专利名称：：羟吗啡酮控释制剂的制作方法
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：疼痛是报道最为频繁的症状，它是医师所遭遇的常见临床问题。在美国有数百万人患有严重的疼痛，根据大量最新报道，长期治疗不足或者处置不当。人们认识到类阿片的止痛性质的临床有用性已有数百年，吗啡及其衍生物已经在各种临床疼痛状态中广泛用于止痛达数十年。羟吗啡酮HCl(14-羟基二氢吗啡酮盐酸盐)是一种半合成的菲类阿片激动剂，广泛用于治疗急性和慢性疼痛，止痛功效与其他类阿片止痛剂相当。羟吗啡酮目前市售为注射剂(1mg/ml的1ml安瓿；1.5mg/ml的1ml安瓿；1.5mg/ml的10ml多剂小瓶)，用于肌内、皮下和静脉内给药，和5mg直肠栓剂。曾经市售过羟吗啡酮HCl的2mg、5mg和10mg口服即时释放(IR)片剂。羟吗啡酮HCl主要在肝脏代谢，与葡糖醛酸共轭化合，还原为6α-与β-羟基差向异构体。止痛疗法的重要目标是实现慢性疼痛的连续缓解。一般需要止痛剂的规则给药，以确保在前一剂量的效果消失之前给以下一剂量。随着所需给药频率降低，对类阿片的顺应性增加。无顺应性导致次优的疼痛控制和较差的生命质量(FerrellBetal.Effectsofcontrolled-releasemorpbineonqualityoflifeforcancerpain.OncolNurForum1989；4521-26)。目前在关于慢性非恶性疼痛的用途中，推荐类阿片的预定而非“根据需要”给药。不幸的是，来自在先临床试验和临床经验的证据提示，即时释放羟吗啡酮的作用持续时间短将迫使每4-6小时给药一次，目的是维持对慢性疼痛的最佳止痛水平。控释制剂将允许羟吗啡酮的给药频率更低，将可用于疼痛的处置。例如，吗啡的控释制剂已被证明为患者提供更少的睡眠间断、减少对护理人员的依赖性、提高顺应性、增强生命质量和增加对疼痛处置的控制。另外，吗啡的控释制剂据报道提供更加恒定的血浆浓度和临床效果、更少频繁的峰-谷波动、减少了的给药频率和可能更少的副作用(ThirlwellMPetal.，Pharmacokineticsandclinicalefficacyoforalmorphinesolutionandcontrolled-releasemorphinetabletsincancerpatients.Cancer1989；632275-83；GoughnourBRetal.，Analgesicresponsetosingleandmultipledosesofcontrolled-releasemorphinetabletsandmorphineoralsolutionincancerpatients.Cancer1989；632294-97；FerrellB.etal.，Effectsofcontrolled-releasemorphineonqualityoflifeforcancerpain.Oncol.Nur.Forum1989；4521-26)。有两个因素与一些药物的代谢有关，这些药物可能为它们在控释系统中的使用带来问题。一个是药物诱导或抑制酶合成的能力，这可以导致药物血浆水平在长期给药期间波动。另一个是药物血液水平因肠(或其他组织)代谢或肝脏首过效应而波动。羟吗啡酮主要在肝脏代谢，导致口服生物利用度为约10％。来自临床经验的证据提示，即时释放羟吗啡酮的作用持续时间短使每四小时给药方案成为必需，以维持最佳止痛水平。将对医师和患者同样有用的是拥有用于治疗疼痛的羟吗啡酮的控释剂型和使用该剂型治疗疼痛的方法。发明概述本发明提供通过给以含有羟吗啡酮的控释药片来缓解疼痛的方法，可在给药后产生至少预定最小血浆水平达至少12小时，以及历经这段时间产生持续疼痛缓解的片剂。附图的简要说明图1是6-羟基羟吗啡酮的药动学曲线和PID得分。图2是羟吗啡酮的药动学曲线和PID得分。图3是6-羟基羟吗啡酮的药动学曲线和绝对疼痛(CategoricalPain)得分。图4是羟吗啡酮的药动学曲线和绝对疼痛得分。图5是临床研究1所得羟吗啡酮平均血浆浓度-时间图。图6是临床研究2所得羟吗啡酮平均血浆浓度-时间图。图7是临床研究3所得羟吗啡酮平均血浆浓度-时间图。图8是临床研究3所得6-羟基羟吗啡酮平均血浆浓度-时间图。图9是单一剂量研究所得羟吗啡酮即时释放与控释片剂的平均血浆浓度图。图10是稳态研究所得羟吗啡酮即时释放与控释片剂的平均血浆浓度图。发明的详细说明本发明提供使用单一剂量药物组合物缓解疼痛达12至24小时的方法，该方法产生至少最小值的羟吗啡酮和/或6-OH羟吗啡酮的血浆水平达至少12小时或以上。本文所用的术语“6-OH羟吗啡酮和“6-羟基羟吗啡酮”是可互换的，表示醇(羟基)部分代替羟吗啡酮6-位羧基部分的羟吗啡酮类似物。为了克服羟吗啡酮与每4-6小时给药频率有关的困难，本发明提供羟吗啡酮的控释口服固体剂型，其中包含治疗有效量的羟吗啡酮或药学上可接受的羟吗啡酮盐。已经发现，与相同剂量的口服给药羟吗啡酮溶液相比，降低从本发明口服控释制剂释放羟吗啡酮的速率不会实质性降低药物的生物利用度。生物利用度是足够高的，释放速率是这样的，使足够血浆水平的羟吗啡酮和/或6-OH羟吗啡酮得以维持，以允许该控释剂型治疗患有中度至严重疼痛的患者，每日给药一次或两次。本发明的给药方式也可以是每日给药三次。在考虑本发明时的关键是充分理解控释片剂与即时释放制剂之间的差异。在经典意义上，即时释放制剂在30分钟内释放其活性药物成分的至少80％。关于本发明，即时释放制剂的定义将被进一步拓宽，包括在60分钟内释放其活性药物成分多于约80％的制剂，其条件是在标准的USP桨法溶解试验中，搅拌速率50rpm，介质体积500ml，pH在1.2与6.8之间，温度37℃。本文所称“控释”制剂将涵盖在相同条件下、在60分钟内释放其活性药物成分不多于约80％的任何制剂。当借助USP桨法测量时，其条件是搅拌速率50rpm，介质体积500ml，pH在1.2与6.8之间，温度37℃，本发明的控释剂型表现如下的体外溶解速率1小时后约15％至约50％，按所释放的羟吗啡酮重量计，4小时后约45％至约80％，按所释放的羟吗啡酮重量计，10小时后至少约80％，按所释放的羟吗啡酮重量计。当口服对人给药时，有效控释剂型羟吗啡酮应当表现下列体内特征(a)羟吗啡酮的峰血浆水平出现在给药后约1至约8小时内；(b)6-OH羟吗啡酮的峰血浆水平出现在给药后约1至约8小时内；(c)止痛效果的持续时间为给药后约8至约24小时；(d)与口服给药的羟吗啡酮水溶液相比，相对羟吗啡酮生物利用度在约0.5至约1.5的范围内；且(e)6-OH羟吗啡酮与羟吗啡酮的血浆水平-时间曲线下面积之比在约0.5至约1.5的范围内。当然，这些参数在受治疗者之间存在差异，这依赖于个别受治疗者的大小和体重、受治疗者的年龄、个体代谢差异和其他因素。事实上，参数在一名个体中也因日期而异。因此，上述参数打算表示足够大型的研究所得平均值，以最小化个体差异对达到这些数值的影响。适宜于达到这些数值的方法是按照标准的FDA工艺进行研究，例如用于在FDA之前获得新药应用中的使用(或简称新药应用)结果的那些。任何对本文平均值以及所需结果的称谓都表示从这样一种研究或相当性研究所得结果。对实际进行的研究所得本文所报告的平均值是利用标准的统计学方法所达到的，这些方法将是药物制剂和规范性批准测试领域技术人员所采用的。在本发明控释基质形式的一种具体实施方式中，将羟吗啡酮或羟吗啡酮的盐分散在控释释放系统中，该系统包含一种亲水性材料，该材料一旦暴露于胃肠液，即形成凝胶基质，该基质按受控的速率释放羟吗啡酮。羟吗啡酮从基质释放的速率依赖于药物在基质组分与胃肠液水相之间的分配系数。在这种实施方式的优选方式中，控释释放系统的亲水性材料包含杂多糖胶与能够在胃肠液的存在下使该杂多糖交联的试剂的混合物。控释释放系统还可以包含与亲水性材料混合的水溶性药物稀释剂。优选地，交联剂是同多糖胶，惰性药物稀释剂是单糖、二糖或多元醇，或它们的混合物。在具体优选的实施方式中，适当的羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮的血浆水平是用羟吗啡酮的羟吗啡酮盐酸盐形式达到的，其中杂多糖与同多糖的重量比在约1∶3至约3∶1的范围内，杂多糖与稀释剂的重量比在约1∶8至约8∶1的范围内，杂多糖与羟吗啡酮盐酸盐的重量比在约10∶1至约1∶10的范围内。优选的杂多糖是黄原胶，优选的同多糖是槐树豆胶。剂型还包含阳离子交联剂和疏水性聚合物。在优选的实施方式中，剂型是片剂，其中包含约5mg至约80mg羟吗啡酮盐酸盐。在最优选的实施方式中，片剂年月约20mg羟吗啡酮盐酸盐。本发明包括这样一种方法，该方法包含达到适当的药物血浆水平，同时提供延续的疼痛缓解，该方法对患有中度至严重的急性或慢性疼痛的患者每天一至三次给以本发明的羟吗啡酮控释口服固体剂型，给药量足以减轻疼痛达约8小时至约24小时。这种疼痛类型与强度经常与癌症、自体免疫疾病、感染、手术与意外创伤和骨关节炎有关。本发明还包括制备本发明的羟吗啡酮控释口服固体剂型的方法，该方法包含将羟吗啡酮或药学上可接受的羟吗啡酮盐的微粒与包含控释释放系统的颗粒混合，优选地继之以将混合物直接压制成片。可以用在本发明中的药学上可接受的羟吗啡酮盐包括与无机和有机酸的盐，它们常用于制备药剂的无毒性盐。说明性实例将是通过混合羟吗啡酮与下列酸所生成的那些盐盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、枸橼酸或酒石酸、扑酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、萘磺酸、亚油酸或亚麻酸等。盐酸盐是优选的。现已发现，6-OH羟吗啡酮是羟吗啡酮的代谢产物之一，它可以在减轻疼痛中扮演一定角色。当摄入羟吗啡酮时，一部分剂量进入血流，提供疼痛缓解，而另一部分被代谢为6-OH羟吗啡酮。这种代谢产物然后进入血流，进一步提供疼痛缓解。因而据信羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮水平对疼痛缓解而言都是重要的。研究了羟吗啡酮与6-羟基羟吗啡酮对缓解疼痛的有效性和单一剂量羟吗啡酮的药动学。在单一剂量羟吗啡酮给药后，测量患者羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮的血浆水平。类似地，在单一羟吗啡酮给药后测量患者疼痛水平，以测定单一剂量的疼痛缓解的有效持续时间。图1-2显示这些试验的结果，比较疼痛水平与羟吗啡酮及6-羟基羟吗啡酮水平。关于这些试验，利用VisualAnalogScale(VAS)或CategoricalScale测量疼痛。VAS比例尺由100mm长的水平线组成。比例尺的左手端(0mm)标以“没有疼痛”；比例尺的右手端(100mm)标以“极为疼痛”。患者在线上作一垂直的记号，表明他们的疼痛水平。VAS得分等于从比例尺左手端到患者记号的距离(mm)。关于categoricalscale，患者完成下列陈述“我此时的疼痛为”没有＝0，轻微＝1，中度＝2，或者严重＝3。从这些图中可以看到，在疼痛缓解与羟吗啡酮及6-羟基羟吗啡酮水平之间存在相互关系。随着羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮的血浆水平增加，疼痛降低(疼痛强度差异和疼痛缓解增加)。因而对患者而言，正是血浆中的羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮的水平才是最重要的。进而，正是这些水平决定了剂型的功效。维持足够高水平的羟吗啡酮或6-羟基羟吗啡酮达更长时间的剂型不必频繁给药。借助本发明的实施方式达到了这样一种结果。本发明的羟吗啡酮控释口服固体剂型可以利用任何若干不同的用于制备类阿片止痛剂的控释口服固体剂型的技术加以制备。在一种实施方式中，将包含羟吗啡酮或羟吗啡酮盐的内核包衣控释膜，该膜包含水不溶性材料，并且一旦暴露于胃肠液，即按受控的速率从内核释放羟吗啡酮。在第二种实施方式中，将羟吗啡酮或羟吗啡酮盐分散在控释释放系统中，该系统包含一种亲水性材料，该材料一旦暴露于胃肠液，即形成凝胶基质，该基质按受控的速率释放羟吗啡酮。第三种实施方式是前两种的组合包有控释膜的控释基质。在第四种实施方式中，将羟吗啡酮掺入渗透泵中。在任何这些实施方式中，剂型都可以是片剂、胶囊中的大量颗粒或其他适合的形式，并且可以含有润滑剂、着色剂、稀释剂和其他常规成分。渗透泵渗透泵包含一个外壳，它限定了内部空间，具有穿过该外壳的出口。内部空间含有活性药物成分。一般而言，将活性药物成分与赋形剂或其他组合物混合，例如聚亚烷基。外壳一般——至少在部分程度上——是由对该泵将要使用的环境液体(通常为胃酸)可渗透的材料(例如乙酸纤维素)制成的。一旦被摄入，当液体通过泵的外壳扩散时，泵开始工作。液体溶解组合物，形成饱和情形。随着更多的液体扩散入泵，含有药物的饱和溶液通过出口从泵中排出。这产生活性成分的几近恒定释放，在本例中活性成分为羟吗啡酮。控释包衣在这种实施方式中，将包含羟吗啡酮或羟吗啡酮盐的内核包以包含水不溶性材料的控释膜。膜可以这样来涂，向内核上喷淋水不溶性材料的水性分散系。适合的水不溶性材料包括烷基纤维素、丙烯酸聚合物、蜡(单独或者与脂肪醇混合)、虫胶和玉米蛋白。烷基纤维素和丙烯酸聚合物的水性分散系优选地含有增塑剂，例如枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、丙二醇和聚乙二醇。膜衣可以含有水溶性材料，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。内核可以是颗粒，例如这样制备，对羟吗啡酮或羟吗啡酮盐与粘合剂、例如HPMC的混合粉末进行湿法造粒，或者将惰性珠粒包以羟吗啡酮或羟吗啡酮盐和粘合剂、例如HPMC，或者使羟吗啡酮或羟吗啡酮盐与成球剂、例如微晶纤维素的混合粉末形成球状。内核可以是药片，通过压制这类颗粒或者压制包含羟吗啡酮或羟吗啡酮盐的粉末而制成。这种控释剂型的体外与体内释放特征可以这样加以修饰，使用不同的水不溶性与水溶性材料的混合物、使用不同的增塑剂、改变控释膜的厚度、在包衣中包括释放改性剂或者提供穿过包衣的通路。控释基质本发明中重要的是达到适当的羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮血浆水平并维持足够长时间，以为患者提供疼痛缓解达12至24小时。优选用于达到和维持适当血浆水平的组合物是控释基质。在这种实施方式中，将羟吗啡酮或羟吗啡酮盐分散在控释释放系统中，该系统包含一种亲水性材料(胶凝剂)，该材料一旦暴露于胃肠液，即形成凝胶基质，该基质按受控的速率释放羟吗啡酮。这类亲水性材料包括胶、纤维素醚、丙烯酸树脂和蛋白质类材料。适合的纤维素醚包括羟基烷基纤维素和羧基烷基纤维素，尤其是羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、HPMC和羧甲基纤维素(CMC)。适合的丙烯酸树脂包括丙烯酸、异丁烯酸、丙烯酸甲酯和异丁烯酸甲酯的聚合物和共聚物。适合的胶包括杂多糖和同多糖胶，例如黄原胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、角叉菜胶和槐树豆胶。优选地，本发明的控释片剂是从下列原料制成的(I)亲水性材料，包含(a)杂多糖；或(b)杂多糖和能够使所述杂多糖交联的交联剂；或(c)(a)、(b)与多糖胶的混合物；和(II)惰性药物填充剂，占片剂重量的至多约80％；和(III)羟吗啡酮。本文所用的术语“杂多糖”被定义为含有两种或多种糖单元的水溶性多糖，该杂多糖具有分支的或螺旋的构型，具有优异的水约束性质和广大的增稠性质。优选的杂多糖是黄原胶，它是一种高分子(＞106)杂多糖。其他优选的杂多糖包括黄原胶衍生物(例如脱酰化黄原胶)、羧甲基醚和丙二醇酯。能够与杂多糖交联的、用在本发明控释实施方式中的交联剂包括同多糖胶，例如半乳甘露聚糖，也就是仅由甘露糖和半乳糖组成的多糖。已经发现具有更高比例未取代甘露糖区域的半乳甘露聚糖可实现更多的与杂多糖的相互作用。槐树豆胶具有更高的甘露糖∶半乳糖比例，与其他半乳甘露聚糖相比，例如瓜尔和羟丙基瓜尔，是尤其优选的。优选地，杂多糖与同多糖的比例在约1∶9至9∶1的范围内，优选约1∶3至约3∶1。最优选地，黄原胶与多糖材料(即槐树豆胶等)的比例优选为约1∶1。除了亲水性材料以外，控释释放系统还可以含有惰性药物稀释剂，例如单糖、二糖、多元醇和它们的混合物。稀释剂与亲水性基质生成材料的比例一般在约1∶3至约3∶1的范围内。当杂多糖胶与同多糖材料的比例为约1∶1时，本发明控释实施方式的控释性质可以得到优化，尽管杂多糖胶占多相分散性多糖材料重量的约20至约80％或以上可提供可接受的缓释产物。按照本发明，可以使用任何已知在暴露于水溶液时产生协同效果的同多糖胶的组合。还有可能的是关于本发明胶组合所存在的协同性类型也能出现在两种同多糖或两种杂多糖之间。可以用在本发明中的其他可接受的胶凝剂包括本领域熟知的那些胶凝剂。实例包括植物胶，例如藻酸盐、角叉菜胶、果胶、瓜尔胶、黄原胶、改性淀粉、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和其他纤维素材料，例如羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。这种列举不表示是排他性的。黄原胶与槐树豆胶的组合是尤其优选的胶凝剂，其中含有或没有其他同多糖胶。某些成分、包含本发明的赋形剂、例如黄原胶的化学是这样的，赋形剂被视为是自我缓冲剂，它们基本上不敏感于药物的溶解度，同样不敏感于pH沿胃肠道长度的变化。持续释放赋形剂的惰性填充剂优选地包含药学上可接受的糖，包括单糖、二糖或多元醇和/或任意上述的混合物。适合的惰性药物填充剂的实例包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、微晶纤维素、果糖、木糖醇、山梨糖醇、它们的混合物等。不过，优选的是使用可溶性药物填充剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖或它们的混合物。可选用于本发明控释实施方式的阳离子交联剂可以是一价或多价的金属阳离子。优选的盐是无机盐，包括各种碱金属和/或碱土金属的硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、枸橼酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。适合的阳离子交联剂的具体实例包括硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁和氟化钠。也可以采用多价金属阳离子。不过，优选的阳离子交联剂是二价的。特别优选的盐是硫酸钙和氯化钠。本发明阳离子交联剂的加入量可有效获得所需由于胶凝剂(例如杂多糖和同多糖胶)的交联作用而增加了的凝胶强度。在优选的实施方式中，阳离子交联剂包括在本发明持续释放赋形剂中的量为持续释放赋形剂重量的约1至约20％，和最终剂型重量的约0.5％至约16％。在本发明的控释实施方式中，持续释放赋形剂包含约10至约99重量％的包含杂多糖胶和同多糖胶的胶凝剂、约1至约20重量％的阳离子交联剂和约0至约89重量％的惰性药物稀释剂。在其他实施方式中，持续释放赋形剂包含约10至约75％胶凝剂、约2至约15％阳离子交联剂和约30至约75％惰性稀释剂。在其他实施方式中，持续释放赋形剂包含约30至约75％胶凝剂、约5至约10％阳离子交联剂和约15至约65％惰性稀释剂。用在本发明这种实施方式中的持续释放赋形剂(含有或者没有可选的阳离子交联剂)可以这样进一步修饰，掺入疏水性材料，该材料延缓胶的水合作用，而不破坏亲水性基质。在本发明的优选实施方式中，这是如下实现的，在掺入药物之前，将持续释放赋形剂用疏水性材料的溶液或分散系造粒。疏水性聚合物可以选自烷基纤维素(例如乙基纤维素)、其他疏水性纤维素材料、从丙烯酸或异丁烯酸酯衍生的聚合物或共聚物、丙烯酸与异丁烯酸酯的共聚物、玉米蛋白、蜡、虫胶、氢化植物油和本领域技术人员已知的任何其他药学上可接受的疏水性材料。掺入持续释放赋形剂中的疏水性材料的量是这样的，它有效延缓胶的水合作用，而不破坏一旦暴露于环境流体即生成的亲水性基质。在本发明的某些优选实施方式中，疏水性材料包括在持续释放赋形剂中的量为约1至约20重量％。用于疏水性材料的溶剂可以是水性或有机溶剂，或它们的混合物。商业上可得到的烷基纤维素的实例有Aquacoat包衣(乙基纤维素的水性分散系，来自Philadelphia，PA的FMC)和Surelease包衣(乙基纤维素的水性分散系，来自WestPoint，PA的Colorcon)。适合用作疏水性材料的、商业上可得到的丙烯酸聚合物的实例包括EudragitRS与RL聚合物(丙烯酸与异丁烯酸酯的共聚物，含有低含量(例如1∶20或1∶40)的季铵化合物，来自RohmAmericaofPiscataway，NJ)。可用于本发明的控释基质也可以含有交联剂，例如硫酸钙，含量足以使胶凝剂交联和增加凝胶强度，和惰性疏水性材料，例如乙基纤维素，含量足以延缓疏水性材料的水合作用，而不破坏之。优选地，控释释放系统是随预先制造的颗粒一起制备的。实施例实施例1在高速混合/造粒机中干法掺合黄原胶、槐树豆胶、硫酸钙脱水物和葡萄糖达3分钟，制备两种控释释放系统。混合乙基纤维素与乙醇，制备浆液。在切碎机/叶轮运转的同时，向干法掺合的混合物加入浆液，造粒另外3分钟。然后将颗粒干燥至LOD(干燥失重)小于约10重量％。然后利用20目筛研磨颗粒。各成分的相对用量列在下表中。表1-控释释放系统赋形剂配方1配方2(％)(％)槐树豆胶，FCC25.030.0黄原胶，NF25.030.0葡萄糖，USP35.040.0硫酸钙二水合物，NF10.00.0乙基纤维素，NF5.00.0乙醇，SD3A(无水)1(10)1(20.0)1总计100.0100.01挥发性，在加工期间除去利用表1所示控释释放配方1制备一系列含有不同量羟吗啡酮盐酸盐的片剂。每片成分含量列在下表中。表2-不同强度的样本片剂组分在片剂中的量(mg)羟吗啡酮HCl，USP(mg)510204080控释释放系统160160160160160硅酸化微晶纤维素，NF2020202020硬脂基富马酸钠，NF22222总重187192202222262Opadry(有色)7.487.688.088.8810.48Opadry(透明)0.940.961.011.111.31实施例2和3使用控释释放系统配方1，如上所述制备两批20mg片剂。一批被配制成提供相对快速的控制释放，另一批被配制成提供相对慢速的控制释放。片剂的组成如下表所示。表3-慢速与快速释放组合物成分实施例2实施例3实施例4慢速(mg)快速(mg)快速(mg)羟吗啡酮HCl，USP202020控释释放系统360160160硅酸化微晶纤维素，NF202020硬脂基富马酸钠，NF422总重404202202包衣(有色或透明)12129按照USPProcedureDrugReleaseUSP23测试实施例2、3和4片剂的体外释放速率。释放速率在试图控制患者羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮血浆水平中是关键的变量。结果如下表4所示。表4-慢速与快速释放片剂的释放速率时间实施例2实施例3实施例4(hr)(慢速释放)(快速释放)(快速释放)0.518.821.320.1127.832.331.7240.547.446.9350.258.557.9458.166.966.3564.773.574.0670.278.683.1879.086.092.01085.390.695.81289.893.497.3临床研究进行了三项临床研究，以评估羟吗啡酮的生物利用度(吸收的速率和程度)。研究1针对控释(CR)羟吗啡酮片(实施例2和3)和口服羟吗啡酮溶液在禁食患者中的相对吸收速率。研究2针对CR羟吗啡酮片(实施例2和3)和口服羟吗啡酮溶液在进食患者中的相对吸收速率。研究3针对CR羟吗啡酮片(实施例4)和口服羟吗啡酮溶液在进食与禁食患者中的相对吸收速率。本文酌情为达到本发明目的所列举的血浆水平是平均血浆水平。举例来说，如果在片剂给药后12小时患者的羟吗啡酮血浆水平据说是至少0.5ng/ml，那么任何特定的个体都可能在12小时后具有较低的血浆水平。不过，平均最小浓度应当满足所述限制。为了测定平均参数，应当利用最少8名成年受治疗者进行研究，其方式是向美国食品与药品管理局提交药物批准申请所能接受的。在患者当中发现大量波动的情况下，进一步的测试可能是必要的，以精确测定平均值。全部研究遵照下列工艺，特定研究另有指定除外。关于每个研究阶段，受治疗者在接受研究用药之前24小时内不消费任何含有酒精、咖啡因或黄嘌呤的食物或饮料。受治疗者在加入研究之前至少6个月内不接触烟碱和烟草。另外，在给药之前7天内和研究期间禁止非处方用药。在给药之前14天内和研究期间不允许处方用药。药动学和统计学方法从血浆羟吗啡酮浓度-时间数据计算下列药代动力学参数AUC(0-t)从零时间到最后一个可量化浓度时间(Ct)的药物浓度-时间曲线下面积，利用线性梯形求和计算AUC(0-inf)从零时间到无限远的药物浓度-时间曲线下面积，AUC(0-inf)＝AUC(0-t)+Ct/Kel，其中Kel是末端消除速率常数AUC(0-24)从零时间到24小时的药物浓度-时间曲线下局部面积Cmax最大观测药物浓度Tmax观测到最大药物浓度的时间Kel基于LN(浓度)时间曲线的末端线性部分的线性回归所得消除速率常数用在上述计算中的末端消除速率常数继而是利用最少三个时间点的线性回归计算的，其中至少两个是连续的。相关系数小于或等于0.8的Kel值没有报告在药动学参数表中或者没有包括在统计学分析中。因而在这些情况下也没有报告AUC(0-inf)。参数(正态理论)通用线性模型适用于每个上述参数(Tmax除外)和LN-转化参数Cmax、AUC(0-24)、AUC(0-t)和AUC(0-inf)。最初，变量分析(ANOVA)模型包括下列因素治疗、顺序、顺序内的受治疗者、阶段和后续效果。如果后续效果不显著，那么从模型中弃去。利用顺序均方内的受治疗者测试顺序效果，利用残留误差(误差均方)测试所有其他主要效果。在每个收集时间由受治疗者列举血浆羟吗啡酮浓度，利用描述性统计加以汇总。还由受治疗者列举药动学参数，利用描述性统计加以汇总。研究1-两种控释制剂；禁食患者在禁食10小时后，健康志愿者用240ml水服用单一口服剂量的20mgCR羟吗啡酮。受治疗者接受实施例2(治疗1A)或实施例3(治疗1B)的片剂。向另外的受治疗者给以单一口服剂量的10mg/10ml羟吗啡酮溶液，先用180ml苹果汁，再用60ml水服用(治疗1C)。口服给药的溶液用于模拟即时释放(IR)剂量。本研究具有单中心、开放标记、随机化、三途径交叉设计，使用十五名受治疗者。受治疗者在禁食10小时过夜后处于禁食状态。在三次给药之间有14天的洗刷间隔。在每个研究阶段期间，受治疗者被限制在诊所。在给药后，接受治疗1C的受治疗者被限制18小时，接受治疗1A或1B的受治疗者被限制48小时。在每个研究阶段期间收集10ml血样，关于接受治疗1A或1B的受治疗者的收集时间为0小时(给药前)和给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、24、28、32、36和48小时，关于接受治疗1C的受治疗者的收集时间为给药后0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16和18小时。关于所有受治疗者接受各项治疗的羟吗啡酮平均血浆浓度-时间如表5所示。表5-平均血浆浓度-时间(ng/ml)时间(hr)治疗1A治疗1B治疗1C00.0000.0000.00000.250.94890.50.29410.41041.30160.751.326410.50160.73341.30461.251.20411.50.59510.81921.08131.750.950220.63280.76890.90552.50.716130.57430.73410.668940.57090.66470.487950.76560.90890.418460.71490.77820.365870.63340.67480.346480.57160.58900.2610100.48340.51440.2028120.73330.68010.2936140.62710.60890.2083160.49860.45670.1661180.40080.36740.1368200.34050.2970240.27360.2270280.32090.2805320.28460.2272360.25830.1903480.09750.0792结果如图5所示。表5和图5中，结果都被常态化为20mg剂量。治疗1C的即时释放液体显示经典的曲线，具有高而相对窄的血浆浓度峰，继之以指数性下降。不过，控释羟吗啡酮片表现三个血浆浓度峰。第一个峰(一般)出现在3小时左右。第二个平均血浆浓度峰高于第一个，一般出现在6-7小时左右。在个体中偶见第一个峰高于第二个，不过这不是普遍情况。这难以测定达到最大血浆浓度的时间(Tmax)，因为如果第一个峰高于第二个，那么最大血浆浓度(Cmax)比第二个峰最高的通常情况出现得早得多(3小时左右)。因此，当我们提到达到峰血浆浓度的时间(Tmax)时，除非另有指定，我们涉及达到第二个峰的时间。进而，当提到第二个峰时，我们涉及血浆浓度开始第二次下降的点的时间或血浆浓度。一般而言，若第一个峰高于第二个峰，这两个峰处的最大血浆浓度差异是微小的。因此，这种差异(如果有的话)被忽略不计，所报告的Cmax是真正的最大血浆浓度，不是第二个峰处的浓度。表6-关于研究1的血浆羟吗啡酮药动学参数单位Cmax为ng/ml，Tmax为小时，AUC为ng.hr/ml，T1/2el为小时相对生物利用度测定如表7和8所示。关于这些计算，所有治疗的AUC都被常态化为20mg剂量。表7-基于AUC(0-inf)的相对生物利用度(Frel)测定表8-基于AUC(0-18)的相对生物利用度测定研究2-两种CR制剂；进食患者处于进食状态的健康志愿者用240ml水服用单一口服剂量的20mgCR羟吗啡酮。受治疗者接受实施例2(治疗2A)或实施例3(治疗2B)的片剂。向另外的受治疗者给以单一口服剂量的10mg/10ml羟吗啡酮溶液，先用180ml苹果汁，再用60ml水服用(治疗2C)。口服给药的溶液用于模拟即时释放(IR)剂量。本研究具有单中心、开放标记、随机化、三途径交叉设计，使用十五名受治疗者。受治疗者处于进食状态，在禁食10小时过夜后进食标准化FDA高脂早餐。在三次给药之间有14天的洗刷间隔。在每个研究阶段期间，受治疗者被限制在诊所。在给药后，接受治疗2C的受治疗者被限制18小时，接受治疗2A或2B的受治疗者被限制48小时。在每个研究阶段期间收集10ml血样，关于接受治疗2A或2B的受治疗者的收集时间为0小时(给药前)和给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20、24、28、32、36和48小时，关于接受治疗2C的受治疗者的收集时间为给药后0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16和18小时。关于所有受治疗者接受各项治疗的羟吗啡酮平均血浆浓度-时间如表9所示。表9-平均血浆浓度-时间(ng/ml)时间(hr)治疗2A疗2B疗2C00.0000.0000.00000.251.2630.50.3960.5531.5560.751.97210.8001.0631.7961.251.7951.51.0381.3191.6371.751.46721.2691.4141.4542.51.33131.3281.5401.32041.1321.3781.01151.2911.6090.73161.0331.2420.51870.9410.9550.44280.9360.8170.372100.6690.5550.323120.7660.5920.398140.6410.5190.284160.5470.4070.223180.4530.3200.173200.3820.280240.3150.254280.3520.319320.3040.237360.2520.207480.1040.077结果如图6所示。结果仍然被常态化为20mg剂量。同研究1，治疗2C的即时释放液体显示经典的曲线，具有高而相对窄的血浆浓度峰，继之以指数性下降，而控释羟吗啡酮片表现三个血浆浓度峰。因而，当我们提到达到峰血浆浓度的时间(Tmax)时，除非另有指定，我们仍然涉及达到第二个峰的时间。表10-关于研究2的血浆羟吗啡酮药动学参数单位Cmax为ng/ml，Tmax为小时，AUC为ng.hr/ml，T1/2el为小时表10中，由于两个血浆浓度峰相当，Tmax具有较大的标准偏差。相对生物利用度测定如表11和12所示。表11-基于AUC(0-inf)的相对生物利用度测定表12-基于AUC(0-18)的相对生物利用度测定从表5与10和图1与2可以看到，与即时释放羟吗啡酮相比，CR片(治疗1A、1B、2A和2B)的Cmax是相当低的，Tmax则高得多。羟吗啡酮血浆水平在有效控释片剂所需的给药间隔8小时(甚至12小时)后仍然很高。研究3-一种控释制剂；进食与禁食患者本研究具有单中心、开放标记、分析型盲、随机化、四途径交叉设计。如下所述随机分入治疗3A组和治疗3C组的受治疗者在禁食10小时过夜后处于禁食状态。如下所述随机分入治疗3B组和治疗3D组的受治疗者处于进食状态，已经吃过高脂膳食，在给药前10分钟结束。在四次给药之间有14天的洗刷间隔。在每个研究阶段，受治疗者被限制在诊所。48小时程序后在第3天从诊所中放出接受治疗3A和治疗3B的受治疗者，36小时程序后在第2天从诊所中放出接受治疗3C和治疗3D的受治疗者。在每个研究阶段的第1天，受治疗者接受四种治疗之一治疗3A和3B来自实施例3的羟吗啡酮控释20mg片。随机分入治疗3A组的受治疗者接受单一口服剂量的一片20mg羟吗啡酮控释片，在禁食10小时后用240ml水服下。随机分入治疗3B组的受治疗者接受单一口服剂量的一片20mg羟吗啡酮控释片，在标准化高脂膳食后10分钟用240ml水服下。治疗3C和3D羟吗啡酮HCl溶液，USP，1.5mg/ml10ml小瓶。随机分入治疗3C组的受治疗者接受单一口服剂量的10mg(6.7ml)羟吗啡酮溶液，在禁食10小时后用240ml水服下。随机分入治疗3D组的受治疗者接受单一口服剂量的10mg(6.7ml)羟吗啡酮溶液，在标准化高脂膳食后10分钟用240ml水服下。总计28名男性受治疗者加入该研究，有24名完成了该研究。受治疗者的平均年龄为27岁(从19至38岁)，受治疗者的平均身高为69.6英寸(从64.0至75.0英寸)，受治疗者的平均体重为169.0磅(从117.0至202.0磅)。总计28名受治疗者接受至少一种治疗。只有完成全部四种治疗的受治疗者才被包括在汇总统计和统计学分析中。关于随机分入治疗3A组和治疗3B组的受治疗者，在每个研究阶段期间，在0小时(给药前)和给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、20、24、30、36和48小时收集血样(7ml)(19份)。关于随机分入治疗3C组和治疗3D组的受治疗者，在每个研究阶段期间，在0小时(给药前)和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16、20和36小时收集血样(7ml)(21份)。治疗3A、3B、3C和3D的平均羟吗啡酮血浆浓度-时间曲线列在图7中。结果已被常态化为20mg剂量。数据包含在表13中。血浆羟吗啡酮药动学参数的算术平均和所有治疗的统计学汇总在表1中。表13-平均血浆浓度-时间(ng/ml)时间(hr)治疗3A治疗3B治疗3C治疗3D00.00840.03090.05580.00000.250.50740.99050.50.38530.33800.96341.03920.750.97531.308910.77100.74280.87771.31501.250.81711.22741.50.79311.05580.71091.16381.750.63571.042820.73701.05910.58510.942430.68790.98580.49910.792440.64910.91710.38300.727750.93121.46330.31110.651260.76131.04410.26500.462580.52590.72280.20380.2895100.41610.59340.17680.2470120.52120.53200.22750.2660140.45270.45620.20810.2093160.39240.37120.17470.1623200.27360.30210.12460.1144240.29660.26360.10220.1065300.34600.3231360.27280.24560.08410.0743480.12630.1241表14-关于研究3的血浆羟吗啡酮药动学参数相对生物利用度计算汇总在表15和16中。表15-基于AUC(0-inf)的相对生物利用度测定表16-基于AUC(0-24)的相对生物利用度测定本研究的目的是评估在禁食和进食条件下，与羟吗啡酮口服溶液(10mg)相比，羟吗啡酮控释制剂(20mg)的相对羟吗啡酮生物利用度，和测定食物对控释制剂、羟吗啡酮CR和口服溶液的羟吗啡酮生物利用度的影响。高脂膳食的存在对羟吗啡酮控释片的羟吗啡酮Cmax具有实质性影响，但是对羟吗啡酮AUC的影响很小。基于LN-转化数据，与禁食条件(治疗A)相比，进食条件(治疗B)的最小平方(LS)平均Cmax高58％，LS平均AUC(0-t)和AUC(0-inf)高18％。这与从AUC(0-inf)测定相对生物利用度是一致的，因为平均Frel为1.17。平均Tmax值是相似的(大约5.6小时)，利用非参数分析显示Tmax没有显著性差异。半值持续时间在这两种治疗之间是显著不同的。食物对口服溶液的羟吗啡酮生物利用度的影响更加明显，特别是AUC。基于LN-转化数据，与禁食条件(治疗C)相比，进食条件(治疗D)的LS平均Cmax高50％，LS平均AUC(0-t)和AUC(0-inf)高32-34％。这与从AUC(0-inf)测定相对生物利用度是一致的，因为Frel为1.37。这两种治疗的平均Tmax是相似的(大约1小时)，显示没有显著性差异。在禁食条件下，与被常态化为20mg剂量的10mg羟吗啡酮口服溶液相比，羟吗啡酮控释20mg片表现相似程度的羟吗啡酮可利用性(治疗C对治疗A)。从LN-转化数据，羟吗啡酮CR的LS平均AUC(0-t)高17％，而LS平均AUC(0-inf)几乎相等(平均比例＝99％)。从AUC(0-inf)和AUC(0-24)计算的Frel值(分别为1.0和0.96)也在这两种治疗之间显示相似程度的羟吗啡酮可利用性。正如所预期的，在反映吸收速率的参数中存在差异。基于LN-转化数据，与剂量被常态化的口服溶液相比，羟吗啡酮控释片的LS平均Cmax低49％。控释制剂的半值持续时间显著更长(平均，12小时对2.5小时)。在进食条件下，与被常态化为20mg剂量的10mg羟吗啡酮口服溶液相比，羟吗啡酮控释20mg制剂的羟吗啡酮可利用性是相似的(治疗D对治疗B)。从LN-转化数据，羟吗啡酮CR的LS平均AUC(0-inf)低12％。从AUC(0-inf)和AUC(0-24)计算的片剂Frel值(分别为0.89和0.83)也显示相似程度的羟吗啡酮可利用性。正如所预期的，在反映吸收速率的参数中存在差异。基于LN-转化数据，与剂量被常态化的口服溶液相比，羟吗啡酮控释片的LS平均Cmax低46％。片剂的平均Tmax为5.7小时，口服溶液为1.1小时。控释制剂的半值持续时间显著更长(平均，7.8小时对3.1小时)。高脂膳食的存在似乎没有实质性影响羟吗啡酮控释片给药后的可利用性。基于LN-转化数据，LS平均比例关于AUC(0-t)为97％，关于Cmax为91％(治疗B对A)。这与从AUC(0-24)测定相对生物利用度是一致的，因为平均Frel为0.97。与禁食治疗相比，进食治疗的平均Tmax更晚(分别为3.6和5.2小时)，差异是显著的。在禁食条件下，与被常态化为20mg剂量的10mg羟吗啡酮口服溶液相比，羟吗啡酮控释20mg片表现相似的可利用性(治疗C对治疗A)。从LN-转化数据，关于AUC(0-t)的LS平均比例为104.5％。从AUC(0-24)计算的平均Frel(0.83)也在这两种治疗之间显示相似程度的羟吗啡酮可利用性。片剂的平均Tmax为3.6小时，口服溶液为0.88小时。控释制剂的半值持续时间显著更长(平均，11小时对2.2小时)。在进食条件下，与被常态化为20mg剂量的10mg羟吗啡酮口服溶液相比，羟吗啡酮控释20mg制剂的可利用性是相似的(治疗D对治疗B)。从LN-转化数据，羟吗啡酮CR的LS平均AUC(0-t)高14％。从AUC(0-24)计算的平均Frel(0.87)也在这两种治疗之间显示相似程度的可利用性。片剂的平均Tmax为5.2小时，口服溶液为1.3小时。控释制剂的半值持续时间显著更长(平均，14小时对3.9小时)。羟吗啡酮控释20mg片的羟吗啡酮可利用性程度在进食与禁食条件下是相似的，因为基于LN-转化数据，每种治疗的LS平均AUC(0-t)和AUC(0-inf)差异小于20％。Tmax不受食物的影响；不过，LS平均Cmax在高脂膳食的存在下增加了58％。羟吗啡酮口服溶液的羟吗啡酮吸收速率和程度都受食物的影响，因为LS平均Cmax和AUC值分别增加了大约50％和30％。Tmax不受食物的影响。在进食和禁食条件下，与羟吗啡酮口服溶液相比，羟吗啡酮控释片都表现相似程度的羟吗啡酮可利用性，因为每种治疗的LS平均AUC(0-t)和AUC(0-inf)值差异小于20％。羟吗啡酮控释20mg片的生物利用度在进食和禁食条件下也是相似的，因为每种治疗的LS平均Cmax和AUC值差异小于20％。进食条件的Tmax更晚。食物的存在没有影响羟吗啡酮口服溶液的可利用性程度，因为LS平均AUC值之差小于20％。不过，Cmax在食物的存在下减少了35％。Tmax不受食物的影响。在进食和禁食条件下，与羟吗啡酮口服溶液相比，羟吗啡酮控释片都表现相似程度的可利用性，因为每种治疗的LS平均AUC值差异小于20％。治疗3A、3B、3C和3D的平均6-OH羟吗啡酮血浆浓度-时间曲线列在图8中。数据包含在表17中。表17-平均血浆浓度-时间(ng/ml)6-羟基羟吗啡酮时间(hr)治疗3A治疗3B治疗3C治疗3D00.00690.01250.07410.00000.250.72580.49180.50.50800.18791.29330.59720.751.32170.787711.02330.48301.10720.80801.251.00690.72661.51.10620.74560.84940.70011.750.75110.647221.03510.78980.65540.575830.91430.76190.61960.531940.85220.76070.48220.501350.88480.85480.38750.444860.71010.70060.31600.345180.54210.56810.25250.2616100.47700.52620.23610.2600120.45090.44540.23290.2431140.41900.43990.24110.2113160.43210.42300.23850.2086200.39560.42400.22340.1984240.45260.44820.22100.2135300.44990.4708360.35870.36970.18340.1672480.30230.3279表18-关于研究3的血浆羟吗啡酮药动学参数研究4-控释20mg制剂对即时释放10mg制剂进行下列研究以比较控释与即时释放羟吗啡酮片在单一剂量和多剂量(稳态)条件下的生物利用度和药动学。关于控释研究，健康志愿者在第1天早上接受单一剂量20mg控释羟吗啡酮片。从第3天早上开始，每12小时向志愿者给以20mg控释羟吗啡酮片至第9天早上。关于即时释放研究，健康志愿者在第1天早上接受单一10mg剂量的即时释放羟吗啡酮片。在第3天早上，每6小时给以另外10mg即时释放片至第9天前两剂。图9显示所有受治疗者在单一剂量控释(CR)20mg或即时释放(IR)10mg羟吗啡酮给药之后羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮的平均血浆浓度。图中数据(同本文其他相对实验数据)被常态化为20mg剂量。即时释放片显示经典的曲线，血浆浓度具有高而相对窄的峰，继之以指数性下降。控释羟吗啡酮片显示羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮的较低的峰和延长了的中度水平。表19以表格形式显示图9羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮的水平。表19-平均血浆浓度(ng/ml)羟吗啡酮6-羟基羟吗啡酮小时控释即时释放控释即时释放20mg10mg20mg10mg0.000.000.000.000.000.250.221.080.140.730.500.591.690.451.221.000.771.190.530.791.500.840.910.530.572.000.870.750.600.473.000.830.520.550.344.000.730.370.530.275.000.940.360.460.236.000.810.280.410.188.000.730.200.370.1410.00.600.190.350.1512.00.670.250.320.1316.00.390.160.290.1324.00.230.070.290.1330.00.120.010.170.0436.00.050.000.110.0048.00.000.000.070.01图10显示稳态试验中所有受治疗者的羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮平均血浆浓度，剂量为羟吗啡酮的控释20mg片和即时释放10mg片。图中显示在第9天给以最后一片控释片之后的血浆浓度和之后12小时给以最后一片即时释放片之后的血浆浓度。控释片的稳态给药清楚地显示稳定的中度羟吗啡酮水平，在12小时阶段内从1ng/ml以上至接近1.75ng/ml，而即时释放片显示较宽的血浆浓度变化。表20以表格形式显示图10羟吗啡酮和6-羟基羟吗啡酮的水平。表20-平均血浆浓度汇总(ng/ml)羟吗啡酮6-羟基羟吗啡酮天小时控释即时释放控释即时释放20mg10mg20mg10mg40.001.100.750.890.7250.001.120.841.150.8860.001.200.921.150.8770.001.190.911.271.0080.001.190.861.290.9890.001.031.071.091.050.252.641.700.503.121.502.091.002.471.701.681.502.051.631.552.001.781.641.303.001.271.471.114.000.981.390.985.001.011.210.896.000.901.060.846.251.170.886.501.881.067.002.121.207.502.241.158.001.322.010.971.039.001.520.9010.01.321.240.850.8411.01.110.7412.01.180.960.790.70表21-平均单一剂量药动学结果在两种剂型给药后，母体6-OH羟吗啡酮AUC(0-t)值低于母体化合物，但是AUC(0-inf)值略高，这是由于代谢产物的半衰期更长。这种关系对即时释放(IR)和控释(CR)剂型而言都是相似的。正如平均血浆浓度图所代表的，CR剂型具有显著更长的达到峰羟吗啡酮浓度的时间和更低的峰羟吗啡酮浓度。在CR剂型给药后，6-OH羟吗啡酮峰出现得早于母体峰，与IR剂型给药后的母体峰同时出现。重要的是注意到，尽管本发明是利用20mg片剂描述和例证的，不过本发明也可以用于其他强度的片剂。在每种强度中，重要的是注意相同组成(除了强度改变以外)的20mg片剂将如何发挥作用。提供了关于20mg片剂的血浆水平和疼痛强度信息，不过本发明也打算涵盖5至80mg控释片剂。为此，测量羟吗啡酮或6-羟基羟吗啡酮的血浆水平，以纳克数/毫升血液/毫克所给药的羟吗啡酮表示(ng/mg·ml)。因而在0.02ng/mg·ml下，5mg片剂应当产生最小0.1ng/ml的血浆浓度。更强的片剂将产生更高的活性分子血浆浓度，一般是成比例地。一旦给以更高剂量的片剂，例如80mg，羟吗啡酮和6-OH羟吗啡酮的血浆水平可以超过20mg剂量的四倍，不过生物利用度低的物质的常规治疗将会偏离于该结论。如果确是如此，这可能是因为机体一次只能加工有限量的羟吗啡酮。一旦大丸剂被加工，羟吗啡酮的血液水平恢复至相称的水平。众所周知，有可能制备和有效使用控释羟吗啡酮片，最重要的是使提高羟吗啡酮在控释片剂中的生物利用度成为可能。这对于控释制剂的连续、定期给药而言也是如此。控释类阿片制剂的用意是疼痛的长期控制。因此，组合物在若干天内定期(每天一至三次)给药的性能是重要的。在这样一种制度中，患者达到“稳态”，连续给药将产生相同的结果，这是由疼痛缓解的持续时间和药物的血浆水平所测量的。这样一种试验被称为“稳态”试验，可能要求在若干天至一周或以上不等的长时间阶段内定期给药。当然，由于患者在这样一种试验中达到稳态，继续该试验达更长时间阶段也应当不影响结果。进而，在这样一种试验中测试血浆水平时，如果测试的时间阶段超过两次给药之间的间隔，那么重要的是在试验开始后终止该制度，以便可以进行血液水平和疼痛缓解变化的观察，无需进一步给药而影响这些参数。研究5一在进食和禁食条件下的控释40mg制剂对即时释放4×10mg制剂本研究的目的是评估在禁食和进食条件下，与羟吗啡酮即时释放制剂(4×10mg)相比，羟吗啡酮控释制剂(40mg)的相对羟吗啡酮生物利用度，和测定食物对控释制剂、羟吗啡酮CR和即时释放制剂羟吗啡酮IR的羟吗啡酮生物利用度的影响。本研究具有单中心、开放标记、分析型盲、随机化、四途径交叉设计。如下所述随机分入治疗5A组和治疗5C组的受治疗者在禁食10小时过夜后处于禁食状态。如下所述随机分入治疗5B组和治疗5D组的受治疗者处于进食状态，已经吃过高脂膳食，在给药前10分钟结束。在四次给药之间有14天的洗刷间隔。在每个研究期间限制受治疗者到诊所。48小时程序后在第3天从诊所中放出接受治疗5A和治疗5B的受治疗者，36小时程序后在第2天从诊所中放出接受治疗5C和治疗5D的受治疗者。在每个研究阶段的第1天，受治疗者接受四种治疗之一治疗5A和5B来自表2的羟吗啡酮控释40mg片。随机分入治疗5A组的受治疗者接受单一口服剂量的一片40mg羟吗啡酮控释片，在禁食10小时后用240ml水服下。随机分入治疗5B组的受治疗者接受单一口服剂量的一片40mg羟吗啡酮控释片，在标准化高脂膳食后10分钟用240ml水服下。治疗5C和5D即时释放片(IR)4×10mg羟吗啡酮。随机分入治疗5C组的受治疗者接受单一口服剂量的4×10mg羟吗啡酮IR片，在禁食10小时后用240ml水服下。随机分入治疗5D组的受治疗者接受单一口服剂量的4×10mg羟吗啡酮IR片，在标准化高脂膳食后10分钟用240ml水服下。总计28名男性受治疗者加入该研究，有25名完成了该研究。总计28名受治疗者接受至少一种治疗。只有完成全部四种治疗的受治疗者才被包括在汇总统计和统计学分析中。关于随机分入所有治疗组的受治疗者，在每个研究阶段期间，在0小时(给药前)和给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24、36、48、60和72小时收集血样(7ml)(19份)。治疗5A、5B、5C和5D的平均羟吗啡酮血浆浓度-时间曲线列在图11中。数据包含在表22中。血浆羟吗啡酮药动学参数的算术平均和所有治疗的统计学汇总在表23中。表22-平均血浆浓度-时间(ng/ml)时间(hr)治疗5A治疗5B治疗5C治疗5D00.000.000.000.000.250.470.223.341.790.501.680.977.286.590.751.921.906.609.4912.092.616.039.911.52.183.484.678.7622.183.653.687.2932.002.862.344.9341.782.451.653.1151.862.371.482.1961.672.021.281.7181.251.460.921.28101.111.170.781.09121.341.211.041.24240.550.470.400.44360.210.200.160.18480.060.050.040.05600.030.010.010.01720.000.000.000.00表23-关于研究5的血浆羟吗啡酮药动学参数相对生物利用度计算汇总在表24和25中。表24-基于AUC(0-inf)的相对生物利用度测定表25-基于AUC(0-24)的相对生物利用度测定治疗5A、5B、5C和5D的平均6-OH羟吗啡酮血浆浓度-时间曲线列在图12中。数据包含在表26中。表26-平均血浆浓度-时间(ng/ml)6-羟基羟吗啡酮时间(hr)治疗5A治疗5B治疗5C治疗5D00.000.000.000.000.250.270.052.360.500.501.320.315.351.980.751.370.594.532.9711.440.823.812.871.51.461.092.932.5821.461.282.372.2931.391.141.691.7241.251.141.331.2651.021.001.141.0160.930.860.940.8680.690.720.730.77100.680.670.660.75120.740.660.700.77240.550.520.540.61360.230.300.280.27480.180.200.200.19600.090.100.090.09720.060.060.040.05表27-关于研究5的血浆6-羟基羟吗啡酮药动学参数上述说明结合了优选的实施方式和实施例作为一种描述本发明和使本发明能够被本领域技术人员实施的手段。可以想象，可以进行改变，而不背离本文所描述的和权利要求书所限定的发明的精神和范围。权利要求1.控释羟吗啡酮制剂，包含控释基质和约5mg至约80mg羟吗啡酮，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.1ng/ml与约7.5ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。2.权利要求1的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约5mg至约10mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.12ng/ml与约1.0ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。3.权利要求1的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约10mg至约20mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.3ng/ml与约1.6ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。4.权利要求1的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约20mg至约40mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.5ng/ml与约3.5ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。5.权利要求1的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约40mg至约80mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约1.5ng/ml与约7.5ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。6.权利要求2的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.17ng/ml与约0.75ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。7.权利要求3的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.4ng/ml与约1.4ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。8.权利要求4的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.9ng/ml与约3.0ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。9.权利要求5的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约1.9ng/ml与约6.0ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。10.权利要求2的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约5mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供约0.12ng/ml和约0.4ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。11.权利要求3的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约10mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供约0.3ng/ml和约0.9ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。12.权利要求4的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约20mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供约0.5ng/ml和约1.6ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。13.权利要求5的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约40mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供约1.5ng/ml和约3.5ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。14.权利要求5的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约80mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供约3.5ng/ml和约7.5ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。15.权利要求10的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.15ng/ml与约0.35ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。16.权利要求11的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.5ng/ml与约0.75ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。17.权利要求12的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.75ng/ml与约1.4ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。18.权利要求13的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约2.0ng/ml与约3.0ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。19.权利要求14的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约4.0ng/ml与约6.5ng/ml之间的最大羟吗啡酮血液浓度。20.控释羟吗啡酮制剂，包含控释基质和约5mg至约80mg羟吗啡酮，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.05ng/ml与约5.0ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。21.权利要求20的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约5mg至约10mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.05ng/ml与约0.6ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。22.权利要求20的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约10mg至约20mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.1ng/ml与约1.25ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。23.权利要求20的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约20mg至约40mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.2ng/ml与约2.5ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。24.权利要求20的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂包含约40mg至约80mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.4ng/ml与约5.0ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。25.权利要求21的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.1ng/ml与约0.4ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。26.权利要求22的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.2ng/ml与约0.8ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。27.权利要求23的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.4ng/ml与约1.6ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。28.权利要求24的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.8ng/ml与约3.2ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。29.权利要求21的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约5mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.05ng/ml与约0.3ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。30.权利要求21的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约10mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.1ng/ml与约0.6ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。31.权利要求22的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约20mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.2ng/ml与约1.2ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。32.权利要求23的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约40mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.4ng/ml与约2.4ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。33.权利要求24的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约80mg羟吗啡酮，所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.8ng/ml与约4.8ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。34.权利要求29的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.1ng/ml与约0.25ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。35.权利要求30的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.2ng/ml与约0.5ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。36.权利要求31的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.4ng/ml与约1.0ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。37.权利要求32的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约0.8ng/ml与约2.0ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。38.权利要求33的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后提供在约1.6ng/ml与约4.0ng/ml之间的最大6-OH羟吗啡酮血液浓度。39.控释羟吗啡酮制剂，包含控释基质和约5mg至约80mg羟吗啡酮，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约0.02ng/mg·ml的最小羟吗啡酮血液浓度。40.权利要求39的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约5mg羟吗啡酮。41.权利要求39的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约10mg羟吗啡酮。42.权利要求39的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约20mg羟吗啡酮。43.权利要求39的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约40mg羟吗啡酮。44.权利要求39的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约80mg羟吗啡酮。45.权利要求40的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约0.13ng/ml的最小羟吗啡酮血液浓度。46.权利要求41的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约0.25ng/ml的最小羟吗啡酮血液浓度。47.权利要求42的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约0.5ng/ml的最小羟吗啡酮血液浓度。48.权利要求43的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约1.0ng/ml的最小羟吗啡酮血液浓度。49.权利要求44的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约2.0ng/ml的最小羟吗啡酮血液浓度。50.控释羟吗啡酮制剂，包含控释基质和约5mg至约80mg羟吗啡酮，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约0.010ng/mg·ml的最小6-OH羟吗啡酮血液浓度。51.权利要求50的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约5mg羟吗啡酮。52.权利要求50的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约10mg羟吗啡酮。53.权利要求50的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约20mg羟吗啡酮。54.权利要求50的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约40mg羟吗啡酮。55.权利要求50的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约80mg羟吗啡酮。56.权利要求51的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约0.065ng/ml的最小6-OH羟吗啡酮血液浓度。57.权利要求52的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约0.13ng/ml的最小6-OH羟吗啡酮血液浓度。58.权利要求53的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约0.25ng/ml的最小6-OH羟吗啡酮血液浓度。59.权利要求54的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约0.5ng/ml的最小6-OH羟吗啡酮血液浓度。60.权利要求55的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂在对受治疗者单一剂量口服给药后约12小时提供至少约1.0ng/ml的最小6-OH羟吗啡酮血液浓度。61.控释羟吗啡酮制剂，包含控释基质和约5mg至约80mg羟吗啡酮，其中在所述制剂每8至12小时对受治疗者反复口服给药至稳态条件后，所述制剂在给药后约12小时提供至少约0.025ng/mg·ml的最小羟吗啡酮血液浓度。62.权利要求61的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约5mg羟吗啡酮。63.权利要求61的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约10mg羟吗啡酮。64.权利要求61的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约20mg羟吗啡酮。65.权利要求61的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约40mg羟吗啡酮。66.权利要求61的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约80mg羟吗啡酮。67.控释羟吗啡酮制剂，包含控释基质和约5mg至约80mg羟吗啡酮，其中在所述制剂每8至12小时对受治疗者反复口服给药至稳态条件后，所述制剂在给药后约12小时提供至少约0.03ng/mg·ml的最小羟吗啡酮血液浓度。68.权利要求67的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约5mg羟吗啡酮。69.权利要求67的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约10mg羟吗啡酮。70.权利要求67的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约20mg羟吗啡酮。71.权利要求67的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约40mg羟吗啡酮。72.权利要求67的控释羟吗啡酮制剂，其中所述制剂含有约80mg羟吗啡酮。73.控制患者疼痛达8小时的方法，包含对所述患者给以单一剂量的药物制剂，该制剂包含约5mg至约80mg羟吗啡酮，诱导患者的血浆羟吗啡酮浓度在所述给药后至少12小时为至少0.02ng/mg·ml。74.权利要求73的方法，其中所述药物制剂含有5mg羟吗啡酮。75.权利要求73的方法，其中所述药物制剂含有10mg羟吗啡酮。76.权利要求73的方法，其中所述药物制剂含有20mg羟吗啡酮。77.权利要求73的方法，其中所述药物制剂含有40mg羟吗啡酮。78.权利要求73的方法，其中所述药物制剂含有80mg羟吗啡酮。79.控制患者疼痛达8小时的方法，包含对所述患者给以单一剂量的药物制剂，该制剂包含约5mg至约80mg羟吗啡酮，诱导患者的血浆6-OH羟吗啡酮浓度在所述给药后至少12小时为至少0.014ng/mg·ml。80.权利要求79的方法，其中所述药物制剂含有5mg羟吗啡酮。81.权利要求79的方法，其中所述药物制剂含有10mg羟吗啡酮。82.权利要求79的方法，其中所述药物制剂含有20mg羟吗啡酮。83.权利要求79的方法，其中所述药物制剂含有40mg羟吗啡酮。84.权利要求79的方法，其中所述药物制剂含有80mg羟吗啡酮。85.控释药物制剂，包含控释基质和约5至约80mg羟吗啡酮，其中在对受治疗者单一剂量口服给药后，羟吗啡酮相对于等剂量羟吗啡酮即时释放制剂的生物利用度为约0.5至约1.5。86.控释药物制剂，包含控释基质和约5至约80mg羟吗啡酮，其中6-OH羟吗啡酮与羟吗啡酮的、从0时间至无限远的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC(0-inf)之比在单一剂量制剂对受治疗者口服给药后在约0.5至约1.5的范围内。87.控释药物制剂，包含控释基质和约5至约80mg羟吗啡酮，其中在所述制剂对受治疗者每8至12小时反复口服给药至稳态条件后，6-OH羟吗啡酮与羟吗啡酮的、从0时间至无限远的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC(0-inf)之比在最后一剂制剂对受治疗者口服给药后在约0.5至约1.5的范围内。全文摘要本发明涉及减轻疼痛的方法，该方法给以含有羟吗啡酮的控释药片，在给药后12至24小时产生平均最小血浆水平，以及产生持续疼痛缓解的片剂。文档编号A61K9/22GK1551770SQ02817236公开日2004年12月1日申请日期2002年7月3日优先权日2001年7月6日发明者H·H·考,A·R·拜彻瓦尔,T·麦克卡尔,D·李,HH考,丝ǘ,拜彻瓦尔申请人:恩德制药公司