专利名称：组合聚合物药物胶束及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种组合聚合物胶束的药物释放系统及其制备方法，是由至少两种两亲性嵌段共聚物和至少一种药物组成的胶束体系，其冻干粉很容易再分散于水中，形成药物胶束分散体，通过共聚物比例的调节，能够得到有效控制药物释放、更具有治疗效果的药物控制释放体系。
背景技术：
可生物降解聚合物纳米粒可实现药物的靶向性和控制性，从而起到提高药物特别是疏水性药物的生物利用度、增强疗效的作用。但表面疏水的聚合物纳米粒易被蛋白质吸附和网状内皮细胞识别并捕捉，在体内的循环时间短。因此，对其表面进行亲水修饰非常必要。通过嵌段或接枝的方法，使亲水的聚乙二醇链覆盖在疏水性聚合物纳米粒的表面，可有效地改善可生物降解聚合物纳米粒的亲水性，延长纳米粒在体内的循环时间。
可生物降解的两亲性嵌段共聚物具有与小分子表面活性剂相类似的性质，但其临界胶束浓度远远小于小分子的临界胶束浓度，且无毒。两亲性嵌段共聚物在水中形成核壳结构的胶束，疏水性药物物理地协同进入胶束的内核。欧洲专利0397307A2采用化学键合的方法把疏水性药物键接在聚氧乙烯-聚氨基酸的疏水段。尽管这种共聚物在水中可形成聚合物胶束，但必须在共聚物中引入可键合位。欧洲专利0583955A2采用欧洲专利0397307A2中的两亲性嵌段共聚物胶束物理包裹疏水性药物。但由于聚氨基酸可能引起免疫反应，且多肽键易被体内酶分解，被包裹药物的释放不易控制。
欧洲专利0552802A2揭示了一种化学交联的聚氧乙烯-聚乳酸嵌段共聚物胶束，但这种化学交联必须使用交联剂或采用紫外或加热的方式，且交联共聚物纳米粒的生物相容性或安全性还需验证。
美国专利4745160报道了一种聚氧乙烯-聚(D，L-乳酸)两亲性共聚物，这种共聚物可作为疏水性药物的分散剂或悬浮剂。制备过程中使用与水互溶的和亲酯的溶剂。把聚合物、药物和有机溶剂的混合物加入水中，疏水段沉析出来形成纳米粒。
美国专利5543158所述聚烷基二醇-聚乳酸两亲性共聚物的相对分子质量过大，在水中不溶。在超声或搅拌下，把聚合物和药的有机溶液加入水中形成载药纳米粒，但这种纳米粒在水中不溶。
欧洲专利0520888A1揭示了一种聚乳酸-聚氧乙烯嵌段共聚物，聚乳酸段相对分子质量较高，必须在乳化剂的条件下形成纳米粒的胶体悬浮液。
美国专利6322805B1揭示了一种相对分子质量在1430-6000，其中含亲水段聚乙二醇50％-70％(质量百分比)的嵌段共聚物，这种聚合物有效地包裹疏水性药物，所形成的纳米胶束在水中可溶，使疏水性药物在水中增溶，并使药物持续释放。但此专利所述的是这种载药胶束的水溶液，不宜于储存和运输。
文献上对采用可生物降解的两亲性嵌段共聚物如聚乳酸-聚氧乙烯嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物制备药物胶束的药代动力学、释药机理、释放的控制等进行了较多的研究。但到目前为止，专利和相关文献均采用单一的两亲性嵌段共聚物或其与聚乳酸、聚乙二醇共混来负载药物，药物负载量和释放水平的控制主要通过控制聚合物的分子量、疏水与亲水性嵌段的长度和比例来实现，使得药物释放速率的调节较困难，为满足不同药物对负载量和释放速率的要求，需制备不同分子量、不同疏/亲水嵌段比例的聚合物，这不仅限定了一种分子量和结构的嵌段聚合物的应用范围，也使不同药物控释制剂的开发受到了很大的限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种组合聚合物药物胶束及可方便调节胶束载药量和释放性能的药物胶束的制备方法。
本发明主要提供了一种能够控制疏水性药物释放的组合聚合物药物胶束，其中含有两种或两种以上的两亲性二或多嵌段的嵌段共聚物和一种或一种以上的疏水性药物，其中药物占药物和聚合物总重的0.001％-40％，两亲性嵌段共聚物占药物和聚合物总重量的60％-99.999％，所述的两亲性嵌段共聚物的亲水段为聚乙二醇或环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，疏水段选自可生物降解的聚(D，L-乳酸)(PDLLA)、聚(L-乳酸)(PDLA)、聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)或它们的混合物；其中亲水段占聚合物总重量的40％-70％，优选的亲水段的含量占聚合物总量的50-60％。这种组合聚合物药物胶束的优点在于通过调节组成胶束的不同种类的两亲性嵌段共聚物的比例，能够有效地控制载药量和胶束的药物释放性能，较方便地获得满足不同药物或应用场合所需要的药物胶束。
本发明特别提供了选自抗癌药，消炎止痛药；免疫抑制剂；肝病治疗药；激素组合物；化疗药；代谢药物；消化道疾病治疗药；呼吸道疾病治疗药；抗过敏药；中枢神经系统疾病治疗药；周围神经疾病治疗药；以及循环系统疾病治疗药的药物胶束组合物，优选自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔红霉素、甲氨喋呤、丝裂霉素C、吲哚美辛、布洛芬、环孢菌和二苯基二甲基羧酸酯，特别优选紫杉醇和多烯紫杉醇。本发明的药物组合物中的两亲性嵌段共聚物特别选自可生物降解的聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇嵌段共聚物(PDLLA-PEG)、聚(L-乳酸)-聚乙二醇嵌段共聚物(PLLA-PEG)、聚(丙交酯-乙交酯)-聚乙二醇嵌段共聚物(PLGA-PEG)和聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)，这些两亲性嵌段共聚物中，以聚乙二醇单甲醚为亲水段，以聚(D，L-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己内酯为疏水段的二嵌段共聚物更适合用来制备疏水性药物的胶束，其中优选聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇单甲醚二嵌段共聚物与聚(L-乳酸)-聚乙二醇单甲醚二嵌段共聚物。
由于聚(DL-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己内酯的降解速率和聚集形态不同，它们与聚乙二醇的嵌段共聚物表现出不同的载药能力和控制药物释放性质，PDLLA-PEG和PLGA-PEG具有较快的降解速率和药物释放速率，适用于短期药物释放；PLLA-PEG具有较慢的降解速率和药物释放速率，而PCL-PEG的降解速率和药物释放速率更慢，适用于长效的药物释放体系。因此，通过上述不同嵌段共聚物的组合应用来制备药物胶束体系，可以较容易地满足不同药物和制剂的要求，避免受聚合物合成的限制。组合聚合物中最好包括PDLLA-PEG，另外组分可根据需要选自PLA-PEG、PLGA-PEG、PCL-PEG两亲性嵌段共聚物中的一种或多种。希望快速释放药物，可选择PDLLA-PEG与PLGA-PEG组合；释药速率适中可选择PDLLA-PEG与PLLA-PEG组合；希望长效释放可考虑PDLLA-PEG与PCL-PEG组合，或PDLLA-PEG、PLLA-PEG与PCL-PEG组合。组合聚合物药物胶束中不同嵌段共聚物的比例可根据需要进行选择，其中PDLLA-PEG占的比例越大，释放速率越大，持续释药时间越短，而PCL-PEG占的比例越大，释放速率越小，持续释药时间越长。
为保证药物胶束具有良好的载药量、控制释放、稳定性、冻干粉的再分散性及聚合物的及时降解性能，所选用的两亲性嵌段共聚物的分子量应在500-100000范围内，优选范围是2000-20000；所用的聚乙二醇的分子量为200-30000，优选1000-5000，特别优选2000的技术方案。
本发明特别提供了一种含有紫杉醇或多烯紫杉醇的药物胶束，药物占胶束组分的1％-30％，两亲性嵌段共聚物是聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物与聚(L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物，其中聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物占聚合物总量的50％以上。
同时本发明也特别提供了一种含有布洛芬的药物胶束，布洛芬占胶束组分的1％-40％，两亲性嵌段共聚物是聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物与聚(L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物，其中聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇二嵌段共聚物占聚合物总量优选为50％以上。
本发明提供的药物胶束组合物的存在形式的优选是一种冻干粉，该冻干粉可自分散于水中，形成组合聚合物药物胶束的水分散液，胶束尺寸在10-500纳米范围。并且组合聚合物胶束还可与其它药学上可接受的载体共同存在和使用，制备口服或注射的药物制剂。
本发明所涉及的组合聚合物药物胶束的制备方法是通过把药物与聚合物混合溶液在水中分散，除去有机溶剂后，形成组合聚合物药物胶束的水分散液，冻干，得其冻干粉；可通过以下两种方法进行第一种方法是先将所选用的不同种类的聚合物预混合，然后再制备药物胶束，每一药物胶束中都含有聚合物的混合物；第二种方法是采用单一的聚合物分别制备药物胶束，然后再混合形成组合聚合物药物胶束体系。具体步骤如下(1)把疏水性药物与两亲性嵌段共聚物溶解到有机溶剂中，或把疏水性药物的有机溶剂的溶液加入到两亲性嵌段共聚物的水分散液中，形成其混合物的溶液，有机溶剂与水的比例为1/1-1/100，有机溶剂选自易挥发的溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮、三氯甲烷及其混合溶剂；(2)将上述制备的药物与聚合物的混合物的溶液通过固相熔融分散法除去有机溶剂，即将药物与聚合物的混合物的溶液在聚合物熔融温度下加热，蒸发出溶剂，形成聚合物与药物的固态共混物，然后加入相当于聚合物熔融温度的热水，搅拌或超声波下即形成药物的组合聚合物胶束水分散液；或通过溶剂蒸发法除去有机溶剂，即将疏水性药物与两亲性嵌段共聚物的混合溶液在搅拌或超声波下蒸发出溶剂，得到组合聚合物药物胶束水分散液；或通过渗析法除去有机溶剂，即采用渗析膜、相对于水对药物与聚合物的混合物的溶液进行渗析，得到组合聚合物药物胶束水分散液；(3)采用膜滤器对(2)制备出的组合聚合物药物胶束水分散液进行过滤，得到澄清的组合聚合物药物胶束水分散液。
(4)将(3)制备的聚合物药物胶束水分散液进行冷冻干燥，得到聚合物药物胶束冻干粉，该冻干粉可重新以药物胶束形式自分散于水体系中，形成组合聚合物药物胶束水分散液；此步骤可根据所要生产的产品的需要，任选是否实施。
上述制备的载药聚合物胶束冻干粉适用于口服、注射、及经粘膜或皮肤给药，而且具有易于储存、运输、应用方便的优点，可根据病人的需要，采用含有不同成分的水进行分散。
本发明中的组合聚合物药物胶束的粒径在10-500nm范围。
本发明提供了一种易于调节药物释放速率的聚合物载药胶束体系，是通过两种不同性质的两亲性嵌段共聚物的物理组合应用，制备具有适合载药量和控制释放性质的药物胶束，方便了不同药物、不同释放要求的药物胶束制剂的制备，避免了聚合物分子量及嵌段比调节的局限性。这种组合聚合物药物胶束的冻干粉，在不加搅拌的情况下也易于自分散在水体系中，形成药物胶束的水分散液，易于储存、运输且应用方便，可根据病人的需要，采用含有不同成分的水进行分散。
图1是光散射方法测定的实施例2制备的聚合物紫杉醇胶束的粒径分布图，图2是实施例2制备的聚合物紫杉醇胶束的透射电镜照片，图3是光散射方法测定的实施例5制备的聚合物紫杉醇胶束的粒径分布图，图4是不同实施例制备的聚合物药物胶束的体外药物释放曲线；胶束来自于a实施例1；b实施例2；c实施例10；d实施例9；e实施例6；f实施例8；g实施例7。
具体实施例方式
下面再以实施例对本发明进一步加以说明。
制备例1在一圆底烧瓶中加入88％的L-乳酸17g，分子量为2000的聚乙二醇单甲醚(MePE6)15g，密封后，在氮气保护下，140℃减压除水2小时。然后常压下加催化剂辛酸亚锡0.06g，在200℃、低于20mmHg压力、通氮气的条件下进行熔融缩聚反应8小时。反应结束后，把产物溶于氯仿，然后在10℃以下加入4～10份的体积比1∶4的丙酮/乙醚的混合溶液进行沉析，离心分离，30℃～50℃真空干燥得产物PLLA-MePE6二嵌段共聚物。
制备例2重复制备例1的步骤，不同的是用聚乙二醇(PEG)代替聚乙二醇单甲醚，制得PLLA-PEG-PLLA。
制备例3重复制备例1的步骤，用85％的D，L-乳酸代替L-乳酸，得PDLLA-MePEG二嵌段共聚物。
制备例4重复制备例2步骤，用85％的D，L-乳酸代替L-乳酸，得PDLLA-PEG-PDLLA三段共聚物。
制备例5装置与操作同实施例1，用己内酯代替L-乳酸，得PCL-MePEG二嵌段共聚物。
制备例6装置与操作同实施例2，用己内酯代替L-乳酸，得PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物。
制备例7装置与操作同实施例1，用丙交酯与乙交酯代替L-乳酸，得PLGA-MePEG二嵌段共聚物。
实施例1将95mg PDLLA-MePEG(制备例3)与5mg紫杉醇一起溶于2mL丙酮，在氮气保护下，加热至60℃蒸发2小时，得到药物与共聚物的固态混合物，室温真空干燥后，将药物与共聚物的固态混合物在60℃预热至透明胶状，搅拌下加入60℃的双蒸水(或磷酸盐缓冲液(PBS，pH7.6))10mL，形成药物胶束溶液，离心或过滤分离，清液为组合聚合物紫杉醇胶束的水分散液，将紫杉醇胶束的水分散液冷冻干燥得组合聚合物紫杉醇胶束冻干粉。用动态光散射法测定胶束的粒径，药物胶束的性质见表1和图4。
实施例2将1mg PLLA-MePEG(制备例1)和94mg PDLLA-MePEG(制备例3)与5mg紫杉醇一起溶于2mL丙酮，在氮气保护下，加热至60℃蒸发2小时，得到药物与共聚物的固态混合物，室温真空干燥后，将药物与共聚物的固态混合物在60℃预热至透明胶状，搅拌下加入60℃的双蒸水(或磷酸盐缓冲液(PBS，pH7.6))10mL，形成药物胶束溶液，离心或过滤分离，清液为组合聚合物紫杉醇胶束的水分散液，将紫杉醇胶束的水分散液冷冻干燥得组合聚合物紫杉醇胶束冻干粉。所得的药物胶束的性质见表1和图1、2、4。
实施例3采用布洛芬为疏水性药物，按实施例2步骤制备组合聚合物布洛芬胶束的水分散液，冷冻干燥得组合聚合物布洛芬胶束冻干粉，所得的布洛芬胶束性质见表1。
实施例4按照实施例2步骤，采用1mgPLLA-MePEG和69mg PLGA-MePEG与30mg布洛芬，制备组合聚合物布洛芬胶束的水分散液，冷冻干燥得组合聚合物布洛芬胶束冻干粉，所得的布洛芬胶束性质见表1。
实施例5按照实施例2的步骤，采用1mgPLLA-MePEG和69mg PDLLA-MePEG与30mg紫杉醇，制备组合聚合物紫杉醇胶束的水分散液，将紫杉醇胶束的水分散液冷冻干燥得组合聚合物紫杉醇胶束冻干粉。药物胶束的性质见表1和图3。
实施例6按照实施例1的步骤，采用45mgPLLA-MePEG和50mg PDLLA-MePEG与5mg紫杉醇，制备组合聚合物紫杉醇胶束的水分散液，将紫杉醇胶束的水分散液冷冻干燥得组合聚合物紫杉醇胶束冻干粉。所得的药物胶束的性质见表1和图4。
实施例7按照实施例2的步骤，采用30mgPLLA-MePEG、30mg PCL-MePEG和35mgPDLLA-MePEG与5mg紫杉醇，制备组合聚合物紫杉醇胶束的水分散液，将紫杉醇胶束的水分散液冷冻干燥得组合聚合物紫杉醇胶束冻干粉。所得的药物胶束的性质见表1和图4。
实施例8把90mgPLLA-MePEG和5mg PDLLA-MePEG与5mg紫杉醇，一起溶于10mL丙酮，在磁力搅拌下缓慢滴加到10mL双蒸水中，PEG链段从液滴内迁移至水相，形成包裹紫杉醇的增溶胶束，直到溶剂挥发完，胶束内核固化成球，离心分离或过滤，清液为组合聚合物紫杉醇胶束的水分散液，将紫杉醇胶束的水分散液冷冻干燥得组合聚合物紫杉醇胶束冻干粉。所得的药物胶束的性质见表1和图4。
实施例9将10mgPLLA-MePEG和85mg PDLLA-MePEG与5mg多烯紫杉醇一起溶于10mL丙酮中，置于透析袋内，用3L双蒸水透析5-24小时，离心分离或过滤，清液则为组合聚合物紫杉醇胶束的水分散液，将多烯紫杉醇胶束的水分散液冷冻干燥得组合聚合物多烯紫杉醇胶束冻干粉。所得的药物胶束的性质见表1。
实施例10把5mgPLLA-MePEG和90mg PDLLA-MePEG溶解到10mL水中，然后加入5mg多烯紫杉醇的丙酮(10mL)溶液，在磁力搅拌下放置24小时，药物渗入聚合物胶束内，形成包裹多烯紫杉醇的增溶胶束，直到溶剂挥发完，胶束内核固化成球，离心分离或过滤，清液为组合聚合物多烯紫杉醇胶束的水分散液，将多烯紫杉醇胶束的水分散液冷冻干燥得组合聚合物紫杉醇胶束冻干粉。所得的药物胶束的性质见表1和图4。
实施例11按实施例1的方法，分别制备(1)2.5mg紫杉醇与45mg PLLA-MePEG的组合胶束，(2)2.5mg紫杉醇与50mg PDLLA-MePEG的组合胶束，然后将(1)和(2)的胶束水分散液混合，形成组合聚合物药物胶束水分散液，冻干，制得冻干粉。所得的药物胶束的性质见表1实施例12称取实施例2制备的组合聚合物药物胶束冻干粉100mg，加入10mL双蒸水和磷酸盐缓冲液，轻摇数分钟即可全部溶解，经测试发现，载药聚合物纳米粒的形态、粒径和粒径分布未发生变化，说明冷冻干燥能够保持纳米粒的性质不变。
实施例13称取上述实施例制备的组合聚合物药物胶束冻干粉，采用高效液相色谱法，乙腈为流动相，测定冻干粉的载药量，结果列在表1中。
实施例14称取上述实施例制备的组合聚合物药物胶束冻干粉5mg，在透析袋中用10mL磷酸盐缓冲液溶解，然后置于95mL磷酸盐缓冲液中进行体外释放实验，搅拌。隔一定时间取透析袋外的磷酸盐缓冲液10mL，用HPLC分析药物含量，同时补充等量的新鲜磷酸盐缓冲液，结果如图1所示。可见在释放过程中没有突释现象发生，整个释放过程呈持续释放的特征。
表1载药聚合物纳米冻干粉的性质实施 聚合物 药物载药量 包封率 平均粒径 48h累积释例(质量比)(％) (％)(nm) 放量(％)1 PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.89 97.847 85.62 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.81 96.248 77.2(1/94)3 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 布洛芬 4.79 95.839 76.7(1/94)4 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 布洛芬 26.1 87.0105 38.1(1/69)5 PLGA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 25.4 84.7113 39.7(1/69)6 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.84 96.842 42.6(45/50)7 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.56 91.240 32.1/PCL-MePEG(30/30/35)8 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.68 93.656 34.6(90/5)9 PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 多烯紫 4.87 97.462 57.3(10/85) 杉醇10PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 多烯紫 4.61 92.245 75.3(5/90) 杉醇11PLLA-MePEG/PDLLA-MePEG 紫杉醇 4.85 97.043 40.3(45/50)
权利要求
1.一种组合聚合物药物胶束，其中含有至少两种两亲性嵌段共聚物和一种或一种以上的疏水性药物，其中药物占药物和共聚物总重量的0.001％-40％，两亲性嵌段共聚物占药物和聚合物总重量的60％-99.999％；所述的两亲性嵌段共聚物的亲水段为聚乙二醇或环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，疏水段选自可生物降解的聚(D，L-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己内酯或它们的混合物；其中两亲性嵌段共聚物的分子量为500-100000；其中共聚物的亲水段总量占共聚物总重量的30％-70％；所述的组合聚合物药物胶束存在于胶束含量在50％以下的胶束水分散液中，粒径在10-500nm范围，或是一种胶束水分散液的冻干粉，该冻干粉可自分散于水中，形成胶束尺寸在10-500纳米范围的组合聚合物药物胶束的水分散液。
2.根据权利要求1所述的组合聚合物药物胶束，其中共聚物的亲水段总量占聚合物总重量的45-60％。
3.根据权利要求1所述的组合聚合物药物胶束，其中所述的疏水性药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、布洛芬。
4.根据权利要求1的一组合聚合物药物胶束，其中两亲性嵌段共聚物的分子量为2000-20000。
5.根据权利要求1的组合聚合物药物胶束，其中两亲性嵌段共聚物选自可生物降解的聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(L-乳酸)-聚乙二醇嵌段共聚物、聚(丙交酯-乙交酯)-聚乙二醇嵌段共聚物和聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物。
6.根据权利要求5所述的组合聚合物药物胶束，两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇单甲醚为亲水段，以聚(D，L-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己内酯为疏水段的二嵌段共聚物，其中优选聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇单甲醚二嵌段共聚物与聚(L-乳酸)-聚乙二醇单甲醚二嵌段共聚物。
7.根据权利要求3或6所述的组合聚合物药物胶束，其中，疏水性药物是紫杉醇或多烯紫杉醇，占胶束组分的1％-30％；两亲性嵌段共聚物是聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇单甲醚二嵌段共聚物与聚(L-乳酸)-聚乙二醇单甲醚二嵌段共聚物，其中聚(D，L-乳酸)-聚乙二醇单甲醚二嵌段共聚物占共聚物总量的50％以上。
8.权利要求1所述的组合聚合物药物胶束的制备方法，是通过把药物与聚合物混合溶液在水中分散，除去有机溶剂后，形成组合聚合物药物胶束的水分散液，冻干，得其冻干粉；制备过程中，药物可同时与所选用的两种或两种以上的聚合物混合物制备胶束水分散液；也可将药物分别与单一的聚合物制备胶束水分散液后，再将由单一聚合物制备的胶束水分散液混合，得到组合聚合物药物胶束水分散液；具体步骤如下(1)把疏水性药物与两亲性嵌段共聚物溶解到有机溶剂中，或把疏水性药物的有机溶剂的溶液加入到两亲性嵌段共聚物的水分散液中，形成其混合物的溶液，有机溶剂与水的比例为1/1-1/100，有机溶剂选自易挥发的溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮、三氯甲烷及其混合溶剂；(2)将上述制备的药物与聚合物的混合物的溶液通过固相熔融分散法除去有机溶剂，即将药物与聚合物的混合物的溶液在聚合物熔融温度下加热，蒸发出溶剂，形成聚合物与药物的固态共混物，然后加入相当于聚合物熔融温度的热水，搅拌或超声波下即形成药物的组合聚合物胶束水分散液；或通过溶剂蒸发法除去有机溶剂，即将疏水性药物与两亲性嵌段共聚物的混合溶液在搅拌或超声波下蒸发出溶剂，得到组合聚合物药物胶束水分散液；或通过渗析法除去有机溶剂，即采用渗析膜、相对于水对药物与聚合物的混合物的溶液进行渗析，得到组合聚合物药物胶束水分散液；(3)采用膜滤器对(2)制备出的组合聚合物药物胶束水分散液进行过滤，得到澄清的组合聚合物药物胶束水分散液。(4)将(3)制备的聚合物药物胶束水分散液进行冷冻干燥，得到聚合物药物胶束冻干粉，该冻干粉可重新以药物胶束形式自分散于水体系中，形成组合聚合物药物胶束水分散液；此步骤可根据所要生产的产品的需要，任选是否实施。
全文摘要
本发明主要提供了一种控制疏水性药物释放的组合聚合物药物胶束，其中含有两种或两种以上的两亲性嵌段共聚物和一种或一种以上的疏水性药物，所述的两亲性嵌段共聚物的亲水段为聚乙二醇或环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，疏水段选自可生物降解的聚(D，L－乳酸)(PDLLA)、聚(L－乳酸)(PDLA)、聚(丙交酯－乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)或它们的混合物；胶束可以是以水分散液或冻干粉状态存在；这种组合聚合物药物胶束可通过固相熔融分散法、溶剂蒸发法或渗析法制备，优点在于通过调节组成胶束的不同种类的两亲性嵌段共聚物的比例，能够有效控制胶束的药物释放性能，较方便地获得满足不同药物或应用场合所需要的药物胶束。
文档编号A61K9/10GK1416902SQ0215359
公开日2003年5月14日 申请日期2002年12月2日 优先权日2002年12月2日
发明者董岸杰, 邓联东 申请人:天津大学