专利名称：前胶束药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种前胶束药物组合物及其制备方法。
背景技术：
药物活性成分的口服制剂在哺乳动物服用以后容易发生降解，并且不易充分吸收。已经进行过多种尝试来提高口服活性成分的稳定性和生物有效性。例如，脂质体和胶束(micelle)已经被用作药物载体。参见Burke的美国专利5,552,156；Allen的美国专利4,837,028。Cho的美国专利4,849,227披露了一种口服组合物，它含有由乳化剂和表面活性剂组成的微粒，其中活性成分结合在微粒的表面，微粒外包有脂层。Cho等人的美国专利5,665,700披露了一种含有亲水相的制剂，且亲水相含有生物活性物质，其中所述的亲水相分散到亲脂相中以形成乳化液。Cho的美国专利5,858,398披露了一种含有活性成分、磷脂和表面活性剂组成的微粒的制剂，其中所述的微粒悬浮在胶束中。
Nakagame等人的美国专利4,615,885披露了一种脂质体制备物，它含有尿激酶和高脂肪酸，聚烯基乙二醇和钙。Nakagame等人发现，高脂肪酸在磷脂形成薄层结构的浓度时会整合到脂质体的膜中。膜中脂肪酸的浓度优选5-15wt.％。根据Nakagame等人的理论，当浓度过高时会形成在中心含有脂肪酸的胶束，从而会降低或消除该组合物携带药物的能力。
胶束是已知的输药系统，但是其稳定性一般较差，导致活性成分从胶束中分离出来。尝试通过使用表面活性剂、甘油三磷酸脂和脂-表面活性剂与胶束混合来提供胰岛素和其他大分子在肠内的吸收所得到的结果一般都较差。参见Muranishi et al.(1978)J.Pharm.Dyn.128；Inouye etal.(1979)J.Pharm.Dyn.2286；Danforth et al.(1980)J.Pharm.Dyn.4219；Crane et al.(1968)Diabetes 17625.
美国专利5,858,398披露了通过体外添加亲水胆固醇和磷脂来稳定胶束。
根据本发明，已经发现用C12-C18脂肪酸层包封药物活性成分后会形成前胶束，给予哺乳动物施用后，它会形成稳定的胶束。这种前胶束能够有效的输送药物活性成分，不需要使用胆固醇和磷脂进行体外稳定。
发明内容
本发明提供了一种组合物，它含有包封在C12-C18脂肪酸膜中的药物活性成分，它还可选的进一步包封在凝胶胶囊中。在哺乳动物肠内，暴露的C12-C18脂肪酸会在体内形成稳定的胶束，它可以有效的输送药物活性成分到体循环系统中。本发明还提供了制备和使用该组合物的方法。
图1的显微照片显示了包封在厚度为27um的C12-C18脂肪酸层中的含有胰岛素的胶束(约0.0141ml)，其外面还包被一薄层凝胶膜。
图2的显微照片显示了包封在厚度为27um的C12-C18脂肪酸层中的含有胰岛素的微乳(约0.0141ml)，其外面还包被一薄层凝胶膜。
图3的显微照片显示了包封在厚度为27um的C12-C18脂肪酸层中的含有胰岛素的脂质体(约0.0141ml)，其外面还包被一薄层凝胶膜。
图4描述了糖尿病人服用实施例1制备的制剂后的血糖水平。
图5描述了糖尿病人服用实施例1制备的制剂后其胰岛素在血清中的浓度。
图6描述了在十二指肠灌输本发明的前胶束制剂后肝脏入口血中胰岛素的浓度。
图7描述了在十二指肠灌输本发明的前胶束制剂后淋巴液中胰岛素的浓度。
图8描述了在十二指肠灌输本发明的前胶束制剂后外周静脉血中胰岛素的浓度。
图9描述了兔子在静脉(i.v.)施用葡萄糖后血糖的升高。
图10对比了腹膜(i.p.)施用标准常规胰岛素和本发明的制剂后的血糖反应。
图11对比了静脉(i.v.)施用标准常规胰岛素和本发明的制剂后的血糖反应。
具体实施例方式
本发明提供了一种组合物，它含有包封在C12-C18脂肪酸酯膜中的药物活性成分，它还可选的进一步包封在凝胶胶囊中。组合物中脂肪酸的总浓度优选低于15wt.％，以使组合物处于“前胶束”的形式。这里的术语“前胶束”是指其中含有的C12-C18脂肪酸的浓度不足以形成胶束的组合物，但是它在哺乳动物消化系统中暴露于C12-C18脂肪酸时会形成胶束。尤其是，给哺乳动物施用后，前胶束在肠中暴露于脂肪酸时，脂肪酸的总体积百分比会超过15％，前胶束在体内形成稳定的胶束。
本发明在体内从前胶束形成的胶束提供了输送药物活性成分到体循环系统中的工具。处于胶束中的活性成分会通过甘油一酸酯途径被肠内吸收系统吸收，而处于脂质体形式的前胶束中的活性成分则通过磷酸盐系统吸收。根据本发明，前胶束形式的口服制剂输送的胰岛素在十二指肠出口的淋巴液中有所发现(与美国专利No.5,656,289的脂质体和美国专利No.5,665,700的微乳相似)，在肝脏入血中也有所发现(与美国专利No.5,858,398的稳定微束相似)。这样，输送与观察到的注射胰岛素相似。尤其是，胰岛素被本发明的制剂输送到肝脏，就像从胰腺β细胞内分泌出来的前胰岛素的输送一样。
药物活性成分包括但是不限于多肽、糖蛋白、有机和无机化合物、中药以及其他本领域公知的可以用作药物活性成分的物质。尤其是，可以用于本发明的药物活性成分包括(1)多肽，比如胰岛素、生长激素、干扰素、降血钙素、尿激酶、凝结因子-VIII，凝结因子-IX，EPO；(2)具有低生物有效性的化合物和/或靶向输送到特定器官或系统的化合物，比如萘夫西林(nafcillin)、长春新碱、塞弗唑啉(cephazoline)、阿霉素、奎宁、氯喹、伯氨喹、d-α-生育酚(它也是抗氧化剂)和庆大霉素；(3)吸收后能够占优势的结合到血浆蛋白和/或在肝脏中快速生物转化、从而显示较差生物活性的化合物，比如格列本脲。茚甲新、羟基保泰松、氯乙酰唑(chlorothiazole)、心得安、环磷酰胺；(4)模仿药物的持续静脉灌注的神经药理学，优选能够穿过血脑载体膜的那些，比如毒扁豆碱、氟西汀和费奥汀(feldene)。
如本领域普通技术人员所公知，活性成分的选择是取决于要治疗的疾病及其病况，或者要采用的治疗方法。在一个优选的实施例中，多肽是胰岛素，所述的组合物用于治疗糖尿病。在另外一个优选的实施例中，药物活性成分是长春新碱，所述的组合物用于治疗癌症。药物活性成分的量取决于该物质的性质和目的用途，可以由本领域普通技术人员确定。
药物活性成分提供为本发明的前胶束脂肪酸膜内的中心溶液。所述中心溶液可以是微乳或脂质体。优选的微乳是美国专利No.5,665,700所披露的，其中披露的信息在这样引作参考。所述微乳优选在表面活性剂存在的情况下含有药物活性物质和磷脂。所述微乳还可以进一步含有亲水液体、溶剂、蛋白抑制剂、稳定剂、乳化酸、防腐剂。所述微乳可以通过混合来制备，或者在混合以后，使用微化剂来制备亲水相和亲脂相。
优选的脂质体在美国专利No.5,656,289披露，其中披露的信息在这样引作参考。所述脂质体优选包括含有药物活性成分的亲水相和含有胆固醇、磷脂、亲脂表面活性剂和未酯化的脂肪酸。所述脂质体可以通过混合上述物质来制备。
微乳或脂质体中的磷脂优选是水溶性的或易混合的磷脂，比如甘油磷酸、甘油磷酸胆碱、磷酸胆碱、甘油磷酸乙醇胺、磷酸乙醇胺、乙醇胺、甘油磷酸丝氨酸、甘油磷酸甘油。
磷脂可以是溶血磷脂，比如sn-1-酰基-3-甘油磷酸，sn-1，2-甘油二酯，sn-1-酰基-甘油磷酸胆碱，sn-1-二酰基-甘油磷酸盐，sn-1-二酰基-3-甘油磷酸乙醇胺，sn-1，2-酰基-3-甘油磷酸丝氨酸，sn-1，2-酰基-3-甘油磷酸盐，sn-1-酰基-3-甘油磷酸甘油，sn-1，2-二酰基甘油磷酸盐，1-十四酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱；1-十四酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺；1-十四酰-sn-甘油-3-磷酸-(N，N-二甲基)-乙醇胺；1-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(或乙醇胺)，1-棕榈酰-rac-甘油-3-磷酸胆碱，1-棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-(N，N-二甲基)-乙醇胺；1-硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱，以及它们的混合物。
所述的微乳或脂质体优选含有5体积％或少量油酸和其他的脂肪酸，比如蓖麻油酸和亚油酸。所述脂肪酸可以是饱和的或者未饱和的。在一个实施例中，所述脂肪酸是未饱和的。
所述的微乳或脂质体包封在含有酯化的饱和C12-C18脂肪酸中间层中。所述脂肪酸可以与甘油或卵磷脂组合。所述C12-C18脂肪酸可以从可可果中提取。中间层优选约0.02nm厚。
所述中间层还可以进一步被包封在膜衣中，以形成微胶粒。所述膜衣优选含有凝胶，还可以进一步含有凝胶和羟甲基纤维素。所述微胶粒可以包装在凝胶胶囊中。
总组合物中的脂肪酸(包括所有的中心区脂肪酸)浓度低于15wt.％。
在一个优选实施例中，所述的微胶粒的大小为约1.8-3mm。
本发明的组合物通过下述方法制备制备微乳或脂质体的中心溶液，加入酯化的C12-C18脂肪酸，然后包以膜衣。微乳或脂质体可以制成固体粉末的形状，例如，使用流化床或者类似的设备(比如日本东京Freund有限公司生产的SPIR-A-FLOW)向载体(比如惰性羟丙基纤维素粉)喷射包衣。
所述的中心溶液可以包有酯化C12-C18脂肪酸的中间层，然后用多喷嘴设备(比如Freund有限公司生产的SPHEREX-LABO)包以膜衣。在一个优选实施例中，含有药物活性成分的中心溶液使用SPHEREX-LABO进行震动和喷射，流速为5ml/min，震动速度为5.5，频率为20Hz/秒；包以来自可可果(350g)和大豆卵磷脂(150g)的C12-C18脂肪酸中间膜衣，震动速度为7.4，频率为20Hz/秒；膜再包衣含有下述成分的溶液凝胶(118.7g)、甘油(19.4g)、氢氧化钠(5.5g)、羟甲基纤维素(56.4g)和水(100g)。得到的微胶粒大小为1.8-3.0mm(平均2mm)，然后滴入一个装有冷却循环植物油的1.5-2.0ml管子中进行硬化。
硬化的微胶粒用收集网收集，冲洗去除植物油，于25℃过夜干燥。干燥的微胶粒包封在1号或2号软凝胶胶囊中，分别含有16U或18U的胰岛素，总重量为16.44mg/胶囊。优选的制备总结如下重量百分比 比重 体积百分比 20Hz/秒 微胶粒％ ％中心30 0.92 32.635.5 3.8mg[23.1％]中间层 40 0.918 43.597.4 7.65mg[46.5％]膜 30 1.262 23.7816.94.99mg[30.4％]所述的含有前胶束(含有5％(重量/体积)的C12-C18脂肪酸)的微胶粒在施用给人类对象时，由于微胶粒有肠衣的保护，不会受到胃中酸环境的破坏，并且由于其大小为1.8-3.0mm，容易穿过幽门到达十二指肠。在肠内，暴露于脂肪酸会使中间层膜脂肪酸的量增加到超过15wt.％，将前胶束转变为稳定的和易于生物吸收的胶束。
本发明的组合物有益于给哺乳动物(尤其是人类)输送药物活性成分。当哺乳动物，优选是人类，需要输送所述的药物活性成分时，它是以包有肠衣的胶囊形式口服施用。在一个优选的实施例中，所述的药物活性成分是胰岛素。
在这里引用的所有参考文献都是整体引用。
下面的非限定性的实施例进一步解释了本发明。
实施例1按照下述方法制备液态口服胰岛素制剂。在本实施例以及其他实施例中使用的所有化学物质都是分析纯或化学纯级。
亚混合物-A是在40℃水浴环境下将下述成分溶解到95％乙醇(约20ml)来制备的甘油单油酸酯(1.5-5.0g；优选2.8-3.2g)，卵磷脂(0.5-6.0g；优选3.0-3.5g)，胆固醇(2-8g；优选2.8-4.6g)，磷脂酸(0.05-0.97g；优选0.15-0.33g)，和磷脂酰胆碱(0-20g；优选3.2-9.8g)。
抗氧化溶液是通过将下述成分溶解到95％乙醇(100ml)中来制备的酸丙酯(5-25g；优选10-18g)，丁羟基苯甲醚(3-30g；优选8-14g)，丁羟基甲苯(5-45g；优选10-20g)，亚混合物-B是在40℃水浴环境下将下述成分溶解到95％乙醇(约150ml)来制备的聚氧乙烯-40-硬脂酸盐(0.9-5.8g；优选1.5-3.9g)；油酸(15.2-66.5g；优选36.5-48.9g)；丙基帕拉板(Propylparaban)(0.89-2.58mg；优选92-118mg)；抗坏血酸(58-290mg；优选92-121mg)；抗氧化剂(52-380mg；优选200-340mg)；α-维生素E(0.9-5.6g；优选2.0-3.9g)；甲基帕拉板(Methylparaban)(482-988mg；优选580-720mg)；亚混合物-A(12-48g；优选19-37g)；用95％乙醇补充到210g，混匀。
亚混合物-C是通过将下述成分溶解到35ml 95％乙醇中来制备的胰岛素(胰岛素的量足以使装有含有约125mg胰岛素微胶粒的4#大小的胶囊达到，且使装有含有约250mg胰岛素微胶粒的2#大小的胶囊达到16U)和抑肽酶(足以防止上述量的胰岛素在体内被胰岛素酶、蛋白酶等降解的激肽释放酶抑制单位(KIU)。例如，对每约343,200单位的猪胰岛素，加入约1千2百万KIU当量的抑肽酶。这两种成分混合后，通过加入浓缩的柠檬酸调节pH到约2.4。然后加入N-乙酰神经氨酸(0.8-2.5g；优选0.9-1.8g)并溶解，在有的情况下，可以根据美国专利4,837,028的描述，加入环己炔脲(Glipizide等的记录，临床无效剂量，例如0.05mg)来补充神经氨酸的阻断效果，所有成分在恒定搅拌下完全溶解，用95％乙醇补充到70ml。
亚混合物-D是在40℃水浴环境下将下述成分溶解到50ml水中来制备的聚氧烯-40-硬脂酸盐(0.5-2.4g；优选0.88-2.55g)，羟丙基纤维素(2.55-9.89g；优选3.08-7.04g)，苯甲酸钠(4.8-14.9g；优选8.69-12.48g)，用水补充到70ml。
含有胰岛素的微乳是通过下述方法制备的混合亚混合物-B(210ml)、亚混合物-C(70ml)、亚混合物-D(70ml)和油酸(亚混合物-B，C，D总重量的5％)，然后使用美国麻省Micro-fluidic Co.公司生产的微流态化设备在冷却条件下微流态化一次，剪切力约为100,000-200,000psi。含有胰岛素的微乳封入微胶粒(约1.8-3.2mm大小)，它含有中心胰岛素微乳(体积百分比32.61％；比重0.92)，然后再用可可果的酯化的C12-C18饱和脂肪酸和卵磷脂(体积百分比43.5％；比重0.918)作为中间层膜进行包封，然后进一步包被以凝胶(118.7g)、甘油(17.4g)、NaOH(5.5g)，HP-55(56.4g)和水(600g)(外膜衣体积百分比23.77％；比重1.262)。每一个微胶粒含有约0.01414ml和约0.6单位的胰岛素.微胶粒中的胰岛素的剂量可以根据需要进行调整或修改。
实施例2亚混合物-A是将下述成分溶解到约60ml 95％乙醇、然后用95％乙醇补充到100ml来制备的聚氧乙烯-40-硬脂酸盐(1-7g；优选3.5-4.6g)；苯甲酸钠(0.4-5.4g；优选1.8-3.2g)；抑肽酶(如实施例1所述)；
神经氨酸(0.05-6.0g；优选0.4-1.0g)；苯甲酸钠(0.5-5.8g；优选1.8-4.2g)；羟丙基纤维素(3.8-14.2g；优选5.4-8.8g)。
亚混合物-B的制备方法如下按照实施例1的方法将胰岛素溶解，用浓缩的柠檬酸和抗坏血酸调节pH到2.4，用95％乙醇补充终体积到100ml。
亚混合物-C是通过混合亚混合物-A(100ml)和亚混合物-B(100ml)来制备的。
亚混合物-D的制备方法如下加热125ml 95％乙醇到35-40℃，然后溶解下述成分胆固醇(2-21g；优选12-21g)；甘油磷脂胆碱(3.72-14.65g；优选7.68-11.05g)；α-维生素E(0.05-2.5g；优选0.2-0.9g)；甘油单油酸酯(6.5-18.3g；优选11.42-16.92g)；磷脂酰胆碱(0-20g；优选3.2-9.8g)；然后冷却至室温。
亚混合物-E的制备方法如下加热127.2ml of MCT(中等链式甘油三酯，Eli Lilly and Co.，Indianapolis，Ind.公司生产)到35-40℃，然后溶解下述成分土温-80(0.3-37g；优选0.8-2.1g)；丙基帕拉板(0.05-5.2g；优选0.08-0.3g)；甲基帕拉板(0.05-3.8g；优选0.8-1.7g)；抗氧化剂(0.08-1.8g；优选0.8-1.9g)(如上述实施例1所述)；混合后冷却到室温。
亚混合物-F是通过混合亚混合物-D然后冷却到室温来制备的。
最终的制剂的制备方法是在恒定搅拌下，将亚混合物-C加入到亚混合物-F中，然后用体积百分比为5％的油酸(亚混合物-C & 亚混合物-F)均质。
得到的胰岛素溶液按照实施例1的方法制备成约3mm大小的微胶粒。
实施例3共计7位胰岛素抗体阴性的糖尿病患者(5位II-型NIDDM糖尿病患者日常口服剂量的磺脲(如格列本脲)无反应，2位I-型IDDM糖尿病患者)，年龄从35岁到63岁(平均年龄47.3岁)，其中4位男性，3位女性，得到了他们的书面同意，并经研究中心确认。
在进行研究的前一天下午6:00-6:30，给这些病人提供标准糖尿病患者的饮食，此后他们被整夜监护起来，只是自由的提供水。在进行研究的这一天上午6:00，每一位病人都被要求服用实施例1制备的含有胰岛素的微胶粒(约0.5-0.8U胰岛素/kg体重)，以300ml温水送服。在4个小时之内，每小时采集静脉血样测量血糖水平，在口服胰岛素以后的第0、1.5、2.5小时时测量血清胰岛素水平。结果如表1和图4、图5所示。
表1编号 年龄 性别血糖(mMol/L) 胰岛素血清浓度uU/M0 1 2 3 40 1.5 2.5小时1 44 女 10.5 10.3 5.86.6 6.7 9.8 141 160.42 35 女 8.98.23.76 4.9 11.446.52013 40 男 11.1 9.58.25 5.8 13.787.6186.64 55 男 9.28.25.75.1 4.2 7.9 76.9179.15 56 女 8.68.16.25.4 3.8 14 88 1086 63 男 7.86.95.84.7 4.8 26 72 161.97 38 男 6.25.96.14.5 4.5 22.283.1179平均 47.29 4男3女 8.90 8.16 5.93 5.33 4.96 15.00 85.01 168.00SEM10.67 1.64 1.48 1.31 0.74 0.99 6.6628.50 29.93如图4和图5所示，血糖逐渐降低到临床上可以接受的水平，而血清胰岛素水平却从胰岛素很低的水平上升到约168μU/ml。没有观察到严重的血糖过低现象和胰岛素过高现象。这一发现与给糖尿病人皮下注射胰岛素后、口服治疗剂量的美国专利No.5,665,700、美国专利No.4,849,227和美国专利No.5,656,289所披露的胰岛素脂质体或微乳制剂通常观察到的血糖和血清胰岛素水平的反应显著不同。这一发现大致与口服美国专利No.5,858,398所披露的胰岛素胶束制剂后的临床数据相类似，但是，这种新的前胶束制剂一般还会观察到相对更快的降低血糖水平的药物活性的起点。
实施例4把一头麻痹的猪(公猪，70kg)从腹部中线切开，暴露出十二指肠，从连接十二指肠的最大的淋巴管插入导管。在研究过程中，每隔15分钟收集淋巴液到大玻璃杯中。另一根导管插入到门静脉，在研究过程中，每隔15分钟对入口静脉血取样。实施例2所述的含有胰岛素的微胶粒(2500mg含有约160单位的猪胰岛素)在50ml pH约为2.8的冷缓冲液中过夜浸泡制成乳液，在5分钟内将其从导管灌入十二指肠。在操作过程中不要影响胆汁的流动。
使用本发明的发明人的开发的方法，分析稀释到1/10-1/50的淋巴液和血清样品中的胰岛素浓度，并使用英国剑桥Novo-Nordisk Diagnostics，LTD公司的生物分析方法或放射免疫方法进行验证。图6、7、8分别显示了肝脏入口血、淋巴液和外周静脉血的胰岛素浓度。
早期的研究(美国专利No.5,858,398)表明，胶束结合的胰岛素主要经过书油一磷酸脂途径从胃肠系统吸收，然后从入口静脉系统进入肝脏(Clark，B & Hubscher，G.，Nature 18535，1960；Imai，Y.& Sakagami，T，inLipid Biochemistry，pp.111-126，1966，Asakura Shoten，Tokyo，Japan)。本发明对猪的研究表明，从十二指肠灌入的本发明的口服胰岛素制剂在入口血中有所发现，在给药后15-30分钟内从十二指肠灌入的胰岛素在插入导管的十二指肠淋巴液中的浓度显著升高，它在外周静脉血中也有所发现。
实施例5
按照实施例1使用微乳作为中心制备含有前胶束形式的胰岛素的胶囊。每一个胶囊含有4.3单位的牛胰岛素。在250mg/kg的静脉葡萄糖挑战之前15分钟给5只白化兔子(3雄2雌，体重在2.1-2.5kg之间)中的每一只口服1个胶囊。水作为对照。如图9所示，口服前胶束胰岛素制剂可以有效的抑制静脉施用葡萄糖引起的高血糖症。血糖测定方法为Folin et al.，J.Bio.Chem.3881，1919中的方法。
图10显示了在250mg/kg的葡萄糖挑战之前15分钟给兔子腹腔(i.p.)施用标准常规胰岛素溶液(0.3ml，3.1IU/ml)或前胶束提取物(2.5ml，0.4IU/ml)后的血糖水平。腹腔注射标准常规胰岛素降低了血糖。腹腔注射本发明的含有少量硅铝酸和环己脲的制剂有效的改正了胰岛素引起的低血糖症。这表明硅铝酸和环己脲抑制了网状内皮组织系统(包括腹膜、肝脏、脾、肾和肺)的巨噬细胞活性，其中巨噬细胞包括单核细胞和淋巴细胞。
图11显示了在250mg/kg的葡萄糖挑战之前1分钟给兔子静脉(i.v.)施用标准常规胰岛素溶液(0.2ml，3.1IU/ml)或前胶束提取物(1.5ml，0.4IU/ml)后的血糖水平。在注射标准常规胰岛素后的90分钟内，在20-45分钟时血糖水平迅速降低，然后逐渐升高，直到达到对照水平的10-30％。实验过程中低血糖症缩短。施用本发明的制剂，在35分钟内观察到低血糖现象，一直持续到实验后续的120分钟或更长的过程中。相对于常规胰岛素而言，其起点变慢而持续时间更长。
权利要求
1.一种具有含有药物活性成分的中心的组合物，其中所述的中心包封在含有酯化的C12-C18脂肪酸的膜中，且所述的脂肪酸在组合物中的浓度低于15wt.％。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述的中心时微乳或脂质体。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述的微乳含有磷脂和表面活性剂。
4.如权利要求2所述的组合物，其中所述的脂质体含有一个含有药物活性成分的亲水相和一个含有胆固醇、磷脂、亲脂性表面活性剂和未酯化脂肪酸的连续亲水相。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述的药物活性成分是胰岛素、生长激素、干扰素、降血钙素、尿激酶、凝结因子-VIII、凝结因子-IX、EPO、萘夫西林、长春新碱、塞弗唑啉、阿霉素、奎宁、氯喹、伯氨喹、d-α-生育酚、庆大霉素、格列本脲、茚甲新、羟基保泰松、氯乙酰唑、心得安、环磷酰胺、毒扁豆碱、氟西汀或费奥汀。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述的药物活性成分是胰岛素。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述的C12-C18脂肪酸是可可提取物。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述的膜的厚度约为0.02mm。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述的膜进一步包有膜衣。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述的膜衣含有凝胶。
11.如权利要求9所述的组合物，它是直径为约1.8-3.0mm的微胶粒。
12.如权利要求11所述的组合物，它进一步包有肠衣。
13.一种制备含有药物活性成分的组合物的方法，它含有下述步骤(a)制备含有药物活性成分的脂质体或微乳；(b)在所述脂质体或微乳的外面包以含有酯化的C12-C18饱和脂肪酸的中间层；(c)在所述中间层的外面包以膜层，制成微胶粒。
14.如权利要求13所述的方法，它进一步含有将所述的微胶粒包封到凝胶胶囊中的步骤。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述的脂质体或微乳是干粉的形式。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述的微乳的直径是约1.8-3.0mm。
17.一种给哺乳动物输送药物活性成分的方法，它含有给所述的哺乳动物口服权利要求1的组合物的步骤。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述的哺乳动物是人。
全文摘要
本发明提供了一种前胶束组合物，它含有包封在酯化的C
文档编号A61K9/00GK1582143SQ02820117
公开日2005年2月16日 申请日期2002年9月5日 优先权日2001年10月11日
发明者曹泳元, 李凯旺 申请人:Imi生物医药公司