专利名称：使用加压气态流体的粉末加工的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及使用加压气态流体(pressurized gaseous fluid)从溶液中加工出固体或者半固体颗粒并同时在载体材料中保留(retention)和分散这些加工的颗粒的方法。这种技术可有利地用于制药和化工加工中，以生成固体或半固体材料颗粒和载体材料的掺合物(blend)、固体或半固体材料颗粒和载体材料的粒化剂(granulation)、用固体或半固体材料颗粒部分或者全部涂层的载体材料或者它们的混合物。
背景技术：
为了在粉末基的制剂中获得药用试剂(pharmacologic agent)的均匀分布，制药上的固体剂形如片剂和胶囊需要使用细粉形式的药物材料(drugsubstance)。此外，经常需要降低溶解度(solubility)和溶解率(dissolution rates)很低的药物的尺寸至10μm或者更小的数量级，以获得令人满意的生物药效率(bioavailability)。在一些情况下，对水溶性极差的药来说，需要使颗粒尺寸小于1μm。
从溶液中加工药物颗粒的常规技术具有很多缺点。重结晶、冷冻干燥和喷雾干燥都需要蒸发溶剂。干燥技术会留下残余量的溶剂，使用加热又会使药物热降解。通过机械研磨，减小颗粒尺寸也会导致热降解。所有这些技术都能使颗粒尺寸发生变化。
已经公开了使用超临界流体(supercritical fluids，SCF)如CO2生成具有窄粒径分布的微米和亚微米尺寸的颗粒的改进方法(例如，参见美国专利5,833,891和H.S.Tan and S.Borsadia，Expert Opinion on Therapeutic Patents，2001年，第11期，第861-872页)。这些方法包括超临界萃取(SupercriticalFluid Extraction，SFE)、超临界溶液的快速膨胀(Rapid Expansion ofSupercritical Solution，RESS)、气体反溶剂重结晶(Gas Anti-SolventRecrystallization，GAS)以及超临界流体反溶剂(Supercritical fluid Antisolvent，SAS)。
超临界流体(SCF)是在临界温度和临界压力之上的物质(对CO2为31℃，1070psi)。如CO2的SCF基本上是在温和温度下压缩的高扩散性和高密度的流体。相对而言，其无毒、便宜并且化学性质表现为惰性。SFE通常用于选择性萃取各种化合物。萃取后，使SCF混合物膨胀至低压下的收集容器(collection vessel)内。因为低压气体具有较低的溶解能力(solvent power)，所以化合物沉淀，并收集在容器中。排出流出的低压气体或者回收至过程中。技术文献(McHugh，M.and Krukonis，V.，Supercritical Fluid Extraction，Principles and Practice，第二版，Butterworth-Heinemann，Boston.1993年)中有大量关于SCF性质的信息。
使用SCF的各种颗粒形成技术的核心环节是溶解或者增溶(solubilize)特定的溶剂或者物质。尽管已经使用SFE生成药用粉末(Larson，K.A.et al.，Biotechnology Progress第2卷，第2期，1986年6月，第73-82页)，但它通常用于从原材料中选择性萃取可溶于SCF的物质。在该方法中，解压后被萃取物质的尺寸通常不是该方法所关注的内容。SFE的特性是它能萃取任何形式的所需要的物质和杂质液体、固体或者半固体。
对溶于SCF的物质能通过快速减小压力沉淀的观念，已经公开了超过一个世纪(J.B.Hannay and J.Hogarth，“On the solubility of solids in gases”，Proceedings of the Roy.Soc.London，第29期，第324-326页，1879年)。RESS方法(美国专利4,582,731)利用了SCF的这种性质结晶出所要的固体物质，该方法中颗粒尺寸和其它可能的物理和散装(bulk)特性是主要关注的要点。
在类似于SFE的RESS的方法中，将溶质置于高压容器中。然后将SCF泵送至该容器中以溶解该物质并形成该物质在SCF中的溶液。然后通过喷嘴将该流体混合物膨胀至处于基本上较低的低于临界压力的容器中，在该容器中，流体成为低密度的气体。因为低压气体具有较低的溶解能力，所以化合物沉淀，并收集在容器中。通过该喷嘴的大压差使得膨胀以超声的速度发生并且使得过饱和状态快速增加。快速膨胀可表示成密度和流体溶解能力的快速变化，从而转化成导致形成该物质的细小微米颗粒(microparticles)和纳米颗粒(nanoparticles)的快速重结晶率。使流出气体通过微米过滤器(micro-filter)，然后排出或者回收。快速降低SCF的溶解能力而无需压力具有任何实质变化的另一种方法包括用溶质基本不溶的惰性气体，例如氮气或者氦气接触SCF溶液。惰性气体可维持在与SCF溶液的压力类似的压力下。该惰性气体快速与SCF混合以使其溶解能力降低，因而沉淀出溶质。
对在SCF中几乎没有溶解度的材料来说，SCF可以用作反溶剂。在美国化学工程师协会的国际会议上首次公开了GAS方法(美国专利5,360,478；美国专利5,389,263)，稍后Gallagher，P.M.等(Chap.22，Supercritical FluidScience and Technology，ACS Symposium Series，406，Washington，DC，K.P.Johnston，J.M.L.Penninger，ed.，ACS Publishing，1989)也公开了此方法。在GAS方法中，通过将SCF加入溶液中，使用SCF作为反溶剂从溶质的有机溶液的预混批料(premixed batch)中处理不溶于SCF的溶质。加入SCF使得它在溶液中的浓度增加，溶液膨胀。当溶液过饱和时，溶质沉淀。
分批GAS方法的局限性在于缺乏加工大量材料的能力。在SAS方法中，连续将溶质的有机溶液加入连续流动的SCF反溶剂中。有机溶剂在SCF中快速混合并溶解形成均匀的高压流体混合物。因为溶质基本上不溶于SCF中并且SCF与有机溶剂易混溶，所以这将会使溶质在高压容器中沉淀。使SCF-有机溶剂混合物通过微过滤器，然后使其进入低压容器中并膨胀，在低压容器中，SCF与有机溶剂分离。
因为SAS方法具有相对低的加工温度，所以SAS方法适合加工热不稳定物质。与其它方法，例如常规的喷雾干燥不同，在其它方法中，从液滴表面除去溶剂的速率相对较低，且较大程度上取决于加工温度，但在该法中，此类速率主要取决于SCF的密度和流速。这两个参数能够在相对较低的温度下，很容易在很宽的范围内进行控制，以控制除去溶剂的速率在相当宽的范围内。已经研究出几种SAS方法的等当方法。Coenen等人(美国专利4,828,702)报道了一种逆流方法，将固体溶质的液态溶液喷洒至SCF反溶剂，例如CO2中以回收粉末固体。Fisher和Muller(美国专利5,043,280)报道了一种方法，该方法中是将活性物质的液态溶液喷洒成微细薄雾(mist)至载体材料的SCF溶液中，生成镶嵌在载体材料中的活性物质的无菌微米颗粒。Yeo等人(Biotechnology and Bioengineering，1993，Vol.41，p.341)和Debenedetti(美国专利6,063,910)也描述了一种方法，其中通过喷嘴将溶液喷洒成微细薄雾至包括SCF的高压容器中以产生溶质的微细粉末。Schmidt(美国专利5,707,634)报道了一种方法，其中从注入高压容器的包括SCF反溶剂的溶液中回收非无菌溶质。Subramaniam等人(美国专利5,833,891)公开了一种方法，其中使用超声喷嘴增强液态溶液喷洒的雾化作用(atomization)，这有助于生成活性材料的细分的微米颗粒和纳米颗粒。
SAS方法在文献中也被称作“气溶胶溶剂萃取系统(ASES)”，SAS的变形已经被称为“通过SCF的溶剂增强分散体(SEDS)”。参见Tan和S.Borsadia的Expert Opinion on Therapeutic Patents，2001，11，861-872。
SEDS(美国专利5,581,453和6,063,138)涉及使用共轴、非超声的喷嘴。通过高比率的超临界流体和溶剂获得高传质速率，并且高速的SCF也有助于溶液雾化。
使用SCF产生的颗粒也已经用于涂层基质。Subramaniam等人(美国专利5,833,891)描述了一种方法，在该方法中从液态溶液中结晶出颗粒，然后通往流化的中心颗粒(core particle)的床以形成涂层。在该法中，使用SCF将中心颗粒流化并从溶液中结晶出涂层物质。可以与经典的Wurster涂层法类似的方式使用该法。Benoit等人(美国专利6,087,003)描述一种分批法，其中在包括SCF及溶解在其内的涂层材料的高压容器中搅拌活性物质。然后，逐渐降低SCF的温度至其分离成气相和液相的温度，在该温度处，中心颗粒在悬浮液中，涂层材料在溶液中。连续除去气相使液相中涂层材料浓度增加，溶解度降低。这将最终产生涂层材料在活性物质上沉淀的结果。因为涂层材料在分批的SCF中会具有有限的溶解度，所以使用附着在搅拌设备的柄上的预装涂层材料可以重复该方法。Smith(美国专利4,582,731)公开了一种方法，其中将RESS形成的颗粒导向并附着在固体，例如玻璃、熔凝硅石(fused silica)和铂表面上，形成薄涂层膜。
上述方法设计成生产涂层基质或特定物质的微米颗粒或微米胶囊。本发明的前题是因为收集、处理、流动和/或压缩微米颗粒和纳米颗粒非常具有挑战性，所以在制药工业中几乎不使用微细药粉(micronized powders)作为最终固态制剂。因此，若没有进一步加工，则很少使用特定药物的微米化粉末。如果希望制备药物的固态药用制剂，则通常需要将药物微米颗粒或纳米颗粒与载体物质颗粒混合。这样的载体如乳糖具有很好的加工性、流动性和压制性。当与载体混合后，在制药工业中通常使用粒化作用而由微细粉末生成不流动的和无灰尘的小粒，并且由此改进了产品中药物分布的均匀性(Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，Marcel Dekker，N.Y.，Dilip，M.P.Editor，Vol.81，1997)。目前使用SCF加工微细粉末的方法没有解决这些问题。下面是目前使用的方法的一些局限性1.目前方法没有解决形成微细颗粒后，捕获这些微细颗粒的难题。它们被设计成沉淀的离散(discrete)的小微米颗粒和纳米颗粒，通常这些颗粒很难在加工容器中捕获。在过滤器上保留此类颗粒很困难，并可能导致过滤器堵塞和/或产量减小。
2.目前方法没有解决与微细颗粒聚结(agglomerate)趋势相关的问题。在SAS方法中，颗粒快速结晶，湿颗粒可能互相接触并熔合或者聚结。类似地，在RESS中，因为半固体或粘着颗粒会快速聚结，所以不能令人满意地加工这些颗粒。不管这些材料的物理性质如何，当紧密接触时，表现出高表面自由能的材料的微米颗粒和纳米颗粒将易于聚结和熔合形成大颗粒。当加工药物时，聚结会增加颗粒的有效尺寸，使得药物溶解性和生物药效率低。因为结晶材料的聚结限制了其用于涂层细小微米和纳米尺寸颗粒的有效性，所以目前方法在此方面的使用受到限制。
3.设计成在流化床中用沉淀的微细粉末涂层中心颗粒的目前方法很难控制。此类方法没有解决微细颗粒的保留的问题，即涂层非常难以流化的微细颗粒的问题。流化床需要不容易使用SCF处理的特殊装置和控制。流化中心颗粒的目的是使这些颗粒悬浮，从而优选在与其它中心颗粒接触之前，涂层和干燥这些颗粒，因而最小化聚结。通过此方法对于许多粉剂而言，可获得涂层的中心颗粒，但是通常会需要许多控制过程。专门的流化设备通常不允许搅拌，而是在容器内提供仔细控制的压差以影响颗粒流化、流化气体均匀分布、床膨胀的控制和微粒的收集。悬浮流体的表观速度至关重要；太高的速度将会导致中心颗粒残留在过滤器中；太低的速度则会导致床的不充分膨胀/流化。因为在SCF加工中沉淀和干燥过程很快，所以在与中心颗粒接触之前，可干燥液滴，所生成的非常细小的晶体会容易留存在悬浮流体中。不可能同时发生粘附于中心颗粒的沉淀，并且一些沉淀颗粒可与中心颗粒床分离。粉末床的膨胀和流化也需要长又大的加工容器，特别是高压容器。当形成颗粒和涂层其它颗粒时，由于大量可能的颗粒与颗粒之间的相互作用和床性质如颗粒尺寸分布的变化，所以一些颗粒更难以流化。小于10μm的中心颗粒通常形成不稳定的流化床。细小颗粒如果潮湿，则可能由于形成聚结或者充当可能导致喷射(spouting)的裂缝。这些加工中的难题至少部分限定了制药加工中流化床加工的用途。现有技术文献中对与细小颗粒流化床加工有关的问题进行了全面的说明。
RESS、GAS和SAS加工的缺陷是难于捕获、收集和处理微米颗粒和纳米颗粒的微细粉末。这些方法中使用的过滤器通常不能有效地保留所生成的微米颗粒和纳米颗粒。如果过滤孔足够细能够保留这些颗粒，则过滤器很快就会被这些颗粒堵塞。这会严重限制通过结晶容器的流动，所以需要经常中断过滤以清洁或替换过滤器。在RESS的情况下，流动阻力导致容器内压力明显地升高，通过喷嘴的压降降低。在某个位置，压降完全消失，需要停止该方法。在SAS的情况下，流动阻力也能导致容器内压力在整个方法中连续升高。即使象旋风分离器(cyclones)一样的装置能保留微米颗粒，但是它们存在处理上的困难。因为包括微米颗粒和/或纳米颗粒的粉末的流动特性通常很差，所以难以排出这些粉末以用在下游的方法中。因此在加入制剂之前，仍然需要通过象与载体材料混合和粒化一样的方法进行进一步加工。流动性差的粉末难以加入载体材料中，所以通常需要特定的掺合过程或技术以获得所需的掺合均匀性。由于微细粉末的粉尘性，所以也难以处理微细粉末。需要特殊的操作保护以及对有效药或毒素需要非常特殊的过程。
发明概述本发明主要旨在利用加压气态(例如超临界)流体的独特性质以从溶液中沉淀溶质颗粒以及在具有良好(good)流动和处理性能的载体中有效保留和分散所沉淀颗粒的在载体材料中沉淀、保留和分散溶质的方法。溶质可从液态溶剂或者加压气态流体溶液中沉淀。如本文中所述，该方法在制药工业具有广泛应用性。
通常，本发明的方法涉及(a)(1)将固体或者半固体材料溶解在加压气态流体中，从而形成包括气态流体溶剂和溶解的固体或者半固体材料溶质的溶液，或者(a)(2)将固体或者半固体材料溶解在液态溶剂中，从而形成包括液态溶剂和溶解的固体或者半固体材料溶质的溶液；(b)(1)通过将步骤(a)(1)中生成的气态流体溶液引入低压区域或者引入包含惰性气体的区域，从所述溶液中沉淀出固体或者半固体材料的颗粒，或者(b)(2)通过将步骤(a)(2)中生成的液态溶液引入(1)包含气态流体的区域，在该气态流体中所述液态溶剂基本上可溶，但是所述固体或者半固体材料基本不溶，或者(2)随后引入所述加压气态流体以使液态溶剂增溶至加压气态流体并使固体或者半固体材料的颗粒沉淀的区域，从所述溶液中沉淀固体或者半固体材料的颗粒；(c)将在步骤(b)(1)或(b)(2)中引入的溶液和生成的沉淀颗粒导向载体材料的混合床；(d)在载体材料中保留和分散至少一些沉淀颗粒以生成固体或者半固体材料颗粒和载体材料的掺合物、固体或半固体材料颗粒和载体材料的粒化剂、用固体或半固体材料颗粒部分或全部涂层的载体材料，或者它们的混合物。
该方法可应用于沉淀(或者结晶)各种固体和半固体材料，例如，生理活性材料(physiologically active materials)、包封材料(encapsulating material)、防潮材料(moisture protection material)、抗光材料(light protection material)、气体保护材料(gas protection material)、扩散阻挡材料(diffusion barriermaterial)和溶解或分散增强材料(dissolution or dispersion enhancingmaterials)，使用各种载体材料，例如，药用可接受载体、佐剂或者赋形剂或者生理活性材料或者其混合物，保留和分散固体和半固体材料。该方法对沉淀、在载体材料中保留和分散固体或者半固体材料特别有利的微米颗粒和纳米颗粒。
通过本发明的方法制备的掺合物、粒化剂和部分或全部涂层的载体材料或其混合物特别适合制药加工成各种药用制剂和剂形，例如片剂和胶囊。通常在配制大多数固体剂形中，使用具有良好流动特性的载体材料。因此，载体材料与药物混合存在是一个优点。因为药物粉末并未与赋形剂分离，且在制造过程中药物粉末能粘附在赋形剂颗粒上，所以即使药物含量很低，也能够掺合均匀。
本发明的其它优点包括如下1.如果载体材料中药物载量不太高，则加工前所加工粉末的颗粒尺寸分布可接近载体材料本身的尺寸。因此，所加工粉末的流动特性可与载体本身的流动特性一样良好，这减少了排出和在下游加工中处理粉末的困难。
2.用药物涂层载体，然后用包封材料涂层。可重复该过程以增加药物载量，优选无需使药物颗粒之间发生实质聚结。对水或氧气化学敏感的或感光的药物来说，该涂层也可以是一种提供潮湿、光或气体的阻挡物。该涂层也可以用作控制由基质中释放药物的扩散阻挡物或者用作溶解或者溶解度增强剂。
3.本发明不局限于粉末。可以将该发明用于，例如掺合结晶的微米颗粒和纳米颗粒与较大尺寸的材料或者用于细粒(granule)、丸剂、non-pareils、片剂、胶囊或其它混合材料。该方法同样可用于形成固体或半固体材料颗粒与载体材料的粒化剂。
该发明可以各种方式使用，包括，但不限于1.生成离散的或者松散粘附的药物微米颗粒和纳米颗粒和载体材料的均匀掺合物。
2.生成离散的或者松散粘附的载体材料和药物材料的均匀掺合物。
3.生成药物微米颗粒和纳米颗粒以及载体材料的粒化剂。诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粘合剂可以与药物混合存在于液态或气态流体溶液中或者与载体粉末床混合。
4.用涂层材料涂层药物。对水或氧气化学敏感的或感光的药物来说，该涂层也可以是一种对潮湿、光或气体的阻挡物。该涂层也可以用作控制从基质中释放药物或者增强释放的扩散阻挡物。
5.用药物涂层载体，然后用包封材料涂层。可重复该过程以增加药物载量，优选无需使药物颗粒之间发生实质聚结。
附图简述
图1描述本发明方式1和2的两个具体实施方案的简化流程图。
图2经过50℃和1,000psig的超临界CO2处理的聚苯乙烯-二乙烯基苯微珠(micro-bead)的光显微图像。
图3显示的是使用本发明的从超临界CO2溶液中重结晶药物的方法，在聚苯乙烯二乙烯基苯微珠上沉积有重结晶的药物的光显微图像。
图4显示的是使用本发明的从超临界CO2溶液中重结晶药物的方法，在一组乳糖颗粒上沉积有重结晶的药物的亮场(钨)照明(bright filedillumination)图。
图5显示的是使用本发明的从超临界CO2溶液中重结晶药物的方法，在一组乳糖颗粒上沉积有重结晶的药物的UV照明(高压水银灯)图。
图6显示的是与药物和乳糖常规物理混合所获得药物-乳糖溶解曲线相比，使用本发明方法，通过超临界CO2加工药物所获得的药物-乳糖混合物溶解曲线。
图7A至7C是本发明加工之前的赋形剂乳糖SEM(扫描电子显微镜)显微照片。图7A是40x放大；图7B是200x放大；图7C是5,000x放大。
图8A至8C是没有使用载体材料和没有进行搅拌的条件下，通过加工而从溶液中沉淀出的药物溶质的SEM显微照片。图8A是40x放大；图8B是200x放大；图8C是5,000x放大。
图9A至9C是使用本发明的从喷洒的有机溶液中沉淀出的药物并将药物掺合至和/或涂层在乳糖上的方法所获得的药物/乳糖混合物的SEM显微照片。在该实例中，有机溶液通过喷嘴在乳糖粉末床上相距1英寸的位置处进行喷洒。图9A是40x放大；图9B是500x放大；图9C是5,000x放大。
图10A至10C是使用本发明的在引入加压的二氧化碳后，从非喷洒的有机溶液中沉淀出药物并将药物掺合至和/或涂层在乳糖上的方法所获得的药物/乳糖混合物的SEM显微照片。图10A是40x放大；图10B是200x放大；图10C是5,000x放大。
图11是本发明加工前的乳糖的显微照片。
图12至15是使用本发明的从喷洒的有机溶液中沉淀出药物和粘合剂并将药物和粘合剂掺合至和/或涂层在乳糖上的方法，所获得的药物/粘合剂/乳糖混合物的SEM显微照片。在此例中，该有机溶液是通过位于乳糖粉末床上方1英寸的位置的喷嘴以1.5mL速率喷洒的，以1000RPM速率混合。图12是40x放大；图13是500x放大；图14是2,000x放大；图15是5,000x放大。
图16是使用本发明的从喷洒的有机溶液中沉淀出药物和粘合剂并将它们掺合至和/或涂层在乳糖上的方法，所获得的药物/粘合剂/乳糖混合物的SEM显微照片。在此例中，该有机溶液是通过位于乳糖粉末床上方1英寸的位置的喷嘴以3mL速率喷洒的，以1000RPM速率混合。图16是5,000x放大。
图17至19是使用本发明的从喷洒的有机溶液中沉淀出药物和粘合剂并将它们掺合至和/或涂层在乳糖上的方法，所获得的药物/粘合剂/乳糖混合物的SEM显微照片。在此例中，该有机溶液是通过位于乳糖粉末床上方1英寸的位置的喷嘴以5mL速率喷洒的，以300RPM速率混合。图17是500x放大；图18是5,000x放大；图19是10,000x放大。
图20是与40℃和75％RH的标准剂量下，在起始时间和12周后常规加工的片剂相比，使用本发明的药物-乳糖混合物所制备的片剂的溶解曲线。
图21是显示在三种不同沉淀速率下(即三种不同药物溶液喷洒速率)，使用本发明药物-乳糖混合物所制备的片剂的溶解曲线。
发明详述本申请中所用的术语，除另有说明外，应当理解成本领域中普通的含义。本申请中一些术语的其它更具体的定义如下关于所限定的值，术语“约”是指该限定值的±20％，优选为±10％，更优选为±5％，甚至更优选为±1％。当术语“约”用作涉及范围值时，术语“约”旨在定量该范围的各引用端点。例如，短语“约0.8至1.6×Tc”与“约0.8至约1.6×Tc”相等。
术语“掺合(blend)”是指均匀或者非均匀的混合物。
术语“加压气态流体”或“超临界流体”是指(1)常压条件下时气态的以及具有适当的临界温度(即≤200℃)的流体或流体混合物，或(2)以前发现的能用作超临界流体的流体。气态流体的实例包括二氧化碳、一氧化二氮、三氟甲烷、乙烷、乙烯、丙烷、六氟化硫、丙烯、丁烷、异丁烷、戊烷及其混合物。如果没有特别说明，气态或超临界流体的温度和压力可以是近临界点至超临界区域内的任何位置，例如，在约0.8-1.6×Tc和0.8-15×Pc范围内，其中Tc和Pc分别是流体的临界温度，单位为K和临界压力。
术语“微米颗粒(microparticle)”是指平均颗粒直径在约1至500μm范围内的，优选在约1至10μm范围内的颗粒。
术语“纳米颗粒(nanoparticle)”是指平均颗粒直径在约0.001至1μm范围内的，优选在约0.05至0.5μm范围内的颗粒。
载体材料的“混合床(mixed bed)”是指在缺少或存在固体或半固体材料的沉淀颗粒的条件下，载体材料的非流化混合物。可以形成载体材料的混合床，例如，在缺少或存在固体或半固体的沉淀颗粒的条件下，搅拌(stir)或拌合(agitate)载体材料而形成的混合床。
载体材料的“非流化(non-fluidized)”是指混合床中的载体材料不为气体悬浮流化态。例如，在本发明的过程中，仅仅搅拌或拌合载体材料可能具有膨胀载体材料床的至少一些效果，但是这不是载体材料的气体悬浮流化态。
术语“名词沉淀”或“动词沉淀”是指从溶液中形成结晶或非结晶的溶质颗粒或其混合物的过程。因此，这些术语旨在在本发明的上下文中包括从溶液中结晶出溶解的溶质的概念。当在溶液中溶解溶质(例如固体或半固体材料)的混合物时，本发明上下文中材料的“沉淀”的颗粒包括并非所有溶解的溶质都沉淀，还/或者包括溶质只部分从溶液中沉淀的可能性。因此，本发明的沉淀过程可用于分离某些固体或半固体材料。
“RESS”是指通过在低压区域膨胀溶液或者将该溶液与在相同压力或更低压力下的包含惰性气体的气态流体接触，而从溶质的气态流体溶液中沉淀出溶质颗粒的方法。
术语“半固体”是指具有至少一些液体物理特性的固体材料。半固体材料的实例包括凝胶、粘性液体、油、表面活性剂、聚合物、蜡和脂肪酸。
术语“半固体材料”是指一种或多种在环境或加工条件(processcondition)下是半固体的物质。因此，术语“半固体材料”旨在包括半固体材料是不同半固体材料的混合物的可能性。
术语“固体材料”是指一种或多种在环境或加工条件下是固体的物质。因此，术语“固体材料”旨在包括固体材料是不同固体材料的混合物的可能性。
术语“加工条件”是指实施本发明过程的具体条件。
术语“基本溶解”，例如是相对于气态流体中液态溶剂的溶解度而言，是指在所选择的加工条件下，除了可能存在于载体材料颗粒上的残余液态溶剂污染物之外，气态流体能完全溶解液态溶质。定量上讲，优选至少约95％，更优选至少约99％的液态溶剂溶解在气态流体中。
术语“基本不溶”，例如是相对于在方式2中气态流体中的固体或半固体材料的溶解度而言，是指在所选择的加工条件下，在气态流体中可溶的固体或半固体材料，按重量计应当不超过约50％，优选不超过约25％，更优选不超过约5％。优选，在所选择的加工条件下，固体或半固体材料基本完全不溶于气态流体中。
术语“方式1(mode)”是指使用上述步骤(a)(1)和(b)(1)的本发明的方法，其中固体或半固体材料从气态流体溶液中沉淀出。
术语“方式2”是指使用上述步骤(a)(2)和(b)(2)的本发明的方法，其中固体或半固体材料从液态溶液中沉淀出。
在本发明的优选实施方案中，将超临界或有机溶液作为喷洒物(spray)或喷射物(jet)直接引入载体材料的混合床，例如药物或载体材料如乳糖、淀粉或磷酸二钙的混合床中。产生喷洒物或喷射物的孔位于载体颗粒床之内或附近，从而其能与载体材料迅速接触。尽管不是必需，但优选机械混合载体材料，这是因为机械混合使喷洒物与不同的材料颗粒连续接触，从而在全部混合的粉末中均匀分布沉淀的溶质，以及最小化溶质颗粒之间的接触。机械混合也赋予颗粒剪切力，这有助于散布喷洒物液滴或使形成的颗粒在载体材料的表面铺展。
在本发明的另一个优选实施方案中，其中溶质材料从液态溶液中沉淀(以下简称“方式2”)，在该方法中，机械混合载体材料。通过用载体材料机械搅拌和掺合可以减少颗粒的聚结，机械搅拌和掺合赋予某种剪切力，该剪切力用作解聚结(deagglomeration)，并产生流体相的液态溶剂的高传质速率以减少湿颗粒之间接触时间。申请人出乎意料地发现具有良好流动性、处理性和压缩性的载体材料粉末能够用于使用SCF捕获沉淀的(例如，重结晶的)溶质材料以产生具有类似良好性质的粉末。载体材料保留重结晶的材料的能力能够克服SCF加工的重大难点。因为混合床中载体材料互相接近，所以沉淀被确认发生在载体颗粒附近或其上；沉淀的微米颗粒和纳米颗粒粘附到载体材料上的可能性增加，粘附到其它同类颗粒上的可能性降低；重结晶颗粒迅速与载体颗粒相互作用并且不被带走此类细小颗粒的连续流动的SCF带走。这使药物回收率高。因此，载体能够用作粘附重结晶颗粒的介质、从流体混合物中过滤重结晶颗粒的介质和分散重结晶颗粒的介质。由于多数微细微米颗粒和纳米颗粒停留在载体材料中，从而对限制流动的过滤器的需要减少，所以也可获得高产量。本发明方法的另一具体优点在于它能够用于从液态或超临界溶液中加工固体或半固体溶质材料。当固体或半固体材料形成时，它们迅速分散在载体材料中，从而使同类的溶质颗粒的聚结最小化。应当注意的是，尽管机械混合产生的剪切力有助于溶质分散和解聚结，但是如有必要通过控制加工参数，例如控制往加压气态流体中添加粘合剂溶液的速率，也可以增加聚结。因此，该方法可用于产生重结晶颗粒对载体颗粒的粘附、粒化此类颗粒或者改进其流动性能。
I.方式1本发明方法的步骤(a)(1)和(b)(1)与RESS技术类似，在RESS技术中通过将加压气态溶液引入低压区域或包含惰性气态的区域，从加压气态流体中沉积气态流体(例如，SCF)可溶的材料。例如，在下述美国专利中描述了此技术，在此完整地引入各专利作为参考美国专利4,582,731和美国专利4,734,451。根据本领域已知的RESS技术，本领域的技术人员很容易改变和使用RESS方法至本发明的方法中。
通常，本领域中经常用在RESS技术中的任何常规条件(即温度、压力、沉淀容器和喷嘴变化等)可用在本发明方法的步骤(a)(1)和(b)(1)中。本领域的技术人员当然可以在宽范围内调整这些加工条件以获得本发明方法所需要的最佳性能。优选的条件如下加压气态流体溶液温度优选高于气态流体的Tc，更优选在约1至1.6×Tc范围之内；加压气态流体溶液压力优选高于Pc，更优选在约1至15×Pc范围之内；颗粒收集容器或区域内的压力和温度优选为环境或接近环境的条件。气态流体优选为二氧化碳、一氧化二氮、乙烷、乙烯或丙烷，更优选为二氧化碳。如果需要，气态流体可在该方法中重复利用。
在一个本发明优选实施方案中，使溶质的加压气态流体溶液膨胀至保留在低压下的颗粒收集容器内的载体颗粒的混合床之上或之内。该气态流体从载体床内，或略微高于载体颗粒床的上表面，或从载体颗粒床下面的位置进入该容器中，通过容器底部、侧面或者顶部的另一个开口(opening)流出容器。气态流体优选地从略微高于载体颗粒床的上表面进入容器，通过容器底部的开口流出。这将有助于确保沉淀的颗粒在流出颗粒收集容器之前与载体颗粒紧密接触。优选使用一个或多个旋转混合装置搅拌载体颗粒床。可使用的速度范围在0至5,000RPM之间，优选在50至3,000RPM之间。
II.方式2本发明方法的步骤(a)(2)和(b)(2)与SAS和GAS技术类似，在SAS和GAS技术中通过将一种材料在液态溶剂(例如有机溶剂或有机溶剂与水的混合物)中得到的溶液引入包含加压气态流体的区域，在加压气态流体中所述的液态溶剂可溶，但是溶解的溶质基本不溶，或者将该溶液引入随后加入加压气态流体以使不溶于气态流体材料沉淀的区域，从该溶液中沉积不溶于气态流体的材料。例如，在下述美国专利中描述了包括GAS、SAS、ASES和SEDS及其变形的这些技术，在此完整地引入各专利作为参考美国专利5,360,478；美国专利5,389,263；美国专利4,828,702；美国专利5,833,891；美国专利5,874,029；美国专利5,707,634；美国专利6,063,910；美国专利5,851,453；美国专利6,063,138；美国专利5,795,594；美国专利5,770,559和美国专利5,803,966。根据本领域已知的SAS技术，本领域的技术人员很容易调整和使用SAS方法至本发明的方法中。
通常，当通过将溶液引入含有加压气态流体的容器中而实施方式2时，本领域中经常用在SAS技术中的任何常规条件(即，温度、压力、流体流速、沉淀容器和喷嘴变化等)可用在本发明方法的步骤(a)(2)和(b)(2)中。当通过将溶液引入容器随后将加压气态流体加入该容器中而实施方式2时，本领域中经常用在GAS技术中的任何常规条件(即，温度、压力、流体流速、沉淀容器和喷嘴变化等)可用在本发明方法的步骤(a)(2)和(b)(2)中。本领域的技术人员当然可以在宽范围内调整这些加工条件以获得本发明方法所需要的最优性能。
优选的条件如下沉淀容器中的温度优选高于气态流体的临界温度，更优选在约1至1.6×Tc范围之内；沉淀容器中的压力优选高于Pc，更优选在约1至15×Pc范围之内；液态溶液流速与气态流体流速之比应当优选在约0.001至0.1范围之内，更优选在约0.01至0.05范围之内。压力、温度、气态流体流速和液态溶液流速应当优选为使得沉淀容器中的流体混合物为均相。优选使用一个或多个旋转混合装置搅拌载体颗粒床。优选为在50至3,000RPM之间的速度。
可以将液态溶液引入沉淀容器中所使用的喷嘴可以是，例如，小孔喷嘴(orifice nozzle)、毛细管喷嘴、超声喷嘴或共轴喷嘴，例如上述SEDS方法中使用的那种。可替换地通过常规的流动管道或没有喷洒雾化功能的小孔，将液态溶液引入。在一个实施方案中，可以在容器关闭、加压和气态流体流动之前，将溶液迅速加入或与载体材料混合。
优选，从处于静止状态的载体粉末床的上表面之上，将加压气态流体泵送至容器中。优选，从处于静止状态的载体粉末床的上表面的底下或略微高于上表面的位置，将液态溶液引入容器中。因为直接将液体喷洒在粉末床之上或之内，所以确信通过从载体颗粒上的溶液液滴SFE(超临界萃取)溶剂，至少形成部分颗粒。具体地，液态溶液的液滴可以接触并粘附到载体材料上，然后从萃取所述液体的液态溶剂进入所述气态流体中而得到固体或半固体材料的沉淀。如果确实发生这些，沉淀的颗粒将会由粘附到载体材料的溶液液滴所形成，并可能在载体材料上形成沉淀材料的薄涂层；因此选择良好的湿润溶剂将会增强粘附性能和载体颗粒上溶质的分布。在用气态流体加压前，液体溶液首先加入到载体上的情况下，气态流体可用作溶解和膨胀液体溶液至固体或半固体材料不再溶解在气态流体-液态溶剂中的混合物中的程度，从而进行沉淀。
取决于压力、温度、流体流速和搅拌强度的操作条件，从液滴上沉淀的颗粒可形成松散粘附到载体颗粒上的颗粒、载体颗粒的涂层或粒化剂或其混合物。对载体颗粒涂层而言，本发明因此能满足为获得强涂层而湿润载体颗粒表面的需要。改变产生喷洒物的开口或小孔位置可用改变生成粉末的特性。小孔越接近粉末床，载体颗粒越湿润，涂层或粒化粉末混合物的潜力越大。本发明的方法理想地适合于药用制剂的快速粒化。就地形成颗粒和粒化剂或涂层能减少一些下游处理和加工步骤并因此能减少健康风险和生产成本。
III.在载体中保留和分散沉淀的颗粒在本发明方法的步骤(c)和(d)中，将所引入的溶液和由上述的方式1(步骤(a)(1)和(b)(1))或方式2(步骤(a)(2)和(b)(2))所产生的沉淀颗粒导至载体材料床之上或之内，从而在载体材料中保留沉淀的颗粒。这是通过将(a)(1)或(a)(2)的气态流体溶液或液态溶剂溶液引入步骤(b)(1)或(b)(2)中详细说明的合适区域，然后输送到载体材料的混合床之上或之内，从而从气态流体或液态溶剂中沉淀出的至少一些颗粒被载体材料保留而完成的。取决于加工参数，这可产生固体或半固体沉淀材料与载体材料的掺合物、固体或半固体沉淀的材料与载体材料的粒化剂或部分或全部涂层的载体材料或其混合物。
在方式1和2中，沉淀槽可部分地和全部地用载体材料装填。沉淀槽自身内的加工条件(例如温度、压力和流体流速)可处于一个大范围内，且本领域的技术人员能容易调节这些加工条件以获得本发明方法所需的最佳性能。当使用方式1时，优选的加工条件如下沉淀容器或区域内的压力和温度优选为环境或接近环境条件。优选使用一个或多个旋转混合装置搅拌载体颗粒床。在0至5,000RPM之间的速度，例如，50至3,000RPM的速度为优选。当使用方式2时，优选的加工条件如下沉淀容器或区域内的温度优选高于气态流体的临界温度，更优选在约1至1.6×Tc范围之内；压力优选高于气态流体的临界压力，更优选在约1至15×Pc范围之内。液态溶液流速与气态流体流速之比应当优选在约0.001至0.1范围之内，更优选在约0.01至0.05范围之内。压力、温度、气态流体流速和液态溶液流速应当优选为使得沉淀容器中的流体混合物为均相。
在一个优选实施方案中，在沉淀固体或半固体材料以将其分散在整个载体材料床中的过程中，将载体材料保持在混合的状态(例如，通过连续搅拌、拌合或用其它任何方式混合)。具体地，在该实施方案中至少在本发明方法的步骤(c)和(d)中保持载体床处于混合状态。很容易完成对颗粒材料粉末的搅拌，而不管其颗粒尺寸分布和其在整个过程中的变化。在该优选实施方案中，因为喷洒物与载体材料床之间距离很近、搅拌使得连续循环载体粉末颗粒通过喷洒物并且载体颗粒之间距离很近，所以优选在溶质颗粒之间发生任何实质聚结之前，迅速将重结晶的溶质颗粒加入载体颗粒床中，从而最小化了导致聚结的溶质-溶质的相互作用。例如，在方式2中强烈的搅拌能减轻为产生沉淀的材料的微细微米颗粒和纳米颗粒的有机溶液的微细雾化喷洒的需要。使用许多搅拌装置设计，包括折叶式(pitched)，曲叶式(curved)或平直叶式(flat)涡轮机、锚(anchors)、推进器(impellers)、旋桨器(propellers)、分散器(dispersers)、均化器(homogenizers)和螺旋板(helicalribbons)中的任何一种都可以进行机械搅拌。优选使用一个或多个旋转混合装置搅拌载体颗粒床。优选为在50至3,000RPM之间的速度。
如上所述，载体材料的混合床与将气态流体溶液或液态溶液引入沉淀室的开口或小孔之间的距离将会影响所得混合物的特性和质量。本领域的技术人员能够容易调节该距离以及压力、温度和液体和流体流速以获得所需的产品，使其为掺合物、粒化剂或涂层的载体材料或其混合物，同时优选阻止沉淀的颗粒之间发生实质上的聚结。在一个优选实施方案中，例如，经由位于混合载体材料的床的表面之上或附近的开口或位于混合载体材料的床之内的开口，引入气态流体溶液或流体溶液，将沉淀的颗粒导向载体材料的混合床之内或之上。
在另一个优选的实施方案中，经由位于混合载体材料的床的表面至少约0至12英寸，优选至少约2英寸距离的开口或位于混合载体材料的床之内的开口，将沉淀的颗粒导向载体材料的混合床之内或之上。当将更多的固体或半固体的沉淀材料，例如，药物、涂层和/或粘合剂材料加入载体床中，该床的表面可随着时间增加。
如上所述，通过调节加工参数，本发明方法的最后产品可以是固体或半固体材料颗粒和载体材料的掺合物、固体或半固体材料颗粒和载体材料的粒化剂或用固体或半固体材料颗粒部分或全部涂层的载体材料。本发明方法生成的掺合物、粒化剂、部分或全部涂层的载体材料或其混合物可以用常规技术加工成各种药用制剂和剂形，例如片剂和胶囊。当是掺合物的情况时，该产品可以是均匀的或非均匀的载体材料混合物、固体或半固体材料的离散颗粒和其上松散粘附固体或半固体材料的载体材料。
在涂层技术的情况下，可以使用同样的或不同的涂层材料，在初始涂层的载体材料上重复一次或多次本发明的方法。具体地，在所述的涂层载体材料上运行一次或多次本发明的涂层方法，可进一步涂层步骤(d)中生成的涂层载体材料，其中在每个涂层方法中，在初始的或随后的涂层方法中所述的固体或半固体材料可以是相同的或不同的。
例如，如上所述，首先可以用药物涂层载体材料，然后用包封材料涂层，可以重复整个过程以增加药物载量。在涂层不同的情况中，药物也可以用防潮材料、抗光材料、气体保护材料、扩散阻挡材料或溶解或分散增强材料或其结合物涂层。对该技术的许多变形和应用也是可以的。
当是粒化剂的情况下，粘合剂如PVP可以在液态或气态流体溶液中与药物混合存在或与载体粉末床混合存在。
在本发明的方式1或2中，在与粉末床接触后，气态流体能够流出容器。优选气态流体流经大部分的粉末床，然后通过尺寸小到足以保留载体颗粒的过滤器离开该容器。因此，溶质耗尽的流体混合物(solute-depletedfluid mixture)优选经由位于载体床底部的过滤器流出沉淀槽。这将确保在方式2中高的颗粒保留率和向气态流体的更均匀的溶剂传质速率。在此优选的方式中，取决于喷洒物的位置，在此过程中，特别是在本发明的方式1中，任选使用搅拌。如果需要在载体材料中重结晶材料的均匀分布，则可能要求进行搅拌。气态流体和气体的相对低的粘度和高扩散率以及载体材料的高颗粒保留率使得优选方式成为可能。
在方式2中，当溶质从液态溶液中沉淀之后，液态溶剂-气态流体混合物优选地从沉淀槽中流出，并使其在低压范围内膨胀以从液态溶剂中分离气态流体。可以在冷阱(cold trap)中回收液态溶剂，排出气态流体或者回收至过程中。
图1描述了本发明方法的方式1和2的两个具体实施方案的流程图。
在本发明方法中可以使用各种固体或半固体材料、气态流体和载体材料以产生各种类型的产品。
例如，沉淀的固体或半固体材料可以选自诸如化学药物的生理活性材料和诸如除草剂和肥料等农业材料。固体或半固体材料也可以是工业化学品、食品、精细化学品、化妆品化学品、照相化学品、染料、涂料、聚合物、包封材料、防潮材料、抗光材料、气体保护材料、扩散阻挡材料或溶解或分散增强材料。在优选的实施方案中，固体或半固体材料是生理活性材料。当然，不同固体或半固体材料的混合物也是可以考虑的，并可根据本发明加工。
在优选的实施方案中，生理活性材料选自溴化异丙基阿托品(Ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxytropiumbromide)、替拉那韦(tipranavir)、沙丁胺醇(albuterol)、硫酸沙丁胺醇(albuterolsulfate)、克仑特罗(clenbuterol)、芬忒醇(fenoterol)、倍氯松二丙酸酯(beclomethasone diproprionate)、胰岛素(insulin)、氨基酸、止痛剂(analgesics)、抗癌剂(anti-cancer agents)、抗菌剂(antimicrobial agents)、抗病毒剂(antiviralagents)、抗真菌剂(antifungals)、抗生素(antibiotics)、核苷(nucleotides)、氨基酸、肽、蛋白质、免疫抑制剂(immune suppressants)、血栓溶解剂(thrombolytics)、抗凝血剂(anticoagulants)、中枢神经系统兴奋剂(centralnervous system stimulants)、减轻充血消肿剂(decongestants)、利尿血管舒张剂(diuretic vasodilators)、抗紧张剂(antipsychotics)、神经递质(neurotransmitters)、镇静剂(sedatives)、激素、麻醉剂、消炎剂(anti-inflammatories)、抗氧化剂(antioxidants)、抗组织胺药(antihistamines)、维生素、矿物质和本领域已知的其它生理活性材料；包封材料可以选自上述生理活性材料、凝胶、蜡、聚合物和脂肪酸；防潮材料、气体保护材料和扩散阻挡材料可以各选自卵磷脂和聚合物，例如聚乙二醇、PVP和聚乙烯醇；抗光材料可以选自聚合物和二氧化钛。溶解或分散增强剂可以选自表面活性剂(例如，TWEEN)或润湿剂(例如SLS、SDS)、增溶剂、分散剂、载体表面改性材料如提高粘附力的聚合物(PVP、PVA和纤维素)或二氧化硅等。
本发明方法中生成的沉淀的固体或半固体材料的颗粒可包括固体或半固体材料的微米颗粒或纳米颗粒或其混合物。该方法特别适合在载体材料中有效保留此种细小颗粒。
本发明方法中使用的气态流体包括，例如，在常规超临界流体方法，如SFE、RESS和SAS中普通使用的任何气态流体。合适的气态流体的实例包括二氧化碳、一氧化二氮、三氟甲烷、乙烷、乙烯、丙烷、六氟化硫、丙烯、丁烷、异丁烷、戊烷及其混合物。
本发明方法中可以使用的液态溶剂包括，例如，水或可以在常规SAS方法中使用的任何有机液态溶剂。可以使用的有机溶剂的实例包括例如乙醇、甲醇、丙醇和异丙醇的脂肪醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜、聚合物、例如表面活性剂的表面润湿增强剂及其混合物。水可以存在于上述有机溶剂中任何一种的混合物中。
使用在本发明方法中的载体材料可以选自任何药用可接受的载体、佐剂或者赋形剂或者生理活性材料或者其混合物。可以使用的药用可接受的载体、佐剂或者赋形剂的优选实例包括乳糖(包括其水合形式)、葡萄糖、蔗糖、淀粉、聚乙二醇、PVP、聚乙烯醇、卵磷脂、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、碳酸钙、磷酸二钙、三磷酸钙(calcium triphosphate)、碳酸镁和氯化钠。可用作载体材料的生理活性材料的优选实例包括溴化异丙基阿托品(I.B.)、噻托溴铵、氧托溴铵、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、克仑特罗、芬忒醇、倍氯松二丙酸酯、胰岛素、氨基酸、止痛剂、抗癌剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗生素、核苷、氨基酸、肽、蛋白质、免疫抑制剂、血栓溶解剂、抗凝血剂、中枢神经系统兴奋剂、减轻充血消肿剂、利尿血管舒张剂、抗紧张剂、神经递质、镇静剂、激素、麻醉剂、消炎剂、抗氧化剂、抗组织胺药、维生素和矿物质。取决于所需要的产品，载体材料可以采用各种形式，例如，粉末、粒化粉末、片剂、胶囊或囊片。当载体材料是粉末时，其可以采用载体材料的微米颗粒或纳米颗粒或者其混合物的形式。
在一个优选的实施方案中，载体材料是包括药用可接受载体、佐剂或赋形剂的微米颗粒和/或纳米颗粒，或生理活性材料或其混合物的微米颗粒和/或纳米颗粒的粉末。
本发明方法的方式1的另一个具体实施方案旨在一种在载体材料中沉淀、保留和分散颗粒的方法，其包括(a)将固体或者半固体的生理活性材料溶解在加压气态流体中，从而形成包括加压气态流体溶剂和溶解的生理活性材料的溶液；(b)通过将(a)中生成的气态流体溶液经由小孔引入低压区域或者引入包含惰性气体的区域，从溶液中沉淀生理活性材料的微米颗粒和/或纳米颗粒；(c)将引入的溶液和在步骤(b)生成的微米颗粒和/或纳米颗粒导向粉末载体材料的混合床之上或之内，所述的粉末载体材料包括药用可接受载体、佐剂或赋形剂的微米颗粒和/或纳米颗粒；(d)在粉末载体材料中保留至少一些步骤(b)中生成的微米颗粒和/或纳米颗粒，以生成生理活性材料和载体材料的掺合物、生理活性材料和载体材料的粒化剂、用生理活性材料部分或全部涂层的载体材料或者它们的混合物。
附加的实施方案旨在上述的方式1的方法，其中加压气态流体是二氧化碳；引入有气态流体溶液的区域是低压区域；小孔位于载体材料混合床静止时混合床的上表面之上，或位于混合床静止时混合床之内；载体材料是乳糖；在步骤(c)和(d)中，载体材料的混合床维持在混合状态，例如通过约300至1,000RPM的速度混合；和/或步骤(d)中的产品是至少一些用生理活性材料部分或全部涂层的粉末载体材料。
本发明方法的方式2的另一个具体实施方案旨在一种在载体材料中沉淀、保留和分散颗粒的方法，其包括(a)将固体或者半固体的生理活性材料溶解在液态溶剂中，从而形成包括液态溶剂和溶解的生理活性材料的溶液；(b)通过将步骤(a)中生成的液态溶液引入(1)包含加压气态流体的区域，在该气态流体中所述液态溶剂基本上可溶，但是所述生理活性材料基本不溶，或者(2)随后引入所述加压气态流体引入以使液态溶剂增溶至加压气态流体并使所述微米颗粒和/或纳米颗粒沉淀的区域，从所述液态溶液中沉淀出所述生理活性材料的微米颗粒和/或纳米颗粒；(c)将在步骤(b)中引入的溶液和生成的微米颗粒和/或纳米颗粒导向粉末载体材料的混合床之上或之内，所述的粉末载体材料包括药用可接受载体、佐剂或赋形剂的微米颗粒和/或纳米颗粒；(d)在粉末载体材料中保留至少一些(at least some)步骤(b)中生成的微米颗粒和/或纳米颗粒，以生成生理活性材料和载体材料的掺合物、生理活性材料和载体材料的粒化剂、用生理活性材料部分或全部涂层的载体材料或者它们的混合物。
附加的实施方案旨在上述的方式2的方法，其中液态溶剂是液态有机溶剂，例如脂肪醇溶剂；气态流体是二氧化碳；液态溶液是通过小孔喷洒至包含加压气态流体的区域，其中小孔位于载体材料混合床静止时混合床的上表面之上，或位于混合床静止时混合床之内；在步骤(c)和(d)中，将载体材料的混合床维持在混合状态；和/或步骤(d)中的产品是至少一些用生理活性材料部分或全部涂层的粉末载体材料。
另一个实施方案旨在上述的方式2方法，其中在步骤(b)和(c)中，液态溶液的液滴与粉末载体材料接触，生理活性材料的沉淀来自于将液态溶剂从所述的液滴萃取至加压气态流体内。
另一个实施方案旨在上述的方式2过程，其中将固体或半固体生理活性材料和固体或半固体粘合剂材料均溶解在步骤(a)中的液态溶液中；液态溶剂是甲醇或乙醇；载体材料是乳糖；和/或通过约20至1,000RPM，优选约300至1,000RPM的速度混合，将载体材料的混合床维持在混合状态。
下述实施例阐述了用于说明本发明各个方面的技术，但是应当理解这些实施例只是用于进行例证，不应当认为其中有任何内容可对本发明的整个范围进行限制。
这些实施例的目的是阐述本发明可以用来从有机溶液或气态流体或其混合物中沉积溶质，以形成位于载体上的溶质材料的掺合物，其中所述溶质主要被分散在载体上，称为离散的颗粒、包围载体颗粒的涂层或涂层和离散颗粒的混合物。
实施例实施例1从超临界CO2中重结晶药物和聚合微珠的涂层将5g药物与惰性材料(硅藻土)混合，并填充入1升容器中。然后用80℃和310bar的超临界CO2萃取和增溶药物。然后，使装载药物的流出CO2流，经由位于包括由颗粒尺寸在40～80μm的聚苯乙烯二乙烯基苯珠粒组成的25g白色粉末的300mL混合容器中的75μm的小孔喷嘴，膨胀至低压。然后用2个连接到驱动柄上的4折叶式推进器，以1,000RPM速率混合粉末。底部推进器位于该容器底部附近。将喷嘴的边缘(lip)设置成接近粉末床的顶部，从而药物沉淀为微米颗粒和纳米颗粒，并迅速与粉末混合。混合容器温度和压力分别是40-50℃和高至1,000psig。流出的CO2经过60μm的过滤器多孔玻璃(filter frit)，然后排出。
所生成的粉末具有淡黄色，均匀分布的颜色，这表明药物在全部粉末中均匀分布。图2显示经过50℃和1,000psig的超临界CO2处理的珠粒的光显微图像。Polaroid软件版本1.1用于查看显微镜(Olympus BH2偏振光显微镜和Polaroid DMC 1e)上的图像。发现所述珠粒为球形，且没有被CO2损坏。图3是本发明处理过的珠粒的光显微图像。该表面发现被外来物质所覆盖，并且在其表面发现涂层。发现药物粘附到珠粒上。
实施例2从超临界CO2中重结晶药物和乳糖单水合物的涂层在该实施例中，上述实施例中使用的珠粒替换为乳糖单水合物，一种在片剂制剂中广泛使用的赋形剂材料。所加工的粉末含有约10％药物、具有淡黄色，并且发现具有与未加工乳糖类似的流动性质。光显微镜(或亮场显微镜)和扫描电子显微镜并没有提供药物在加工粉末之内的证据。因为所述药物是亮荧光的，而乳糖不是荧光的，所以荧光显微镜用来证明药物颗粒完全与乳糖颗粒相连接(associate)。通过将少量粉末喷撒在显微镜载玻片上，然后加入3滴非荧光的浸渍用油(immersion oil)并用数目为1.5玻璃盖滑片覆盖，从所加工的干粉中制备试样。制剂在室温下保持小于一天，并且避免光线，除了在显微镜中检测。
显微镜是带有在异氰酸酯发射中调节产生荧光的光谱通带(band passfilter)过滤器的Nikon Microphot。试样在亮场(钨)照明和UV照明(高压水银蒸汽灯)下以20X、40X和60X的放大倍数检测。使用Don Santo分级测微计(1毫米分成10微米间隔)进行放大校准。用SVMicro数码相机拍摄图像。
图4表示在亮场照射中，一组用药物处理过的乳糖颗粒。观察到在亮场照明中看到的一组颗粒的典型外观。图5显示用UV光照射的同一地方。各颗粒是荧光的，这表明各乳糖颗粒连接到药物上。因此，该技术可用于产生紧密且均匀混合的粉末。
因为焦点的深度很浅，所以有可能用高数字光圈物镜(high numericalaperture objective)得到通过颗粒“光学部分”的图像。这些图像表明荧光药物选择性地位于乳糖颗粒的表面，几乎成外壳或涂层。在乳糖颗粒之内发现非常少的药物，如果有的话。
然后使用标准搅拌篮(standard stired basket)方法进行上述药物-乳糖混合物的溶解，然后将其与使用相同溶解方法的常规物理粉末药物-乳糖的混合物相比较。所分析的两种药物-乳糖混合物具有相同的药物/乳糖比率。溶解曲线，参见图6，显示超临界流体加工的材料表现出较快的溶解度，有时在每时间段内差不多是药物释放量的两倍。
实施例3从喷洒的有机溶液中沉淀药物并用所述床上方的喷嘴将其掺合至乳糖颗粒之内和/或涂层在乳糖颗粒之上在该实施例中，将25g乳糖(大约尺寸99％小于63μm)填充至浸在恒温(50℃)水浴中的300mL容器中。关闭容器，在1000RPM开始混合，然后建立穿过容器的CO2流。当达到所需的1500psig压力时，以1.5mL/min的速度通过75μm的喷嘴喷洒95mL在甲醇中的25mg/mL的药物溶液，持续1小时。喷嘴顶部(nozzle tip)设置在静止的粉末床上方约4英寸处。该溶液迅速与超临界CO2混合，使得不溶于CO2的药物迅速结晶，并在所述床内混合。加入溶液后，进行干燥约2小时。流出的溶剂-超临界CO2混合物通过60μm的过滤器，然后膨胀至常压水平。在冷阱中回收溶剂，排出气态流体至大气中。在此期间，流出的接近常压的CO2流速约45标准升/分钟。
实施例4从喷洒的有机溶液中沉淀药物并用所述床内或附近的喷嘴将其掺合至乳糖颗粒之内和/或涂层在乳糖颗粒之上该实施例是重复实施例3，不同之处在于在静止的粉末床上方的喷嘴降低至约为1英寸。正如所料的，在搅拌中，床覆盖了喷嘴。
在实施例3和4的2个生成的产品中，没有发现任何区别。所生产的产品理论上包括10％药物载量，视觉上表现为粒状，并且具有可接受的流动，这并不是加工前载体原料的特征。没有发现过滤器堵塞，这表明乳糖在捕获溶质时非常有效。图7A至7C显示加工前赋形剂乳糖的SEM光显微照片(图7A是40X放大；图7B是200X放大；图7C是5,000X放大)。图8A至8C是没有使用乳糖和没有搅拌，通过加工从溶液中沉淀的药物溶质的SEM显微照片(图8A是40x放大；图8B是200x放大；图8C是5,000x放大)。这与非加工的原料类似。能够发现药物以针状的、象拉长针状的颗粒的形状结晶。图9A至9C显示通过实施例4的方法，所获得的药物-乳糖混合物的SEM显微照片(图9A是40x放大；图9B是500x放大；图9C是5,000x放大)。图中发现不同尺寸的簇(cluster)或细粒的掺合物。药物表现为离散的颗粒、为粘附到乳糖颗粒的颗粒和/或为涂层在乳糖上的颗粒。
实施例5从非喷洒的有机溶液中沉淀药物并将其掺合至乳糖颗粒之内和/或涂层在乳糖颗粒之上在该实施例中，将25g乳糖(大约尺寸99％小于63μm)填充至浸在恒温(50℃)水浴中的300mL容器中。将100mL在甲醇中的浓度为25mg/mL药物溶液加入到容器中载体中。关闭容器，以1000RPM开始搅拌，然后就建立经由容器的CO2流动。到达所需的1,500psig压力后，继续进行该过程约2小时。在接近常压下，CO2流速约45标准升/分钟。流出的溶剂-超临界CO2混合物通过60μm的过滤器，然后膨胀至常压水平。在冷阱中回收溶剂，排出气态CO2至大气中。在此例中，气态流体用作溶解和膨胀有机溶液至药物不再溶解在气态流体-有机溶剂的混合物内的水平。
实施例6从非喷洒的有机溶液中沉淀药物并使用减少溶剂、增加压力和初始沉降(settling)步骤将其掺合至乳糖颗粒之内和/或涂层在乳糖颗粒之上该实施例与实施例5类似，将25g乳糖(大约尺寸99％小于63μm))填充至浸在恒温(50℃)水浴中的300mL容器中。将50mL浓在甲醇中的度为50mg/mL药物溶液加入到容器中载体。关闭容器，以1000RPM开始搅拌，然后缓慢将CO2加到容器中，直到到达所需的1,500psig压力。搅拌器的速度减小至20RPM，结晶30分钟，然后重新开始将气态流体通入容器和溶剂-气态流体混合物流出容器以进行粉末混合物的干燥。在接近常压下，CO2的流速为约45标准升/分钟。搅拌器的速度重新增至约1000RPM，继续该过程1小时又15分钟。流出的溶剂-超临界CO2混合物通过60μm的过滤器，然后膨胀至常压水平。在冷阱中回收溶剂，排出CO2流体至大气中。气态流体用于溶解和膨胀有机溶液至药物不再溶解在气态流体-有机溶剂的混合物内的水平。
生成的产品非常蓬松，约是原料密度的一半。在此实施例和上述实施例5之间，没有发现任何区别。尽管该材料不是分致密，但是其并不粘附，具有流动性。过滤器只具有很少的涂层材料。图10A至10C显示通过实施例5的方法，所获得的药物-乳糖混合物的SEM显微照片(图10A是40x放大；图10B是200x放大；图10C是5,000x放大)。这些图片表明药物的小而长的颗粒以不同尺寸的簇形式均匀地分布在整个混合物中。发现乳糖颗粒具有与药物颗粒类似的尺寸。为什么没有观察到大的乳糖颗粒的具体原因尚未得知。
实施例7从喷洒的包含粘合剂的有机溶液中沉淀药物并将其掺合至具有良好流动性的乳糖颗粒之内和/或涂层在具有良好流动性的乳糖颗粒之上在该实施例中，将流动性非常好的25g乳糖(大约尺寸75％小于100μm)填充至浸在恒温(50℃)水浴中的300mL容器中。关闭容器，以1000RPM开始搅拌，然后建立经由容器的CO2流。到达所需的2,000psig压力后，将200mL在甲醇中的浓度为50mg/mL药物和25mg/mL粘合剂(PVP)溶液通过75μm喷嘴以1.5mL/min的速度喷洒约21/4小时。喷嘴顶部设置在静止的粉末床上方1英寸。加入溶液后，干燥该混合物11/4小时。该溶液迅速与超临界CO2混合，使得不溶于CO2的药物迅速结晶，并在床内混合。流出的溶剂-超临界CO2混合物通过60μm的过滤器，然后膨胀至常压水平。在冷阱中回收液态溶剂，排出气态流体至大气中。在此期间，流出的接近常压的CO2流速约45标准升/分钟。
实施例8从喷洒的包含粘合剂的有机溶液中沉淀药物并以中等的沉积速率将其掺合至具有良好流动性的乳糖颗粒之内和/或涂层在具有良好流动性的乳糖颗粒之上该实施例与实施例7类似，不同之处在于喷洒速度是3mL/min。在11/4小时内加入200mL的溶液。将混合物再干燥1/4小时。
实施例9从喷洒的包含粘合剂的有机溶液中沉淀药物并以高速沉积将其掺合至具有良好流动性的乳糖颗粒之内和/或涂层在具有良好流动性的乳糖颗粒之上该实施例与实施例7类似，不同之处在于在整个过程中搅拌速度减小至300RPM，喷洒速率为5mL/min。在约45min内加入全部200mL的溶液。再对混合物干燥11/4小时。
上述最后3个实施例7、8和9中生成的产品具有自由流动性，且是粒状的。干燥的掺合物理论上是25％的药物、12.5％的粘合剂和62.5％的乳糖。当喷洒速率增加时，细粒尺寸在视觉上变大，这是在混合粉末和粘合剂的粒化方法中普遍发生的现象。图11是乳糖原料的显微照片，很显然产品具有促进良好流动性的均匀球形和尺寸。图12-19是实施例7至9粒化产品的SEM显微照片。图12-15是实施例7的。图12(40x)显示乳糖被均匀地涂层，乳糖出现很少的粒化或聚结。图13(500x)和14(2,000x)显示沉积物为拉长颗粒和粘合剂与药物材料的液滴，溶剂萃取后，形成融合的固体物质。液滴，有时为簇，也包括乳糖和药物碎片。图15(5,000x)显示沉淀的微米颗粒和/或纳米颗粒是具有各种粘合剂材料含量的多孔沉积物。在实施例8的图16(5,000x)中，(中等的，3mL/min喷洒速率)，发现更多涂层和更小的拉长颗粒。在实施例9的图17至19(图17＝500x；图18＝5,000x；图19＝10,000x)中，喷洒速率高产生了乳糖原料、药物和粘合剂的细粒。这些图表明几乎没有单个的药物颗粒，药物与粘合剂融合或共沉淀在载体基质(乳糖)之上和之间形成固体或半固体材料沉积物。
这些实施例也用于表明对末端产品的物理属性进行了大量控制，并间接地控制了这些材料的性能和用途。实施例7、8和9的材料用于制备该药物产品的药用片剂。从图20和21所示的溶解曲线可知，这些片剂的溶解性能比用常规方法制备的片剂的溶解性能优越得多。图20显示在40℃和75％RH的标准保存条件下，起始时间和12周时，与常规方法制备的片剂相比，使用本发明方法的超临界CO2加工所获得的药物-乳糖混合物所制备的片剂的熔解曲线。包含超临界流体加工材料的片剂在一开始和保存条件下保存12周后，都具有更快的溶解速率。保存后，这些片剂在溶解曲线没有任何变化，这表明该方法提高了稳定性。图21显示使用通过实施例7、8和9加工所获得的药物-乳糖混合物所制备的片剂的溶解速率的比较。图21显示了曲线的类似之处，这表明在不同的药物溶液的喷洒速率时均可以进行良好的过程控制。由于SEM显微照片显示出药物和能够充当溶解增强剂的粘合剂之间具有更大的接触，预料到对5ml/min的喷洒速率具有稍微高的溶解速率。确信在5ml/min的更高的喷洒速率下，该溶液首先沉积在载体颗粒上，通过对在载体颗粒上溶剂的超临界流体萃取(SFE)，可发生沉淀。如图19所示，通过超临界流体萃取(SFE)的沉淀可在载体颗粒上形成沉淀材料的薄涂层。确信较低的喷洒速率，一些溶液液滴在与载体接触和布满载体颗粒上之前，可能会被干燥，从而使沉淀颗粒具有微粒本性，如图15和16所证明的。
权利要求
1.一种颗粒沉淀和保留在载体材料中的方法，其包括下述步骤(a)(1)将固体或者半固体材料溶解在加压气态流体中，从而形成包括气态流体溶剂和溶解的固体或者半固体材料溶质的溶液，或者(a)(2)将固体或者半固体材料溶解在液态溶剂中，从而形成包括液态溶剂和溶解的固体或者半固体材料溶质的溶液；(b)(1)通过将(a)(1)中生成的气态流体溶液引入低压区域或者引入包含惰性气体的区域，从所述溶液中沉淀固体或者半固体材料的颗粒，或者(b)(2)通过将步骤(a)(2)中生成的液态溶液引入(1)包含气态流体的区域，在该气态流体中所述液态溶剂基本上可溶，但是所述固体或者半固体材料基本不溶，或者(2)随后引入所述加压气态流体以使液态溶剂增溶至加压气态流体并使固体或者半固体材料的颗粒沉淀的区域，从所述溶液中沉淀固体或者半固体材料的颗粒；(c)将在步骤(b)(1)或(b)(2)中引入的溶液和生成的沉淀颗粒导向载体材料的混合床之上或之内；(d)在载体材料中保留和分散至少一些沉淀颗粒以生成固体或者半固体材料颗粒和载体材料的掺合物、固体或半固体材料颗粒和载体材料的粒化剂、用固体或半固体材料颗粒部分或全部涂层的载体材料或者它们的混合物；其中，至少在步骤(c)和(d)中，将混合床中的载体材料维持在混合状态。
2.根据权利要求1的方法，其中所述沉淀的固体或半固体材料的颗粒包括固体或半固体材料的微米颗粒或纳米颗粒或其混合物。
3.根据权利要求1的方法，其中所述固体或半固体材料是生理活性材料、包封材料、防潮材料、抗光材料、气体保护材料、扩散阻挡材料或溶解或扩散增强材料。
4.根据权利要求3的方法，其中所述固体或半固体材料是选自溴化异丙基阿托品、噻托溴铵、氧托溴铵和替拉那韦的生理活性材料。
5.根据权利要求1的方法，其中所述气态流体选自二氧化碳、一氧化二氮、三氟甲烷、乙烷、乙烯、丙烷、六氟化硫、丙烯、丁烷、异丁烷、戊烷及其混合物。
6.根据权利要求1的方法，其中所述液态溶剂选自水、脂肪醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物。
7.根据权利要求1的方法，其中所述载体材料是粉末、粒化粉末、片剂、胶囊或囊片形式。
8.根据权利要求7的方法，其中所述载体材料是包括载体材料的微米颗粒或纳米颗粒或其混合物的粉末形式。
9.根据权利要求1的方法，其中所述载体材料包括药用可接受载体、佐剂或赋形剂、或生理活性材料，或其混合物。
10.根据权利要求9的方法，其中所述载体材料是药用可接受载体、佐剂或赋形剂。
11.根据权利要求1的方法，其中在步骤(c)和(d)中，通过约20至1,000RPM速度的搅拌，将载体材料的混合床维持在混合状态。
12.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)产生固体或半固体材料与载体材料的掺合物。
13.根据权利要求12的方法，其中在步骤(d)中生成的所述固体或半固体材料颗粒与载体颗粒的掺合物包括均匀的或非均匀的载体材料、固体或半固体材料的离散颗粒和其上松散粘附固体或半固体材料的载体材料的混合物。
14.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)产生固体或半固体材料与载体材料的粒化剂。
15.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)产生至少一些用固体或半固体材料颗粒部分或全部涂层的载体材料。
16.根据权利要求15的方法，其还包括通过在所述的涂层载体材料上运行一次或多次权利要求15所述的涂层方法，可进一步涂层步骤(d)中生成的涂层载体材料，其中在每个涂层方法中，在初始的或随后的涂层方法中所用的固体或半固体材料可以是相同的或不同的。
17.根据权利要求1的方法，其中所述的方法包括权利要求1中所定义的步骤(a)(1)、(b)(1)、(c)和(d)。
18.根据权利要求17的方法，其中在步骤(b)(1)中，将气态流体溶液引入低压区域。
19.根据权利要求1的方法，其中所述的方法包括权利要求1中所定义的步骤(a)(2)、(b)(2)、(c)和(d)。
20.根据权利要求19的方法，其中在步骤(b)(2)中，将液态溶液引入含有加压气态流体的区域。
21.根据权利要求19的方法，其中在步骤(b)(2)中，将液态溶液引入随后引入有加压气态流体的区域。
22.根据权利要求1的方法，其包括下述步骤(a)将固体或者半固体的生理活性材料溶解在加压气态流体中，从而形成包括气态流体溶剂和溶解的生理活性材料的溶液；(b)通过将(a)中生成的气态流体溶液经由小孔引入低压区域，从所述溶液中沉淀所述生理活性材料的微米颗粒和/或纳米颗粒；(c)将在步骤(b)中引入的溶液和生成的微米颗粒和/或纳米颗粒导向粉末载体材料的混合床之上或之内，所述的粉末载体材料包括药用可接受载体、佐剂或赋形剂的微米颗粒和/或纳米颗粒；(d)在粉末载体材料中保留和分散至少一些步骤(b)中生成的微米颗粒和/或纳米颗粒，以生成生理活性材料颗粒和载体材料的掺合物、生理活性材料颗粒和载体材料的粒化剂、用生理活性材料部分或全部涂层的载体材料或者它们的混合物；其中，至少在步骤(c)和(d)中，将混合床中的载体材料维持在混合状态。
23.根据权利要求22的方法，其中所述加压气态流体是加压的二氧化碳；所述载体材料是乳糖；所述引入气态流体溶液的小孔位于载体材料混合床静止时混合床之内；至少在步骤(c)和(d)中，通过约300至1,000 RPM的速度混合，将载体材料的混合床维持在混合状态。
24.根据权利要求1的方法，其包括下述步骤(a)将固体或者半固体的生理活性材料溶解在液态溶剂中，从而形成包括液态溶剂和溶解的生理活性材料的溶液；(b)通过将步骤(a)中生成的液态溶液引入(1)包含气态流体的区域，在该气态流体中所述液态溶剂基本上可溶，但是所述生理活性材料基本不溶，或者(2)随后引入所述加压气态流体以使液态溶剂增溶至加压气态流体并使所述微米颗粒和/或纳米颗粒沉淀的区域，从所述溶液中沉淀所述生理活性材料的微米颗粒和/或纳米颗粒；(c)将在步骤(b)中引入的溶液和生成的微米颗粒和/或纳米颗粒导向粉末载体材料的混合床之上或之内，所述的粉末载体材料包括药用可接受载体、佐剂或赋形剂的微米颗粒和/或纳米颗粒；(d)在粉末载体材料中保留至少一些步骤(b)中生成的微米颗粒和/或纳米颗粒，以生成生理活性材料颗粒和载体材料的掺合物、生理活性材料颗粒和载体材料的粒化剂、用生理活性材料部分或全部涂层的载体材料，或者它们的混合物。其中，至少在步骤(c)和(d)中，将混合床中的载体材料维持在混合状态。
25.根据权利要求24的方法，其中所述液态溶剂是脂肪醇；所述液态溶液通过小孔喷洒至包含加压气态流体的区域，其中所述小孔位于载体材料混合床静止时混合床之内；至少在步骤(c)和(d)中，通过约300至1,000RPM的速度混合，将将载体材料的混合床维持在混合状态。
26.根据权利要求25的方法，其中固体或半固体生理活性材料和固体或半固体粘合剂材料均溶解在步骤(a)中的液态溶液中；所述液态溶剂是甲醇或乙醇；所述加压气态流体是加压的二氧化碳；所述载体材料是乳糖。
全文摘要
本文公开一种在载体材料之上或之内沉淀固体或半固体材料、保留和分散细小颗粒的方法。在该方法中，溶质从加压气态流体溶液或液态溶液中沉淀，并在载体材料内保留和分散。该技术能有利地用在制药加工中，以生成固体或半固体材料颗粒和载体材料的掺合物、固体或半固体材料颗粒和载体材料的粒化剂、用固体或半固体材料颗粒部分或全部涂层的载体材料或者它们的混合物。
文档编号A61J3/02GK1568179SQ02820118
公开日2005年1月19日 申请日期2002年10月10日 优先权日2001年10月10日
发明者赛德·赛姆, 斯蒂芬·霍霍塔, 戴维·J·博克尼克, 肯尼思·J·凯尼格 申请人:贝林格尔·英格海姆药物公司