胱苷肽-S-转移酶，谷胱苷肽还原酶和谷胱苷肽过氧化物酶活性的抑制。(另外，通过抑制感染伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)的小鼠γ-谷氨酰转肽酶增强的活性，Picroliv恢复了降低的半胱氨酸，巯基和谷胱苷肽合成酶的水平。对半乳糖胺诱导的肝损伤的大鼠用库洛胡黄连的乙醇提取物进行预处理(50mg/kg/天，口服)阻止了谷胱苷肽过氧化物酶和谷胱苷肽转移酶活性的降低，以及还原的谷胱苷肽的降低。
罗布麻宁为一种分离自库洛胡黄连的乙酰苯，其通过激活转录因子AP-1由提高表达的γ-GCS mRNA和增加的酶活性介导，增强细胞内GSH的合成(Lapperre等人，Febs Letters 443，235-9，(1999))。
五味子(Schisandra chinensis(Turcz.)Baill)(五味子科)是一种在远东地区发现的弯曲草本植物。在世界的这个地方五味子的果实长期以来被用于传统医药。主要的活性成分为木酚素，例如，五味子素(五味子酯)。这些化合物表现出有效的护肝药物(Hancke等人，Fitoferapia 70，451-471，(1999))。它们能够提高GSH/GSSG的比例以及GSH还原酶的活性，提高肝细胞线粒体的GSH水平。另外，它们通过增强肝毒素的细胞色素P450-介导的代谢，然后通过诱导GSH-S-转移酶-介导的结合而能够增强解毒。
用富含木酚素的五味子提取物预处理(1.6g/kg口服)提高了肝谷胱苷肽的水平并且保护大鼠免遭体育运动带来的肌肉损伤(Ko等人，Phytotherapy Research 10，450-452，(1996))。用来自五味子的提取物处理大鼠(1.6g/kg/天，口服)提高了肝GSH的水平以及GSH还原酶，G6PDH的活性，并且降低了肝组织匀浆物对于过氧化物诱导的GSH缺失的敏感性；用这些提取物预处理大鼠(0.2-3.2g/kg口服)剂量-依赖性地防止CC14-诱导的GSH-缺失以及氧化的肝细胞损伤。这些数据通过其它的试验得到证实，显示五味子提取物(1.6g/kg/天，口服)提高了肝GSH的水平，GSH还原酶以及GSH转移酶的活性并且预防大鼠由黄曲霉毒素和镉诱导的肝损伤。用五味子酚和五味子酯B(200mg/kg)对酒精诱导的肝过氧化的小鼠进行预处理提高了歧化酶和过氧化氢酶的活性，而GSH过氧化物酶的活性未受影响。五味子酯B的处理(3mmol/kg/天，口服)提高了线粒体GSH的水平并且相反降低了GSSG的水平，提高了GSH/GSSG的比例，以及提高了线粒体GSH还原酶的活性。这些影响在CC14-中毒的小鼠中更显著，提供了抗肝损伤的保护性。然而，GSH还原酶的特异性抑制剂BCNU不影响保护性活性，虽然它抑制GSH还原酶的活性，显示由五味子酯B提高的GSH还原酶的活性并非肝保护的主要因素。
直接抗氧化剂通过其化学组成或者干扰氧自由基的形成作为自由基的清除剂。具有这个功能的最常用抗氧化剂为维生素C，维生素E和类黄酮。来自绿茶的儿茶素以及姜黄素具有类似的效果并且增强抗氧化剂的活性。
硒是红血球和其它组织中谷胱苷肽过氧化物酶的一种组分。谷胱苷肽过氧化物酶还原过氧化氢到水。无论作为无机硒盐还是有机硒化合物，硒都被认为可充分吸收。患有酒精性肝硬化的缺硒病人补充硒200μg/天共2个月显著提高了血浆中硒的水平以及谷胱苷肽过氧化物酶的水平，但是对于过氧化参数没有影响。
锌作为细胞质超氧化物歧化酶的重要组分在抗氧自由基的损伤中起作用。锌离子也结合到蛋白的巯基，保护蛋白抗氧化。大多数(80-85％)血浆锌结合到血清白蛋白，15％结合到α2-巨球蛋白以及＜2％结合到RBP。血浆锌的水平通过感染和其它应激子的作用而降低，可能是由于由金属硫蛋白介导的全身性重新分配，并且可能是因为在应激中血浆白蛋白水平的降低。
铜是很多酶的主要部分，参与防止自由基的损伤，例如细胞色素氧化酶，赖氨酰氧化酶，Zn/Cu超氧化物歧化酶。饮食中大约有30％的铜被吸收，并且有证据显示这增加了缺乏。饮食缺乏及其罕见。超过80％的血浆铜结合到血浆铜蓝蛋白(在炎症状态下增加的阳性急性期蛋白)。游离的铜离子(在正常条件下不可能出现，但是可能出现在铜过量的条件下)是氧自由基的主要来源。
锰是多种金属酶的一部分，包括线粒体丙酮酸羧化酶，超氧化物歧化酶和乙酰CoA羧化酶。
发明概述本发明的主要目的就是提供通过施用特定组合的成分给哺乳动物提高细胞中谷胱苷肽包括预防或者治疗损伤的肝功的方法。
本发明的另一个目的是提供用于提高细胞中谷胱苷肽包括预防或者治疗损伤的肝功的改良的组合物。
令人惊讶的发现成分的组合物对于给肝损伤提供最佳保护是必须的。据发现，为了这个目的，需要对提高细胞中谷胱苷肽水平的成分加以组合。为了实现这个目的，施用用于内源性谷胱苷肽产生的前体的组分。与之一起施用的是提高谷胱苷肽生物合成和提高氧化的谷胱苷肽再生和/或增强谷胱苷肽-介导的连接的组分。
发明详述本发明提供了提高细胞中谷胱苷肽包括预防或者治疗损伤的肝功的方法，本发明还提供了用于上述目的的新的饮食或者药物组合物，包括组合至少a)一种谷胱苷肽的前体，选自半胱氨酸和含有上述氨基酸的功能性等同物，b)谷胱苷肽生物合成的一种增强剂，和c)第三种组分，选自木酚素或者是c1)谷胱苷肽再生的增强剂和c2)谷胱苷肽-介导的连接的增强剂的组合物。
据发现，解毒的能力通常对肝健康是很关键的。如果解毒功能降低，肝本身将被所有的通常会中和的内或者外毒素毒化。
如上所述，很多药物和毒素可通过与谷胱苷肽结合而解毒。如果超出了通过身体(肝)的GSH的解毒能力，可以更大范围的使用其它解毒途径。但是完全清除是很慢的，因此暴露过度的身体部分将受到损伤。上述部分可以例如为肝脏，呼吸道，胃肠道和皮肤。这可导致呼吸疾病，例如COPD，肺气肿，CARA和癌症，以及肝病，例如脂肪肝，肝硬化，肝炎和肝癌。
此外，很多人暴露于需要充分谷胱苷肽代谢的毒性化合物。这种情况适合于，例如生活在污染区(辐射，大量卤化，硝化化合物)的人们，与危险化合物工作在一起(有机磷杀虫剂或者卤化溶剂)的人们以及吸烟的人们。而且在组织的慢性炎症期间，可能发生在关节炎或者炎性肠疾病的情况下，在炎性组织，谷胱苷肽的水平常常降低。而且在这种情况下，进一步刺激内源谷胱苷肽的产生是有利的。
本发明的方法和组合物可以治疗和/或预防上述提及的疾病。根据本发明，细胞中谷胱苷肽的存在或者谷胱苷肽的水平分别得以提高或者改善。这尤其适于治疗和/或预防损伤的肝功。
本发明适用于哺乳动物，包括人和动物，例如鸟类。这里描述的若干疾病可发生在集中的动物饲养期间，由于不平衡的饲料消耗。肝问题的发生是由于过量的次质量的脂肪或者消耗人类食品工业的废品，而这些废品由于某种原因已经被污染或者含有太高水平的抗营养因子。这种情况主要发生在猪和禽类的饲养中。
根据本发明，以特定的最小量施用谷胱苷肽前体a)。所述前体a)为半胱氨酸或者一种或者多种功能类似物，包括所述氨基酸半胱氨酸或者二者的组合物。所述功能类似物为，例如半胱氨酸的盐或者通用酯，特别是L-同分异构体，半胱氨酸的N-乙酰化衍生物，诸如N-乙酰半胱氨酸(NAC)，富含半胱氨酸的蛋白和肽，诸如来自乳清或者卵的一些蛋白，以及还原或者氧化形式的胱硫醚。还原或者氧化形式的谷胱苷肽自身也可提高谷胱苷肽的组织水平。当甲硫氨酸或者S-腺苷甲硫氨酸(SAM)用作半胱氨酸类似物时，提高半胱氨酸水平的风险性在包括人的动物中是很高的，所述动物肝功受到了损伤。如果所述化合物被用作半胱氨酸的类似物，此外至少应该存在叶酸，维生素B6和/或锌。优选的所有三种化合物都存在，其量超过日常推荐的用量。
根据本发明使用的谷胱苷肽前体可以分别是单独的种类或者不同的组分和种类的混合物。每天前体a)的最低给药量为至少100mg的半胱氨酸，以游离氨基酸计算。最少量优选为至少200mg每天。半胱氨酸的最大量应不超过2000mg。通过利用上述氨基酸的摩尔量可以很容易计算当量的绝对量。
谷胱苷肽的前体a)与下述的谷胱苷肽合成的增强剂b)连同第三种组分c)一起给药。在本发明的一个简单的实施方案中，上述组分a)，b)和c)以本发明的组合物进行给药或者包含在本发明的组分中一起给药。
给药的第三种组分c)为一种或者多种木酚素或者谷胱苷肽的再生增强剂c1)和谷胱苷肽介导的连接增强剂c2)的组合。在本发明中，应该注意到木酚素可作为谷胱苷肽再生的增强剂c1)以及谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)。因此，根据本发明的第一个实施方案，第三种组分c)可只由一种木酚素组成或者由多种不同木酚素的混合物组成。根据本发明的第二个实施方案，第三种组分c)可以是一种或者多种木酚素与一种或者多种不同于木酚素的谷胱苷肽生物合成的增强剂c1)的组合物，或者与一种或者多种不同于木酚素的谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)的组合物。根据本发明的第三个实施方案，第三种组分c)可以是一种或者多种不同于木酚素的谷胱苷肽生物合成的增强剂c1)，与一种或者多种不同于木酚素的谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)的组合物。根据本发明的第四个实施方案，第三个组分c)可以是下列成分的组合物i)一种或者多种不同于木酚素的谷胱苷肽生物合成的增强剂c1)，ii)一种或者多种不同于木酚素的谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)和，iii)一种木酚素或者多种木酚素。
根据优选的实施方案，谷胱苷肽生物合成的增强剂b)含有罗布麻宁或者类似物。
罗布麻宁可以分离自诸如鸢尾种(鸢尾科)的植物或者来自Apocynam cannabinum或者其它夹竹桃科植物的根茎。
更优选的谷胱苷肽生物合成的增强剂b)是获自胡黄连种的制备物；更优选的谷胱苷肽生物合成的增强剂b)选自库洛胡黄连的提取物和Picrorhiza schrophulariiflora的提取物，因此所述提取物最优选含有0.01到100mg/天的罗布麻宁或者类似物。
谷胱苷肽再生的增强剂c1)优选自富含水飞蓟素的制备物，诸如来自水飞蓟或者armurariu果的制备物，以及富含五味子素的制备物，诸如来自五味子种的提取物；并且谷胱苷肽介导的解毒过程的增强剂c2)优选自富含环烯醚萜甙的制备物，尤其是来自胡黄连种的提取物，和富含五味子素的制备物，诸如来自五味子种的提取物。
胡黄连种的制备物优选为来自库洛胡黄连(Picrorhiza kurrooa)或者Picrorhiza scrophulariiflora(也称作Neopicrorhiza Scrophulariiflora)的提取物，优选含有1-100mg的总环烯醚萜甙，尤其是1到100mg的胡黄连苦甙，更优选1到50mg的胡黄连苦甙II，例如大约6mg的胡黄连苦甙II，以及0.01-100mg的罗布麻宁。
根据本发明，罗布麻宁的类似物可代替罗布麻宁或者除罗布麻宁以外应用。这种类似物尤其是指那些其中4-羟基被醚化，尤其是用糖基醚化的类似物。其中糖基为β-D-葡萄糖的类似物通常称作雄素。
水飞蓟的制备物优选为含有10-1000mg水飞蓟素的提取物，更优选含有140mg水飞蓟素的175mg提取物。
水飞蓟种的制备物优选为含有0.1-100mg木酚素，尤其是含有0.1到100mg五味子素，更优选11到70mg五味子素，例如大约5mg五味子素的来自五味子(Schisandra chinensis)或者华中五味子(Schisandra sphenanthera)的提取物。
a)，b)，c)，c1)和c2)的不同组分是公知的并且描述如上。几种传统草药，例如乳蓟，胡黄连和五味子可被使用，它们已知表现出护肝活性，并且诱导或者增强内源性谷胱苷肽的产生。这种内源性抗氧化剂在毒素代谢和去除的过程中具有重要作用。根据本发明，在肝中GSH的水平提高了，此外负责GSH合成的γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶也提高了。
因此本发明包括对于谷胱苷肽合成很重要的前体和辅因子，加强谷胱苷肽再生的化合物，以及诱导谷胱苷肽-介导的解毒过程的化合物。
优选的，增强肝抗氧化剂活性的例如维生素C，E，和类黄酮的直接抗氧化剂，以及例如硒，锌，铜和锰的酶抗氧化剂可根据本发明另外存在。因为几种毒素由于形成氧自由基能够表现出氧化损伤，因此是优选的。
酶抗氧化剂尤其是指那些提高谷胱苷肽过氧化物酶或者超氧化物歧化酶活性的组分。硒可以硒盐并且优选以每日提供10-200mcg剂量硒的硒酵母的形式使用。锌可以无机或者有机锌盐的形式存在，诸如ZnO优选提供每日0.1-30mg剂量的锌。铜可以铜盐的形式存在，优选提供每日0.1-8mg剂量的铜。锰可以锰盐的形式存在，优选提供每日0.1-20mg剂量的锰。
另外，组合物可以含有至少一种进一步增强肝谷胱苷肽水平的化合物作为谷胱苷肽前体生物合成的辅因子。这样的化合物选自核黄素，优选0.1-200mg的核黄素，维生素B6，优选0.1-200mg的维生素B6，维生素B12，优选0.1-3000mcg的维生素B12，和叶酸或者叶酸酯，优选10-1000mcg的叶酸。维生素B6和维生素B12的优选来源分别为吡哆醇和氰钴胺素。
此外，组合物至少含有一种组分，通过直接清除活性氧物种或者通过干扰其形成而加强抗氧化剂的功能。这样的组分选自维生素C，优选10-1000mg的维生素C，维生素E，优选1-800mgα-TE，类黄酮，优选含有1-100mg芹菜甙元的西洋甘菊(Matricaria recutia)提取物，儿茶酚，优选含有1-500mg儿茶酚的山茶(Camellia Sinensis)提取物，和curcuminoid，优选含有1-1000mg姜黄素的姜黄(Curcuma longa)提取物。
如上所述本发明也可应用于动物，尤其是猪和禽类饲养中。在这种情况下，根据本发明使用的组分可存在于优选用于动物饲养的植物提取物中。所述组分也可包括在用于和常规动物饲料混合的预混合物中。预混合物优选基于乳清蛋白作为谷胱苷肽前体a)的原料。
本发明的组合物可以是通常用于食品或者食品添加物给药的形式。它们可以例如，粉末，液体，乳剂，条状，片剂以及胶囊的形式存在，可以包装在硬纸盒，铁罐，小袋，瓶子，包装袋(茶包)中并且可根据本领域公知的方法进行制备。
根据本发明，片剂形式的组合物含有，例如300mg的谷胱苷肽，20mg的罗布麻宁和5mg的五味子素。
本发明进一步表述在下列非限制性的实施例中。
实施例1下列组分混合并制备成丸剂
三个片剂每日优选与其它复合维生素一起给药治疗丧失的肝功。
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
实施例权利要求
1.通过给需要的哺乳动物施用组合物提高细胞中谷胱苷肽包括治疗或者预防损伤的肝功的方法，所述组合物含有至少一种下列组分a)一种谷胱苷肽的前体，选自半胱氨酸和含有上述氨基酸的功能性等同物，以游离氨基酸计算，每天的用量为至少100mg的半胱氨酸；b)一种谷胱苷肽生物合成的增强剂；和c)第三种组分，其或者选自木酚素或者是下列成分的组合c1)谷胱苷肽再生的增强剂和c2)谷胱苷肽-介导的连接的增强剂。
2.根据权利要求1的通过施用组合物提高细胞中谷胱苷肽的方法，其中谷胱苷肽生物合成的增强剂b)含有罗布麻宁或者类似物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)含有选自水飞蓟素和木酚素的活性成分；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)含有选自环烯醚萜甙和木酚素的活性成分。
3.根据权利要求1或者2的通过施用组合物提高细胞中谷胱苷肽的方法，其中谷胱苷肽生物合成的增强剂b)是获自胡黄连种的制备物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)选自水飞蓟的制备物和五味子种的制备物；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)选自胡黄连种的制备物和五味子种的制备物。
4.根据权利要求1的通过施用组合物提高细胞中谷胱苷肽的方法，其中谷胱苷肽的前体a)包括每天用量为100到2000mg的半胱氨酸；谷胱苷肽生物合成的增强剂b)选自库洛胡黄连的提取物和Picrorhiza schrophulariiflora的提取物，因此所述提取物含有每天0.01到100mg的罗布麻宁或者类似物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)选自含有每天10-1000mg水飞蓟素的水飞蓟的提取物，以及含有每天0.1-100mg五味子素的五味子或者华中五味子的提取物；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)选自含有每天1到100mg的胡黄连苦甙的提取物，其获自库洛胡黄连或者获自Picrorhizaschrophulariiflora或者这两种胡黄连，以及含有每天0.1到100mg的五味子素的提取物，其获自五味子或者华中五味子或者这两种五味子。
5.根据权利要求1或者4的提高细胞中谷胱苷肽的方法，其中施用的组合物另含有进一步的活性成分d)，其选自甲硫氨酸和含有上述氨基酸的功能性等同物，叶酸，维生素B12，维生素B6，硒酵母，锌盐，铜盐和锰盐。
6.根据权利要求5的提高细胞中谷胱苷肽的方法，其中活性成分d)选自以游离氨基酸计算每天100到1000mg的甲硫氨酸，每天10到200mcg的硒酵母，每天0.1到30mg的氧化锌，每天0.1到8mg的氧化铜和每天0.1到20mg的葡萄糖酸锰。
7.提高细胞中谷胱苷肽包括预防或者治疗损伤的肝功的饮食或者药物组合物，其特征在于组合物含有至少一种下列成分的组合a)一种谷胱苷肽的前体，其选自半胱氨酸和含有上述氨基酸的功能性等同物；b)一种谷胱苷肽生物合成的增强剂；和c)第三种组分，其或者选自木酚素或者是下列成分的组合c1)谷胱苷肽再生的增强剂和c2)谷胱苷肽-介导的连接的增强剂；以及作为谷胱苷肽前体a)的半胱氨酸以游离氨基酸计算每100g组合物的固体物质占有至少1.5g。
8.根据权利要求7的饮食或者药物组合物，其特征在于谷胱苷肽生物合成的增强剂b)含有罗布麻宁或者类似物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)含有选自水飞蓟素和木酚素的活性成分；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)含有选自环烯醚萜甙和木酚素的活性成分。
9.根据权利要求7或者8的饮食或者药物组合物，其特征在于谷胱苷肽生物合成的增强剂b)是获自胡黄连种的制备物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)选自水飞蓟的制备物和五味子种的制备物；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)选自胡黄连种的制备物和五味子种的制备物。
10.根据权利要求7的饮食或者药物组合物，其特征在于谷胱苷肽生物合成的增强剂b)选自库洛胡黄连的提取物和Picrorhiza schrophulariiflora的提取物，因此所述提取物在每100g组合物的固体物质中含有至少5mg的罗布麻宁或者类似物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)选自在每100g组合物的固体物质中含有至少150mg水飞蓟素的水飞蓟的提取物，以及在每100g组合物的固体物质中含有至少1.5mg五味子素的五味子或者华中五味子的提取物；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)选自在每100g组合物的固体物质中含有至少15mg胡黄连苦甙的提取物，其获自库洛胡黄连或者获自Picrorhiza schrophulariflora或者这两种胡黄连，以及在每100g组合物的固体物质中含有至少1.5mg五味子素的提取物，其获自五味子或者华中五味子或者这两种五味子。
11.根据权利要求7或者10的饮食或者药物组合物，其特征在于组合物另含有进一步的活性成分d)，其选自甲硫氨酸和含有上述氨基酸的功能性等同物，硒酵母，锌盐，铜盐，叶酸，维生素B12，维生素B6和锰盐。
12.根据权利要求11的饮食或者药物组合物，其特征在于成分d)选自以游离氨基酸计算每100g组合物的固体物质中所含的1.5g到15g甲硫氨酸，每100g组合物的固体物质中所含的150到3000mcg硒酵母；每100g组合物的固体物质中所含的1.5到450mg氧化锌；每100g组合物的固体物质中所含的1.5到120mg氧化铜；以及每100g组合物的固体物质中所含的1.5到300mg葡萄糖酸锰。
13.根据权利要求7或者10的饮食或者药物组合物，其特征在于作为谷胱苷肽前体a)的半胱氨酸以游离氨基酸计算每100g组合物的固体物质占有至少3.0g。
14.用于提高细胞中谷胱苷肽包括治疗或者预防损伤的肝功的饮食或者药物组合物，其特征在于组合物含有至少一种下列成分的组合a)一种谷胱苷肽的前体，其选自半胱氨酸和含有上述氨基酸的功能性等同物，以游离氨基酸计算每天至少0.1g半胱氨酸的量；b)一种谷胱苷肽生物合成的增强剂；和c)第三种组分，其或者选自木酚素或者是下列成分的组合c1)谷胱苷肽再生的增强剂和c2)谷胱苷肽-介导的连接的增强剂。
15.根据权利要求14的饮食或者药物组合物，其特征在于谷胱苷肽生物合成的增强剂b)含有罗布麻宁或者类似物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)含有选自水飞蓟素和木酚素的活性成分；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)含有选自环烯醚萜甙和木酚素的活性成分。
16.根据权利要求14或者15的饮食或者药物组合物，其特征在于谷胱苷肽生物合成的增强剂b)是获自胡黄连种的制备物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)选自水飞蓟的制备物和五味子种的制备物；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)选自胡黄连种的制备物和五味子种的制备物。
17.根据权利要求14的饮食或者药物组合物，其特征在于谷胱苷肽生物合成的增强剂b)选自库洛胡黄连的提取物和Picrorhiza schrophulariiflora的提取物，因此所述提取物含有每天0.01到100mg的罗布麻宁或者类似物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)选自含有每天10到1000mg水飞蓟素的水飞蓟的提取物，以及含有每天0.1-100mg五味子素的五味子或者华中五味子的提取物；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)选自含有每天1到100mg胡黄连苦甙的提取物，其获自库洛胡黄连或者获自Picrorhizaschrophulariiflora或者这两种胡黄连，以及含有每天0.1到100mg五味子素的提取物，其获自五味子或者华中五味子或者这两种五味子。
18.根据权利要求14或17的饮食或者药物组合物，其特征在于组合物另含有进一步的活性成分d)，其选自甲硫氨酸和含有上述氨基酸的功能性等同物，叶酸，维生素B12，维生素B6，硒酵母，锌盐，铜盐和锰盐。
19.根据权利要求18的饮食或者药物组合物，其特征在于成分d)选自以游离氨基酸计算每天100到1000mg的甲硫氨酸，每天10到200mcg的硒酵母，每天0.1到30mg的氧化锌，每天0.1到8mg的氧化铜和每天0.1到20mg的葡萄糖酸锰。
20.提高细胞中谷胱苷肽包括预防或者治疗损伤的肝功的饮食或者药物组合物，其特征在于组合物代表一种单位剂型；并且在于组合物含有至少一种下列成分的组合a)一种谷胱苷肽的前体，其选自半胱氨酸和含有上述氨基酸的功能性等同物；b)一种谷胱苷肽生物合成的增强剂；和c)第三种组分，其或者选自木酚素或者是下列成分的组合c1)谷胱苷肽再生的增强剂和c2)谷胱苷肽-介导的连接的增强剂；以及作为谷胱苷肽前体a)的半胱氨酸以游离氨基酸计算每单位剂型存在的量至少30mg。
21.根据权利要求20的饮食或药物组合物，其特征在于谷胱苷肽生物合成的增强剂b)含有罗布麻宁或者类似物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)含有选自水飞蓟素和木酚素的活性成分；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)含有选自环烯醚萜甙和木酚素的活性成分。
22.根据权利要求20或者21的饮食或者药物组合物，其特征在于谷胱苷肽生物合成的增强剂b)是获自胡黄连种的制备物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)选自水飞蓟的制备物和五味子种的制备物；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)选自胡黄连种的制备物和五味子种的制备物。
23.根据权利要求20的饮食或者药物组合物，其特征在于谷胱苷肽的前体a)含有30到333mg量的半胱氨酸；谷胱苷肽生物合成的增强剂b)选自库洛胡黄连的提取物和Picrorhiza schrophulariiflora的提取物，因此所述提取物含有0.0033到33mg的罗布麻宁或者类似物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)选自含有3.3到333mg水飞蓟素的水飞蓟的提取物，以及含有0.033到33mg五味子素的五味子或者华中五味子的提取物；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)选自含有0.33到33mg胡黄连苦甙的提取物，其获自库洛胡黄连或者获自Picrorhiza schrophulariiflora或者这两种胡黄连，以及含有0.033到33mg五味子素的提取物，其获自五味子或者华中五味子或者这两种五味子。
24.根据权利要求20或23的饮食或者药物组合物，其特征在于组合物另含有进一步的活性成分d)，其选自甲硫氨酸和含有上述氨基酸的功能性等同物，硒酵母，锌盐，铜盐，叶酸，维生素B12，维生素B6和锰盐。
25.根据权利要求24的饮食或者药物组合物，其特征在于成分d)选自以游离氨基酸计算33到333mg的甲硫氨酸，3.3到66mcg的硒酵母；0.033到10mg的氧化锌；0.033到2.4mg的氧化铜以及0.033到6.6mg的葡萄糖酸锰。
26.提高细胞中谷胱苷肽包括预防或者治疗损伤的肝功的饮食或者药物组合物，其特征在于组合物含有至少一种下列成分的组合a)一种谷胱苷肽的前体，其选自半胱氨酸和含有上述氨基酸的功能性等同物；b)一种谷胱苷肽生物合成的增强剂；和c)第三种组分，其或者选自木酚素或者是下列成分的组合c1)谷胱苷肽再生的增强剂和c2)谷胱苷肽-介导的连接的增强剂；以及作为谷胱苷肽前体a)的半胱氨酸以游离氨基酸计算每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质占有至少25g。
27.根据权利要求26的饮食或者药物组合物，其特征在于谷胱苷肽生物合成的增强剂b)含有罗布麻宁或者类似物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)含有选自水飞蓟素和木酚素的活性成分；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)含有选自环烯醚萜甙和木酚素的活性成分。
28.根据权利要求26或者27的饮食或者药物组合物，其特征在于谷胱苷肽生物合成的增强剂b)是获自胡黄连种的制备物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)选自水飞蓟的制备物和五味子种的制备物；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)选自胡黄连种的制备物和五味子种的制备物。
29.根据权利要求26的饮食或者药物组合物，其特征在于谷胱苷肽生物合成的增强剂b)选自库洛胡黄连的提取物和Picrorhiza schrophulariiflora的提取物，因此所述提取物在每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质中含有70mg到40g的罗布麻宁或者类似物；谷胱苷肽再生的增强剂c1)选自每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质含有至少150mg水飞蓟素的水飞蓟的提取物，以及每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质含有至少1.5mg五味子素的五味子或者华中五味子的提取物；和谷胱苷肽介导的连接的增强剂c2)选自每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质含有至少15mg胡黄连苦甙的提取物，其获自库洛胡黄连或者获自Picrorhiza schrophulariiflora或者这两种胡黄连，以及每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质含有至少1.5mg五味子素的提取物，其获自五味子或者华中五味子或者这两种五味子。
30.根据权利要求26或者29的饮食或者药物组合物，其特征在于组合物另含有进一步的活性成分d)，其选自甲硫氨酸和含有上述氨基酸的功能性等同物，硒酵母，锌盐，铜盐，叶酸，维生素B12，维生素B6和锰盐。
31.根据权利要求30的饮食或者药物组合物，其特征在于成分d)选自以游离氨基酸计算每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质中所含的1.5g到15g甲硫氨酸，每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质中所含的150到3000mcg硒酵母；每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质中所含的1.5到450mg氧化锌；每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质中所含的1.5到120mg氧化铜；以及每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质中所含的1.5到300mg葡萄糖酸锰。
32.根据权利要求7或者10的饮食或者药物组合物，其特征在于作为谷胱苷肽前体a)的半胱氨酸以游离氨基酸计算每100g总的活性成分a)到c2)的固体物质占有至少30g。
全文摘要
本发明提供了通过给需要的哺乳动物施用饮食或者药物组合物提高细胞中谷胱苷肽包括治疗或者预防损伤的肝功的方法，本发明还涉及相应的饮食或者药物组合物。上述组合物含有至少一种下列组分a)一种谷胱苷肽的前体，选自半胱氨酸和含有上述氨基酸的功能等同物；b)一种谷胱苷肽生物合成的增强剂；和c)第三种组分，其或者选自木酚素或者是下列成分的组合c1)谷胱苷肽再生的增强剂和c2)谷胱苷肽－介导的连接的增强剂。
文档编号A61K36/28GK1545418SQ01823625
公开日2004年11月10日 申请日期2001年9月14日 优先权日2001年9月14日
发明者霍布·弗里索·斯米特, 克拉斯克·范诺尔润, 罗伯特·约翰·约瑟夫·哈格曼, 约翰 约瑟夫 哈格曼, 克 范诺尔润, 霍布 弗里索 斯米特 申请人:N·V·努特里西阿, N V 努特里西阿