专利名称：含有红霉素盐和m胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的复方注射用无菌粉末。具体而言，使用含有所述的红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的药物组合物用来减轻单独使用红霉素时引起的，诸如其注射引起的血栓性静脉炎、胃肠不适、恶心、呕吐等副作用，同时方便临床使用，减少联合用药引起的药品污染机会。
背景技术：
红霉素对需氧的革兰氏阳性球菌和杆菌有强大抗菌作用，对淋球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌、出血败血性巴斯德菌、梅毒螺旋体、百日咳杆菌、空肠弯曲菌及军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体有抑制作用。红霉素属快速抑菌剂，但在高浓度下，对非常敏感的细菌也有抑菌作用。它能与敏感细菌的SOS核蛋白体亚基可逆性结合，通过抑制新合成的肽基tRNA分子从核蛋白体受体部位(A位)移至酰基结合部位(P位)，而抑制细菌蛋白质合成。
红霉素是白喉(急慢性感染及带菌状态)，百日咳带菌者作预防用，支原体肺炎、衣原体感染、妊娠期泌尿生殖道感染、婴儿衣原体肺炎、新生儿衣原体眼炎及军团病的首选药，还可用作对青霉素过敏者链球菌、破伤风感染治疗的替换药，对拔牙或呼吸道手术后继发细菌性心内膜炎的预防。由于耐药性及胃肠不良反应，近年来其应用日趋减少。但因红霉素价格便宜，起效快，疗效好，仍应用较广。乳糖酸红霉素是红霉素的静脉注射剂型，将其静脉注射时易发生或出现患者输液部位的疼痛刺激或静脉炎，同时恶心、呕吐等胃肠道副反应发生率也较高，限制了本品在临床上的使用。
药物注射后导致的疼痛及静脉炎与静脉血管受刺激后微循环障碍有关，红霉素导致的恶心、呕吐副作用是由红霉素在胃中遇酸形成的缩醚物导致胃部痉挛有关。山莨菪碱为M胆碱受体阻滞剂，具有较强的松弛平滑肌、解除小血管痉挛和改善循环作用，同时可解除内脏平滑肌痉挛引起的消化系统症状等，在临床上已有注射用乳糖酸红霉素与消旋山莨菪碱注射液联合应用以消除红霉素副反应的报道(河北中西医结合杂志，1998，7(3)44；中国临床药学杂志，2002，11(1)42)。结果发现注射乳糖酸红霉素与盐酸山莨菪碱联合应用后副作用发生率降低，患者耐受程度提高。在已公开的专利申请CN1273826A中也介绍了盐酸山莨菪碱减轻克拉霉素副作用的方法，红霉素与克拉霉素同属大环内酯类抗生素，二者结构相似，因而，用盐酸山莨菪碱减轻红霉素的副作用是可行的。本发明的试验证实了上述观点，因而，盐酸山莨菪碱确实具有减轻红霉素副作用的功能。
目前在临床上是临时将注射乳糖酸红霉素与盐酸山莨菪碱联合应用，使用前将注射用乳糖酸红霉素与盐酸山莨菪碱混合，但是这样使用需要临时配制，存在着许多不方便之处。首先，注射时各自用量的配比需要认真查看说明书，方可给病人注射。而且也增加了药品受污染的机会。目前尚未有将红霉素盐和M胆碱受体阻断剂制成的复方制剂在临床使用的报道。
发明内容
本发明的目的是为解决红霉素盐单独用药时引起的胃肠道副反应以及血管刺激等副反应，以及红霉素盐与M胆碱受体阻断剂联合应用时的诸多不便，减少药品受污染的机会，而研究开发出含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末及制备方法，该制剂在静脉滴注时能够减轻红霉素对血管的刺激作用和胃肠道副反应，减少药品受污染的机会，方便临床使用。该制剂是在不影响红霉素抗菌活性的条件下，其能够减轻红霉素对患者血管刺激作用，减轻患者易发静脉炎的副作用，以及降低其胃肠道副反应发生率，减少药品受污染的机会，更有效地发挥其临床上的作用。在药剂学中，注射用无菌粉末简称粉针(药剂学，毕殿洲主编，第四版，人民卫生出版社，1999)。根据生产工艺条件和药物性质不同，将冷冻干燥法制得的粉末称为注射用冷冻干燥制品，而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。为实现上述目的，本发明采用下述技术方案含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末，它由含有100份(以重量计)红霉素的红霉素盐与含有0.1-5份(以重量计)M胆碱受体阻断剂的M胆碱受体阻断剂盐的注射用无菌粉末。其所述的100份红霉素的红霉素盐指的是在红霉素盐中含有100份红霉素的量。0.1-5份M胆碱受体阻断剂的盐指的是M胆碱受体阻断剂盐中含有0.1-5份M胆碱受体阻断剂量。基于所述的发明，它还包括除上述主药红霉素盐与M胆碱受体阻断剂之外的其它在药物制备中常用的助剂、稀释剂、载体等。
基于所述的发明，红霉素盐包括其在药物制剂上可接受的盐，可以是有机或无机酸的盐。合适的酸包括盐酸、磷酸、乳糖酸、乳酸、水杨酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸、丙二酸等。M胆碱受体阻断剂，包括山莨菪碱、东莨菪碱、樟柳碱及其盐，可以是消旋体，也可以是光学异构体。其在药物制剂上可接受的盐，可以是有机或无机酸的盐。合适的酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳糖酸、乳酸、水杨酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸、丙二酸等。
基于所述的发明，红霉素盐优选乳糖酸红霉素；M胆碱受体阻断剂优选盐酸消旋山莨菪碱。
基于所述的发明，在注射用冷冻干燥制品制备时所需的助剂(支撑剂)可以为甘露醇、右旋糖酐。
其具体的处方及制备方法如下所述它使用含有100份(以重量计)红霉素的红霉素盐与含有0.1-5份(以重量计)M胆碱受体阻断剂的M胆碱受体阻断剂盐的溶液，以及适量稀释剂、助剂，采用喷雾干燥法、冷冻干燥法及直接混合法制备得到注射用无菌粉末。也可由含有100份(以重量计)红霉素的红霉素盐的无菌粉末与含有0.1-5份(以重量计)M胆碱受体阻断剂的M胆碱受体阻断剂盐的无菌粉末直接混合而得。所述的方法不同其处方也不同。
一、由冷冻干燥法制备方法1
(1)处方红霉素盐(以所含红霉素计)100份M胆碱受体阻断剂盐 0.1-5份(以所含M胆碱受体阻断剂计)甘露醇 3-41份注射用水200-2000份(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素盐加入注射用水搅拌至药液澄清；加入甘露醇和M胆碱受体阻断剂盐，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌，然后装瓶，冷冻干燥，即得。
方法2(1)处方红霉素 100份乳糖酸 48.85份M胆碱受体阻断剂盐0.1-5份(以所含M胆碱受体阻断剂计)甘露醇 3-41份注射用水 200-2000份(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素加入注射用水和乳糖酸搅拌至药液澄清；加入甘露醇和M胆碱受体阻断剂盐，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后装瓶，冷冻干燥，即得。
二、由喷雾干燥法制备方法3(1)处方红霉素盐(以所含红霉素计) 100份M胆碱受体阻断剂盐 0.1-5份(以所含M胆碱受体阻断剂计)注射用水 200-2000份
(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素加入注射用水搅拌至药液澄清；加入M胆碱受体阻断剂盐，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后喷雾干燥，即得。
方法4(1)处方红霉素 100份乳糖酸 48.85份M胆碱受体阻断剂盐 0.1-5份注射用水 200-2000份(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素加入注射用水，加入乳糖酸搅拌至药液澄清；加入M胆碱受体阻断剂盐，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后喷雾干燥，即得。
三、直接混合法制备方法5(1)处方乳糖酸红霉素无菌粉末100份M胆碱受体阻断剂盐无菌粉末 0.1-5份(2)制备方法在无菌操作条件下，将乳糖酸红霉素无菌粉末、M胆碱受体阻断剂盐无菌粉末直接混合装瓶，即得；或者分别装到同一瓶中，即可。
本发明的优点和效果如下1、复方制剂，减少药品受污染的机会，同时由于两种药物置于同一容器中，减少两种药物分别使用带来的诸如运输、采购、存放、发放及使用引起的差错机会，方便临床应用。2、由于采用乳糖酸红霉素伍用适量的盐酸山莨菪碱，故减轻了患者局部血管的刺激，减少了静脉炎的发生率。3、山莨菪碱减轻红霉素局部血管刺激的机制是(a)阻断乙酰胆碱所致的血管平滑肌痉挛，改善微循环；(b)保护细胞，促进受损细胞的恢复，减轻组织水肿；(c)红霉素在机体局部及全身炎症反应中，能有效抑制TNF、IL-6、IL-8等炎性介质释放，减少炎性介质对细胞的损伤，稳定血管内皮细胞。4、山莨菪碱对抗乙酰胆碱所致的平滑肌痉挛，因而减轻由于红霉素引起的胃肠痉挛，减少胃肠反应发生率。5、山莨菪碱能改善肝功能，促使肺部炎症吸收快，缩短病程，尤其适合肺部感染的治疗。6、经在白兔身上试验，病理组织学检查结果表明红霉素加盐酸消旋山莨菪碱注射液对家兔耳静脉刺激作用有所减轻。
具体实施例实施例1(1)处方乳糖酸红霉素 416.66克(3000万单位)甘露醇 122.00克盐酸消旋山莨菪碱 10.00克注射用水 650.00克以上合并制成1千支(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的乳糖酸红霉素；加入甘露醇和盐酸消旋山莨菪碱和注射用水，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后，装瓶、冷冻干燥，即得注射用无菌粉末。
实施例2(1)处方红霉素 300.00克(3000万单位)乳糖酸 146.55克甘露醇 122.00克盐酸消旋山莨菪碱 10.00克注射用水 650克以上合并制成1千支。
(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素加入注射用水和乳糖酸搅拌至药液澄清；加入甘露醇和盐酸消旋山莨菪碱，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后装瓶，冷冻干燥，即得。
实施例3(1)处方乳糖酸红霉素416.66克(3000万单位)盐酸消旋山莨菪碱10.00克注射用水650克以上合并制成1千支。
(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的乳糖酸红霉素；加入盐酸消旋山莨菪碱和注射用水，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后喷雾干燥，得注射用无菌粉末，装瓶即可。
实施例4(1)处方红霉素 300.00克(2000万单位)乳糖酸 146.55克注射用水650.00克盐酸消旋山莨菪碱10.00克以上合并制成1千支。
(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素加入注射用水和乳糖酸搅拌至药液澄清；加入盐酸消旋山莨菪碱溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后喷雾干燥，即得注射用无菌粉末，装瓶。
实施例5(1)处方乳糖酸红霉素无菌粉末 416.66克盐酸消旋山莨菪碱无菌粉末 10.00克以上合并制成1千支。
(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的乳糖酸红霉素无菌粉末；加入盐酸消旋山莨菪碱无菌粉末，混合均匀，装瓶即得。或将乳糖酸红霉素无菌粉末与盐酸消旋山莨菪碱无菌粉末分别装到同一瓶中，即可。
实施例6(1)处方乳糖酸红霉素无菌粉末416.66克盐酸消旋山莨菪碱无菌粉末10.00克注射用水650.00克以上合并制成1千支。
(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的乳糖酸红霉素无菌粉末；加入注射用水和盐酸消旋山莨菪碱无菌粉末，溶解、喷雾干燥，装瓶即得。
实施例7(1)处方乳糖酸红霉素无菌粉末 416.66克盐酸消旋山莨菪碱无菌粉末 10.00克甘露醇 122.00克注射用水 650.00克以上合并制成1千支。
(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的乳糖酸红霉素无菌粉末；加入水和盐酸消旋山莨菪碱无菌粉末，加入甘露醇、搅拌至全溶，过滤，装瓶，冷冻干燥即得。
本发明还做了红霉素与红霉素加盐酸消旋山莨菪碱注射血管刺激性比较试验，其试验内容及结果如下本试验目的观察红霉素与红霉素加盐酸消旋山莨菪碱注射液对兔耳静脉血管的刺激作用。
试验材料受试动物日本大耳白兔，沈阳于洪前民动物养殖厂提供，合格证号辽实动字032号。
受试药物红霉素粉针 规格0.3g/支，由沈阳华泰药物研究所提供。盐酸消旋山莨菪碱注射液规格10mg/ml，上海第一制药厂生产，批号000403。
药物配制药1取红霉素粉针0.6g加入到500ml 5％葡萄糖注射液中混匀备用。
药2取红霉素粉针0.6g、盐酸消旋山莨菪碱注射液1ml加入到500ml 5％葡萄糖注射液中混匀备用。
试验方法与结果取1.0-2.0kg健康家兔12只，雌、雄兼用，按体重随机分二组，红霉素组和红霉素加盐酸消旋山莨菪碱注射液组，每组6只。按10ml/kg剂量兔耳静脉注射给药，左耳给5％葡萄糖注射液做对照，右耳给药1、2，每日一次，连续注射七日，每日肉眼观察注射部位及周围血管是否有红肿、充血及坏死等刺激现象。末次给药后2小时，处死动物，分别取双耳静脉血管，常规固定、制片，做病理组织学检查。显微镜下检查其炎性细胞浸润、血管周围组织出血及坏死情况。
肉眼观察结果，给药期间每组家兔双耳注射部位及周围血管均未见明显红肿、充血及坏死等刺激现象。
病理组织学检查结果，对照耳静脉未见有明显炎性细胞浸润、血管周围组织出血及变性坏死等明显炎症反应。红霉素加盐酸消旋山莨菪碱注射液组耳静脉可见少量炎细胞浸润，血管周围组织可见有轻度出血、水肿，但未见变性及坏死等明显炎症反应。红霉素组耳静脉可见大量炎细胞浸润，血管周围组织可见有中度出血、水肿，但未见变性及坏死等明显炎症反应。
结论红霉素和红霉素加盐酸消旋山莨菪碱注射液连续给药七天，肉眼观察家兔耳静脉血管及周围组织未见有红肿、充血及坏死等刺激现象。病理组织学检查结果表明，红霉素加盐酸消旋山莨菪碱注射液对家兔耳静脉刺激作用较红霉素对家兔耳静脉刺激作用有所减轻。
权利要求
1.含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末，其特征在于它由含有100份红霉素的红霉素盐与含有0.1-5份M胆碱受体阻断剂的M胆碱受体阻断剂盐而制成注射用无菌粉末。
2.根据权利要求1所述的含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末，其特征在于所述红霉素盐包括其在药物制剂上可接受的盐，可以是有机或无机酸的盐；合适的酸包括盐酸、磷酸、乳糖酸、乳酸、水杨酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸、丙二酸；M胆碱受体阻断剂，包括山莨菪碱、东莨菪碱、樟柳碱及其盐，可以是消旋体，也可以是光学异构体，其在药物制剂上可接受的盐，可以是有机或无机酸的盐；合适的酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乳糖酸、乳酸、水杨酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸、丙二酸。
3.根据权利要求1、2所述的含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末，其特征在于红霉素盐优选乳糖酸红霉素；M胆碱受体阻断剂优选盐酸消旋山莨菪碱，在注射用冷冻干燥制品制备时所需的助剂可以为甘露醇、右旋糖酐。
4.制备如根据权利要求1、2、3所述的含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末的方法，其特征在于它还配以适量的稀释剂、助剂，采用喷雾干燥法、冷冻干燥法及直接混合法制备得到注射用无菌粉末。
5.根据权利要求4所述的制备含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末的方法，其特征在于所述的方法不同其处方也不同一、由冷冻干燥法制备方法1(1)处方红霉素盐 100份M胆碱受体阻断剂盐 0.1-5份甘露醇 3-41份注射用水 200-2000份(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素盐加入注射用水搅拌至药液澄清；加入甘露醇和M胆碱受体阻断剂盐，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌，然后装瓶，冷冻干燥，即得。方法2(1)处方红霉素100份乳糖酸48.85份M胆碱受体阻断剂盐 0.1-5份甘露醇3-41份注射用水 200-2000份(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素加入注射用水和乳糖酸搅拌至药液澄清；加入甘露醇和M胆碱受体阻断剂盐，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后装瓶，冷冻干燥，即得。二、由喷雾干燥法制备方法3(1)处方红霉素盐 100份M胆碱受体阻断剂盐 0.1-5份注射用水 200-2000份(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素加入注射用水搅拌至药液澄清；加入M胆碱受体阻断剂盐，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后喷雾干燥，即得。方法4(1)处方红霉素100份乳糖酸48.85份M胆碱受体阻断剂盐 0.1-5份注射用水 200-2000份(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素加入注射用水，加入乳糖酸搅拌至药液澄清；加入M胆碱受体阻断剂盐，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后喷雾干燥，即得。三、直接混合法制备方法5(1)处方乳糖酸红霉素无菌粉末100份M胆碱受体阻断剂盐无菌粉末0.1-5份(2)制备方法在无菌操作条件下，将乳糖酸红霉素无菌粉末、M胆碱受体阻断剂盐无菌粉末直接混合装瓶，即得；或者分别装到同一瓶中，即可。
6.根据权利要求1、3、5所述的含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末及其制备方法，其特征在于它采用的处方及制备方法还有(1)处方乳糖酸红霉素416.66克(3000万单位)甘露醇 122.00克盐酸消旋山莨菪碱10.00克注射用水 650.00克以上合并制成1千支(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的乳糖酸红霉素；加入甘露醇和盐酸消旋山莨菪碱和注射用水，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后，装瓶、冷冻干燥，即得注射用无菌粉末。
7.根据权利要求1、3、5所述的含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末及其制备方法，其特征在于它采用的处方及制备方法还有(1)处方红霉素 300.00克(3000万单位)乳糖酸 146.55克甘露醇 122.00克盐酸消旋山莨菪碱 10.00克注射用水 650克以上合并制成1千支。(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素加入注射用水和乳糖酸搅拌至药液澄清；加入甘露醇和盐酸消旋山莨菪碱，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后装瓶，冷冻干燥，即得。
8.根据权利要求1、3、5所述的含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末及其制备方法，其特征在于它采用的处方及制备方法还有(1)处方乳糖酸红霉素 416.66克(3000万单位)盐酸消旋山莨菪碱 10.00克注射用水 650.00克以上合并制成1千支。(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的乳糖酸红霉素；加入盐酸消旋山莨菪碱和注射用水，溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后喷雾干燥，得注射用无菌粉末，装瓶即可。
9.根据权利要求1、3、5所述的含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末及其制备方法，其特征在于它采用的处方及制备方法还有(1)处方红霉素 300.00克(3000万单位)乳糖酸 146.55克注射用水650.00克盐酸消旋山莨菪碱 10.00克以上合并制成1千支。(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的红霉素加入注射用水和乳糖酸搅拌至药液澄清；加入盐酸消旋山莨菪碱溶解后加入药用活性炭脱色，过滤，再经微孔滤膜过滤除菌；然后喷雾干燥，即得注射用无菌粉末，装瓶。
10.根据权利要求1、3、5所述的含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末及其制备方法，其特征在于它采用的处方及制备方法还有(1)处方乳糖酸红霉素无菌粉末416.66克(3000万单位)盐酸消旋山莨菪碱无菌粉末10.00克以上合并制成1千支。(2)制备方法在无菌操作条件下，称取处方量的乳糖酸红霉素无菌粉末；加入盐酸消旋山莨菪碱无菌粉末，混合均匀，装瓶即得。
全文摘要
含有红霉素盐和M胆碱受体阻断剂的注射用无菌粉末，其特征在于它由含有100份红霉素的红霉素盐与含有0.1－5份M胆碱受体阻断剂的M胆碱受体阻断剂盐制成注射用无菌粉末。所述的红霉素盐优选乳糖酸红霉素；M胆碱受体阻断剂优选盐酸消旋山莨菪碱。它还配以适量稀释剂、助剂，采用喷雾干燥法、冷冻干燥法及直接混合法制备得到注射用无菌粉末。所述的方法不同其处方也不同。本发明为复方制剂，解决了现有技术红霉素盐单独用药时引起的胃肠道副反应以及血管刺激等副反应，以及红霉素盐与M胆碱受体阻断剂联合应用时的诸多不便，减少药品受污染的机会。
文档编号A61K31/7048GK1394608SQ0213270
公开日2003年2月5日 申请日期2002年7月31日 优先权日2002年7月31日
发明者王鹏 申请人:沈阳华泰药物研究所