专利名称：生产脂质体的设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种生产脂溶性活性成份脂质体的生产设备，特别是利用亚临界或临界或超临界的二氧化碳作为溶剂生产脂质体的溶解形成脂质体的设备。
背景技术：
已有的药物脂质体两相分散法生产工艺，都是采用有机溶媒对磷脂、固醇(如胆固醇)及脂溶性活性物进行溶解，然后用真空干燥法回收有机溶媒，并形成包裹有脂溶性活性成份的脂质体。这种方法生产过程，有机溶媒易燃易爆、不够安全，而且药物中易残留有有机溶媒。更主要的是这样生产出的脂质体混合物有未被脂质体包封的游离活性成份。近年有文献报道。这些方法得到的脂质体包裹率(包封率)只有在35～65％。如以临界或超临界的二氧化碳代替有机溶媒，将磷脂、固醇、脂溶性活性成份调配，并与超临界状态的二氧化碳混合，利用二氧化碳流体高密度和类似气体的低粘度，具有很大的扩散系数(类似气体的扩散速度)的特征，对形成脂质体药物的原料进行溶解。溶解后将压力和温度恢复到常温常压过程，溶解的成份就与二氧化碳气体分开，二氧化碳被释放回收。所使用的生产设备都是高压的制备罐，制备罐带有可开启的密封盖。配置的原料放入制备罐内，或涂抹于罐壁。经实验证明，如只是任意加入和释放二氧化碳，则同样有部分没有被包裹的活性成份，不能形成很好的脂质体。在实际生产过程，如二氧化碳的临界状态或亚临界状态只维持半小时到一小时，脂质体包封率只能达到80％左右。更主要的是这样简单的溶解，些原料不能完全溶解于超临界二氧化碳，形成的脂质体将不均匀，有时会导致包封率大大降低。而且，如果形成脂质体的原料在制备罐中与CO2相对静止，包封完成时间要大大加长，既使原料只有涂很薄(1毫米厚)，时间达一小时后才能溶解成脂质体，如果原料层再厚就要需要几个小时。这样生产量只能很少，不利形成规模生产，不利于降低生产成本；脂质体分散在分散液的时间也比较长。
发明内容
本发明的目的就是要解决原料的难溶解、生产过程时间长的问题，为了提高脂质体形成的质量，提高包封率、降低生产成本，提供一种能够很好地包封活性成份的脂质体生产设备。
本发明生产脂质体的设备有带密封盖的制备罐，制备罐带有注入口及阀门，其特征在于制备罐内带有旋转物料架，旋转物料架的转动部分带有驱动磁铁，制备罐外带有相应磁力驱动器，构成磁力旋转物料架。旋转物料架可以是已有的各种旋转物料架，可以是多种形式和结构。其放入设置在制备罐中，可以是旋转物料架的轴插入制备罐中的轴承而设置；也可以是旋转物料架本身分为支撑部分和转动部分，支撑部分与转动部分转动连接(转动副连接，如轴和轴承配合连接)，支撑部分设置在制备罐，与制备罐内接触固定或座放在基座，转动部分可以相对转动；只是旋转物料架带有被驱动的磁铁，以便在高压的制备罐内被相应的磁力驱动器驱动，以转动旋转物料架。转动部分主要用于涂抹原料，所以转动部分可以是多种形式和结构。同样为了更有利于涂抹原料，旋转物料架的转动部分带有多层物料板。或者说是多层板形式的旋转物料架。为了便于排出制成的脂质体溶液，以便连续生产，制备罐底部最好带有排出管路及阀门。
这样就可以将调配好的原料涂抹于磁力旋转物料架，将该涂抹原料的磁力旋转物料架放入制备罐里，然后向制备罐中注入CO2，使制备罐内达到CO2临界或亚临街状态，开动磁力驱动器转动磁力旋转物料架，使原料快速溶解形成脂质体，再缓慢均匀释放CO2；当制备罐中的压力降至接近常压或常压后，向罐中注入分散液，旋转磁力旋转物料架，浸泡形成药物脂质体。将调配好的原料涂抹于磁力旋转物料架，也可以同时涂抹在制备罐内壁，转动磁力旋转物料架也使罐内壁的原料快速溶解形成脂质体。
对原料也可以进行预处理，将难溶的原料先与有机溶剂溶解后再与其他原料混合，也就是难溶的原料经预处理后再与其它的原料混合而放入罐中，加入亚临界或超临界的CO2溶解。有机溶剂的用量一般是被溶物重量的6～14％。例如在临界CO2溶解过程是不进行搅拌的情况下，应将难溶的固醇(如胆固醇)先用乙醚研溶后再与磷脂、脂溶性活性成份混合，涂抹在磁力旋转物料架放入罐中与临界或超临界CO2溶解。乙醚用量是固醇质量的8～12％。最好是先将磷脂与临界或脂溶性活性成份研磨混合，再将与乙醚研混的胆固醇与之研混。乙醚在前期缓慢释放CO2时，就能先全部分离出去，确保不残留乙醚在脂质体内，而且少量的乙醚并不会带来不安全的因素。为了增加混合原料的溶解速度，增加形成脂质体的均匀性，罐内设有磁力旋转物料架。按上述成份比例调配好的原料均匀涂抹于磁力旋转物料架。由于物料架的旋转，增加了制备罐中CO2的绕动，加速CO2对原料的溶解及互溶，有利快速形成脂对质体，缩短了制备时间。有了磁力旋转物料架，大大增加了原料涂抹的面积。所以磁力旋转物料架可以是多种结构形式，主要是有涂抹原料的物料架，物料架最好是采用多层板的结构形式，以便于原料的涂抹和放置。亚临界或超临界的CO2的温度为15～60℃，压力为6～35MPa。温度低于15℃，则还要特意降温，增加降温控制设施，而且一般不利于原料磷脂、脂溶性活性成份及胆固醇的溶解。温度增加对原料的溶解有利，但不宜于过高，一是需要增加加热设施，增加能耗，二是一般温度高于60℃会使活性成份转化变质失去活性作用，三是温度越高CO2的密度越低，越不利于溶解原料。在室温的条件下相应的压力低于6MPa，将不能形成临界或超临界甚至亚临界的CO2。压力过高对设备的要求就越高，而且增加实现高压力的费用，所以压力一般不宜于高于35MPa。由于可以在二氧化碳液体状态搅动原料，所以本发明最好是将调配好的原料均匀涂抹于磁力旋转物料架及制备罐内壁，涂层厚度2-6mm，增加涂层的厚度有利于生产量大，提高生产效率，有利于工业化生产。
本发明与已有技术相比，制备罐内增加了磁力旋转物料架，在高压状态也可以转动，由于增加了二氧化碳溶解过程的搅动，加速了原料的溶解形成脂质体，减少了操作时间，降低了生产成本；增加了磁力旋转物料架，还增加了原料的涂抹面积及厚度，提高了生产制备原料及脂质体的量，并提高了生产效率。除了能稳定增加对脂质体原料特别是活性成份的利用率外，减少了原料在制备过程的损失，在脂质体形成过程，活性成份的包封率可达到100％，使得有效成份在使用过程中有效吸收率大大提高；由于不存在游离的有效成份，更减少了有刺激的活性成份对人体的刺激性；另外对于较难溶解的物质可用微量有机溶媒先研混溶解，从而增加溶解度，也更有效地保证能形成均匀高质量的脂质体，而且保证有机溶媒全部分离出去；制成的脂质体稳定性达一年以上。
附图表示了一种本发明以二氧化碳作为溶剂制备脂质体工艺所使用的专用设备结构示意图。
以下结合附图的实例，进一步说明本发明。
具体实施方式
实施例一、一种药物脂质体的制备设备这种本发明的生产脂质体的设备，有带密封盖的制备罐2，制备罐为带封头的圆柱反应釜，反应釜上部侧面带有注入口1，注入口的管路带有阀门。制备罐内带有旋转物料架3，旋转物料架的转动部分下面带有驱动磁铁7，制备罐外下面带有相应磁力驱动器5，构成磁力旋转物料架。其放入设置在制备罐中，旋转物料架的下端轴6插入制备罐中的内底轴承而形成设置的。也可以是旋转物料架本身分为支撑部分和转动部分，上支撑部分与下转动部分轴和轴承配合连接，上支撑部分设置在制备罐的支撑座，转动部分可以相对转动。转动部分主要用于涂抹原料，旋转物料架的转动部分带有多层物料板，形成了多层板形式的旋转物料架。制备罐底部侧向带有排出管路4及控制阀门。
取原料卵磷脂3Kg、胆固醇1Kg、榄香烯1Kg。混合后涂抹于磁力旋转物料架上，放入到制备罐中，管壁制备罐的上盖密封，向罐中缓慢加入CO2，并使罐中的CO2保持在亚临界或超临界状态。制备罐密封后，磁力旋转物料架一直匀速缓慢旋转30min后，缓慢均匀释放制备罐中的CO2，达到0.2MPa时，向罐中加入分散液100ml。可以转动磁力旋转物料架，分散液清泡2小时后，榄香烯脂质体形成。打开制备罐底部侧向排出管路的控制阀门，利用罐内的压力自动排出榄香烯脂质体液体。采用气相层析法，测定无游离的榄香烯脂质体，包封率为100％。
实施例二、一种本发明的生产化妆脂质体的设备，有带密封盖的制备罐，制备罐为带封头的圆柱反应釜。制备罐内带有旋转物料架，旋转物料架的转动部分下面带有驱动磁铁，制备罐外下面带有相应磁力驱动器，构成磁力旋转物料架。旋转物料架本身分为支撑部分和转动部分，上支撑部分与下转动部分轴和轴承配合连接，其放入设置在制备罐中，旋转物料架的上支撑部分设置在制备罐的支撑座，转动部分可以相对转动。转动部分主要用于涂抹原料，旋转物料架的转动部分带有多层物料板，形成了多层板形式的旋转物料架。
取卵磷脂300g、蜂蜡60g、吡喀烷酮羧酸钠100g。预处理将卵磷脂与吡喀烷酮羧酸钠混合，形成混合物(1)，将蜂蜡加微量乙醚研至溶解形成混合物(2)，将(2)加入(1)中研混，形成混合物(3)。
将原料混合物(3)均匀涂抹于磁力旋转的物料架的板面上和制备馆内壁，将物料架置于制备罐中，密封后缓慢通人CO2，使之达到超临界状态，同时通过制备罐外的磁力驱动器驱动罐中的物料架转动。恒压并搅动40min后，缓慢释放CO2使罐中压力达0.1MPa，向罐中加入分散液10升继续搅拌分散2小时。以CO2气加压过滤后，分散于安瓶中，通人CO2后封口，用气相层析法(内标法)测定，没有测出游离的吡喀烷酮羧酸钠，包封率为100％。
权利要求1.一种生产脂质体的设备，有带密封盖的制备罐，制备罐带有注入口及阀门，其特征在于制备罐内带有旋转物料架，旋转物料架的转动部分带有驱动磁铁，制备罐外带有相应磁力驱动器，构成磁力旋转物料架。
2.如权利要求1所说的生产脂质体的设备，其特征在于旋转物料架的转动部分带有多层物料板。
3.如权利要求1所说的生产脂质体的设备，其特征在于制备罐底部带有排出管路及阀门。
4.如权利要求1或2或3所说的生产脂质体的设备，其特征在于旋转物料架的轴插入制备罐中的轴承而设置。
5.如权利要求1或2或3所说的生产脂质体的设备，其特征在于旋转物料架本身分为支撑部分和转动部分，支撑部分与转动部分转动连接，支撑部分设置在制备罐。
6.如权利要求1所说的生产脂质体的设备，其特征在于支撑部分与制备罐内接触固定或座放在基座。
专利摘要生产脂质体的设备，有带密封盖的制备罐，制备罐内带有旋转物料架，旋转物料架的转动部分带有驱动磁铁，制备罐外带有相应磁力驱动器，构成磁力旋转物料架。将制作药物脂质体的原料混合配置，将调配好的原料涂抹于磁力旋转物料架，将涂抹原料的磁力旋转物料架放入制备罐里，然后向制备罐中注入CO
文档编号A61K9/127GK2552541SQ0227430
公开日2003年5月28日 申请日期2002年7月21日 优先权日2002年7月21日
发明者赵国斌 申请人:赵国斌