专利名称：山菊颗粒及制造方法
技术领域：
本发明涉及一种中药颗粒剂，特别涉及一种对高脂血症有降低胆固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白的作用，可降低血压的山菊颗粒。
背景技术：
近年来，我国高血压病、高脂血症、冠心病等心血管疾病的发病率明显上升，多因高度紧张的脑力劳动、身体过度发胖或是长期忧郁、恼怒、气郁化火，肝阳上亢所致。目前，已经引起全社会的关注，这类疾病是威胁中老年人健康的第一大杀手。高脂血症(俗称高血脂)是导致心脑血管疾病的元凶，发病率高，我国约有9000万人患有高血脂。高血脂非常危险，有人称之为“无声的杀手“。这是因为它不易被查觉，知晓率仅有25％。高血脂在早期和轻度时几乎没有任何感觉，它的致病是一个非常缓慢地过程，常常是从青壮年甚至幼儿时期就开始了，因为缺乏不舒服的感觉，往往不能及时发现，但长期不治疗会导致冠心病、脑中风、高血压等疾病并出现相应症状，后果非常严重。高血压病的发生和发展与高脂血症密切相关。研究资料表明，50％的高血压病人伴有脂质代谢紊乱，血中胆固醇和甘油三酯的含量较正常人显著增高，而高密度脂蛋白胆固醇含量则较低。另一方面，许多高脂血症也常合并高血压。目前，治疗心血管疾病的药品种类很多，但价格高、治愈率较低，需常年服药维持。到目前为止还没发现能根除上述疾病的良药。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题提供一种具有对高脂血症有降低胆固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白的作用，改善血脂的同时有降低血压作用的山菊颗粒及制造方法。
山菊颗粒及制造方法，是取山楂250-750g、菊花41.65-124.95g、盐制后的泽泻31.25-93.75g、夏枯草31.25-93.75g、炒制后的决明子41.65-124.95g，经混合加入水4500g-8500g，煎煮1-6小时后，提出药液。然后加入水2500g-6500g，二次煎煮1-4小时。将二次所提出的药液混合均匀，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.30-1.40(50-60℃)的清膏。取清膏、糖粉、糊精，其比例为1∶3∶1，用浓度为90％的适量乙醇制成软材，经制粒、干燥后，即为成品。
本发明经在辽宁中医学院验证其临床疗效观察
资料与方法
一、病例选择标准
(一)病例来源
选择60例患者，其中住院患者53例，占88.3％。门诊7例，占11.7％。年龄在39-65岁之间，平均年龄56.6岁。男性39人，女性21人，病程最长25年，最短3个月。其中合并冠心病10例，脑血栓后遗症2例，糖尿病2例，陈旧性心梗1例。
(二)诊断标准
参照《中药新药临床研究指导原则》及中华人民共和国卫生部1988年1月《药物临床研究指导原则》中调整血脂药物规定的高血脂症诊断标准，确定诊断标准如下
1、中医诊断标准
眩晕肝阳上亢证
主症眩晕头痛。
次症①面红目赤，②急躁易怒，③口干口苦，④便秘。
舌脉象舌红、苔黄、脉弦。
凡必备主症兼次症中的任何两项，舌脉象中一项者即可诊断。
2、西医诊断标准
高血脂症血清胆固醇(TC)≥6.5mmol/l，或甘油三酯(TG)≥1.6mmol/l，或高密度脂蛋白(HDL-C)值，男性≤1.0mmol/l，女性≤1.2mmol/l，均视为高血脂症。
(三)试验病例标准
1、纳入病例标准
凡符合中西医诊断标准的年龄在25-65岁的男性与女性患者为纳入试验病例。
2、排除病例标准
①经检查证实由颅内占位性病变，外伤及眼病等引起者。
②妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。
③合并有心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。
④凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者。
⑤不符合中医证型者。
二、试验方法
(一)给药方法
本次60例均为治疗组，采用非盲自身对照的方法，每次5克(含生药量4克)每日二次冲服，6周为一疗程。
入选病例在受试期间不得使用其它与本药作用类似的中西药物。
(二)观察指标
1、疗效性观测
①详细记载眩晕症变的程度，治疗前后症状改善情况，舌质脉象的变化。
②治疗前后做血清胆固醇，甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白检查。以观察血脂情况。
2、安全性观测，治疗前后做血、尿常规检查、肝功能及血肌酐检查。以观测本药之安全性。
三、疗效判定标准
(一)症状疗效判定标准
根据《中药新药临床研究指导原则》判定标准如下
症状眩晕头痛、面红目赤、急躁易怒、口干口苦、便秘。
眩晕头痛轻(+)——自觉头晕目眩，无自身或景物之旋转感或晃动感，或单纯头部昏沉而不影响活动。
中(++)——自觉头晕并有自身旋转或晃动感，但不影响生活、或单纯头昏而影响活动，但能坚持工作。
重(+++)——自觉头晕并有自身或景物旋转感，头身不敢转动或单纯头昏，心烦意乱，难以胜任工作。
面红目赤轻(+)——偶然出现
中(++)——间断出现
重(+++)——经常出现
急躁易怒轻(+)——偶然出现
中(++)——间断出现
重(+++)——经常出现
口干口苦轻(+)——偶然出现
中(++)——间断出现
重(+++)——经常出现
便秘轻(+)——偶然出现
中(++)——间断出现
重(+++)——经常出现
1、显效症状消失或改善两个级差以上为显效。
(治疗前症状由+、++、治疗后症状变为“-”。或治疗前症状由+++治疗后症状变为“+”者。)
2、有效症状改善一个级差以上，不足两个级差为有效。(症状治疗前由+++到治疗后变为++或治疗前++治疗后变为+者。)
3、无效不足一个级差为无效。
(二)血脂疗效判定标准
根据《药物临床研究指导原则》判定标准如下
显效达以下任何一项者，TC下降≥20％，TG下降≥0％，HDL-C上升0.26mmol/l。
有效TC下降10％-＜20％；TG下降20％-＜40％；HDL-C升高0.104mmol/l-＜0.26mmol/l。
无效未达到有效标准者。
结果与分析
一、临床症状疗效
1、病人症状疗效观察
表1 症状疗效总表由表1结果表明，本药对症状疗效的显效率为66.7％，总有效率为91.7％。2、病程与疗效的关系表2 病程与疗效的观察表
由表2可见，把病程分为一年以内、三年以内、三年以下，总有效率分别为92.9％、93.3％、90.3％，经X2检验P＞0.05无显著性差异。说明本药治疗眩晕症、肝阳上亢型无论病程长短疗效均显著。
3、周程与疗效关系
表3 周程与疗效关系表
注二周与四周比较、二周与六周比较P＜0.01。
由表3可见随着疗程的增加，疗效有所提高，二周与四周、与六周比较，经X2检验P均＜0.01，有非常显著性差异，但四周与六周比较P＞0.05无显著性差异，说明服用本药疗程应在四周以上。
4、年龄与疗效的关系
表4 年龄与疗效的关系
由表4可见两年龄组总有效率分别为93.3％、90％，经X2检验P＞0.05无显著性差异，说明本药对年龄的不同，治疗效果无明显差异。
5、性别与疗效的关系表5 性别与疗效的关系
由表5可见，两组总有效率分别为89.7％、952％，经X2检验P＞0.05，两组无显著性差异，说明本药无论对男性或女性疗效均显著。
6、治疗前后临床改善情况
表6 治疗前后临床改善情况表
由表6可见，治疗前后各症状均有明显改善，治疗后未恢复数如表所示，与治疗前对比P均＜0.01，有非常显著性差异。
二、血脂疗效情况
1、血脂疗效
表7 血脂疗效总表
由表7可见，本药对血脂疗效的显效率为26.7％，总有效率为65％。
2、治疗前后血脂改变情况表8 治疗前后血脂改变情况表
注与治疗前比较*P＜0.05**P＜0.01
由表8可见，本药能降低病人血胆固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白，经统计学处理有显著性差异。特别是对降低甘油三酯作用非常显著。面对低密度脂蛋白作用不明显P＞0.05。
三、治疗前后血压改变情况
表9 治疗前后高血压病人血压变化情况表
注与治疗前比较*P＜0.01
由表9可见，通过对31例高血压病人观察治疗前后收缩压与舒张压，经统计学处理P＜0.01有显著性差异说明本药能改善病人收缩压及舒张压。具有一定的降压作用。
四、治疗前后舌脉改变情况
1、舌象变化情况
表10 舌象改变情况表
由表10可见，病人的舌质由红或暗红，转为淡红，说明肝阳上亢症状有所改善。
2、脉象变化情况
表11 脉象变化情况表
由表11可见病人的脉象治疗前后无明显变化。
五、关于毒付作用与不良反应
表12血尿常规、肝功、血肌酐治疗前后情况表
治疗前后我们对患者均做血、尿常规、肝功及血肌酐检查，治疗前血常规、肝功均在正常范围内，而尿常规检查、尿蛋白有+、++者共7例，血肌酐检查超过正常值者共4例，治疗后有一患者尿蛋白由+变为±者，余患者尿常规血肌酐、血常规、肝功均无明显变化。如表12所示，治疗过程中患者也未发生任何不良反应，说明本药无任何毒副作用及不良反应。
本发明通过药效学实验研究(实验动物均由沈阳药科大学动物室提供)
一、对心血管方面的作用
成年狗6只，体重9-10.5公斤，雌雄兼用，戊巴比妥钠静脉麻醉(30mg/kg)，背位固定后，开胸。由十二指肠埋藏插管灌注药物，以生理多导仪记录颈动脉血压及II导心电图；以电磁流量计及适宜的卡式探头，分别测定狗冠状动脉左旋支和股动脉血流量，以成人一次冲剂用量，按体表面积换算成狗用剂量，并换算成相当于生药量。实验分为低剂量组(0.46g/kg)和高剂量组(0.92g/kg)低、高剂量组在同一组狗上进行，待恢复正常30分钟后，进行高剂量组实验。
实验室室温19±1℃；记录纸速15mm/Sec；手术后人工呼吸机控制200ml/min通气量。实验结果如下
1、对心脏冠脉血流量的作用结果表明低剂量组给药8分钟，冠脉血流量开始增强，20-40分钟之间作用最强，血流量最高增加24.8％，与给药前比较有显著性差异(P＜0.05)；
2、对颈总动脉血压影响结果表明低剂量组起效快，给药20分钟后降压15.6％；高剂量组在40分钟降压17.3％；
3、药物对股动脉血流量无影响
4、药物对心电图及心率未见明显改变。
成年猫21只，体重2.0-2.5kg，3雌雄兼用，戊巴比妥纳静脉注射，(30mg/kg)麻醉，背位固定，由十二指肠开口插管灌注给药，以生理多导仪记录颈动脉血压及II导心电图，以成人一次冲剂用量换算成猫剂量，并换算成相当于生药量低剂量组(0.46g/kg)和高剂量组(0.92g/kg)每组猫七只。
实验室温度为24.5℃，记录纸速15mm/Sec，手术后人工呼吸机控制通气量，实验表明二组都有降压作用，并且降压作用与剂量相关，对心律及心电图未见明显改变降压。
二、对降血脂作用的研究
成年Wistcr大鼠，♀体重170-190g，♂体重180-200g由沈阳药学院动物室提供。大鼠用正常饲料喂养4天后，随机分成低剂量组(0.79g/kg/日)、高剂量组(1.58g/kg/日)，每组10只，雌雄各半。
高血脂动物模型实验开始后3组动物投以高脂饲料，连续7天，高脂饲料配方；胆固醇1.5％，胆酸0.25％，猪油7.5％，基饲料90.75％制成鼠料。
实验前每组取(随机)3只大鼠共9只，禁食12h断尾取血，测血脂做给药前对照值，然后实验组连续喂食高脂饲料，同时灌药，对照组合生理盐水灌胃，第八天禁食12h，分别断尾取血，静置40min，3000转/分离心、分离血清测定。
酶法制定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白(HDL)，ENCORE-1自动生化分析仪测定。
结果表明对照组给予高脂饲料，血清TC比实验前升高4倍以上TG升高7％，在给予高脂饲料情况下，血清TC、TG与对照组比较有极显著性差异(P＜0.01)，二组都有降低TC/HDL比值作用。
综上所述，得出如下结论
1、本发明能降低胆固醇和甘油三酯。
2、本发明能增加冠脉血流量，根据对狗心率无影响和对股动脉流量无作用推测，可能是特异性扩张冠状血管所致。
3、从临床疾病发生来看，高血脂症是导致冠心病主要因素之一，增加冠脉血流量能够改善心肌缺血，TC/HDL比值减小是抗动脉粥样硬化的重要指标，本发明是针对冠心病发病的因果起作用，所以本发明适合用于高血脂症和冠心病。
本发明具有平肝清热、清头明目、消积泻浊的功效，适应于眩晕症、肝阳上亢型。治疗高血脂症、高血压病等，且临床疗效显著，对于肝阳上亢型眩晕症状改善显效率达66.7％，总有效率达91.3％。且随着疗程的增加疗效有所增加，二周与四周比较有显著性差异，四周与六周比较无差异。所以在服用本药过程中，疗程应在四周以上为佳，而对于男女性别不同，年龄大小的区别及病程的长短，疗效无差异。效果均显著，对于高血脂症有降低胆固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白的作用。同时对并发有高血压病的病人在改善血脂的同时有一定的降压作用。
本发明是一种安全可靠，无不良反应及毒副作用的颗粒剂，在临床上易于吸收，患者容易接受，疗效显著。
功能主治平肝清热，消积泻浊。用于肝火亢盛型高脂血症的辅助用药。
用法用量温开水冲服，一次1袋，一日2次。
规格每袋装5g。
具体实施例方式
山菊颗粒及制造方法，是取山楂500g、菊花83.3g、盐制后的泽泻62.5g、夏枯草62.5g、炒制后的决明子83.3g，经混合加入水6332.8g，煎煮3小时后，提出药液。然后加入水4749.6g二次煎煮2小时。将二次所提出的药液混合均匀，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.30-1.40(50-60℃)的清膏。取清膏、糖粉、糊精，其比例为1∶3∶1，用浓度为90％的适量乙醇制成软材，经制粒、干燥后，即为成品。
权利要求
1、山菊颗粒及制造方法，其特征是取山楂250-750g、菊花41.65--124.95g、盐制后的泽泻31.25-93.75g、夏枯草31.25-93.75g、炒制后的决明子41.65-124.95g，经混合加入水4500g-8500g，煎煮1-6小时后，提出药液，然后加入水2500g-6500g煎煮1-4小时，将二次所提出的药液混合均匀，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.30-1.40(50-60℃)的清膏；取清膏、糖粉、糊精，其比例为1∶3∶1，用浓度为70--95％的适量乙醇制成软材，经制粒、干燥后，即为成品。
2、根据权利要求1所述的山菊颗粒，其特征是山楂、菊花、盐制后的泽泻、夏枯草、炒制后的决明子的配伍为山楂500g、菊花83.3g、盐制后的泽泻62.5g、夏枯草62.5g、炒制后的决明子83.3g。
全文摘要
山菊颗粒及制造方法，是取山楂500g、菊花83.3g、盐制后的泽泻62.5g、夏枯草62.5g、炒制后的决明子83.3g，经混合加入水6332.8g，煎煮3小时后，提出药液。然后加入水4749.6g煎煮2小时。将二次所提出的药液混合均匀，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.30－1.40(50－60℃)的清膏。取清膏、糖粉、糊精，其比例为1∶3∶1，用浓度为90％的适量乙醇制成软材，经制粒、干燥后，即为成品。本发明具有平肝清热、清头明目、消积泻浊的功效，适应于眩晕症、肝火亢盛型高脂血症。治疗高血脂症、高血压病等，且临床疗效显著，对于肝阳上亢型眩晕症状改善显效率达66.7％，总有效率达91.3％。
文档编号A61P3/06GK1394635SQ0213270
公开日2003年2月5日 申请日期2002年7月31日 优先权日2002年7月31日
发明者王威, 王学志, 邹洪君 申请人:邹洪君