专利名称：壳交联聚合物胶束与其药物与基因载体的形成方法
技术领域：
本发明涉及一种壳交联聚合物胶束及其形成方法，本发明还涉及一种壳交联聚合物胶束药物载体的形成方法，本发明又涉及一种壳交联聚合物胶束基因载体的形成方法。
背景技术：
1970年代，药剂学上萌发新观念，即所谓药物输送系统(DrugDelivery System，DDS)，此药物输送系统是将药物剂型设计成具有控释性(controlled release)及靶向性(targeting)等特性，使其在被服用后，在未到达目标部位之前不会释出药物或降解含量，而是在达目标部位或组织时，才会依一定速率释出有效量，并维持期望时段，以达到使药物副作用、服用剂量及服用次数减少等优点。
近期已发展出多种药物载体将药物输送至身体中，其中之一为胶束药物载体，但此胶束药物载体会有在体内未达到目标位置就爆裂(burst out)的缺点，所以在体内并不稳定(在体内半衰期短)。
因此，业界亟需提出一种具有更稳定结构的胶束药物载体。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一是提供一种壳交联聚合物胶束的形成方法。
本发明的另一目的是提供一种壳交联聚合物胶束。
本发明的又一目的是提供一种壳交联聚合物胶束药物载体的形成方法。
本发明的再一目的是提供一种壳交联聚合物胶束基因载体的形成方法。
为达上述目的，本发明提供一种壳交联聚合物胶束的形成方法，其包括官能化两性聚合物的末端，以形成含可交联官能团的两性聚合物；使多个含可交联官能团的两性聚合物聚集形成聚合物胶束，且可交联官能团位于聚合物胶束外层；以及使聚合物胶束外层的可交联官能团交联，以形成壳交联聚合物胶束。
为达上述目的，本发明另提供一种壳交联聚合物胶束，包括聚合物胶束，此聚合物胶束是由多个两性聚合物聚集而成，且此聚合物胶束的外壳具有交联结构。
为达上述目的，本发明又提供一种壳交联聚合物胶束药物载体的形成方法，其包括官能化两性聚合物的末端，以形成含可交联官能团的两性聚合物；混合多个含可交联官能团的两性聚合物与药物，使含可交联官能团的两性聚合物聚集，以形成包覆药物的聚合物胶束药物载体，且可交联官能团位于包覆药物的聚合物胶束药物载体外层；以及使包覆药物的聚合物胶束药物载体外层的可交联官能团交联，以形成壳交联聚合物胶束药物载体。
为达上述目的，本发明再提供一种壳交联聚合物胶束基因载体的形成方法，其包括官能化两性聚合物的末端，以形成含可交联官能团的两性聚合物；混合多个含可交联官能团的两性聚合物与基因，使含可交联官能团的两性聚合物聚集，以形成包覆基因的聚合物胶束基因载体，且可交联官能团位于包覆基因的聚合物胶束基因载体外层；以及使包覆基因的聚合物胶束基因载体外层的可交联官能团交联，以形成壳交联聚合物胶束基因载体。
此胶束的优点包括亲水聚合物结构所表现的隐藏(stealth)特性，此特性可使胶束避开免疫系统的摧毁，延长药物在血液中的滞留时间，以增加药物被利用的机率。
此外，可将药物载体或基因载体的粒径控制在纳米范围，经由特定大小对血管渗透的选择效果，加强药物集中目标于病征。
再者，借助壳层交联技术提高胶束的稳定度，使其具降解调控的特性，以使其所包覆的药物在被服用后，在未到达目标部位之前不会爆裂(brust out)而释出药物或降解含量，而在达目标部位或组织时，才会依一定速率释出有效量，并维持期望时段，以达到使药物副作用、服用剂量及服用次数减少等优点。加上其结构的独特性，可使其在催化、药物传送、细胞与酶的转殖以及基因治疗等领域具备极大的应用潜力。
图1A至图1D为一系列示意图，用以说明本发明形成壳交联聚合物胶束的形成方法。
图2A为本发明实施例一的NMR图。
图2B为本发明实施例二的NMR图。
图3A与图3B为本发明实施例二在不同时间的粒径分布图。
图4为本发明的药物包覆量图。
具体实施例方式
壳交联聚合物胶束与其形成方法为使本发明更容易地被了解，先说明胶束(micelle)的形成机制两性(amphiphilic)聚合物是一种表面活性剂，当水中两性聚合物浓度很低时，两性聚合物会吸附在空气和水的界面，借其亲水端与水水合，以降低表面张力，此时溶液中的两性聚合物几乎是以单体存在；当两性聚合物浓度提高至界面吸附饱和量时，未能吸附在界面的两性聚合物会以亲水端朝外、疏水端朝内的方式自行聚集(self assembly)成胶束(micelle)，此时两性聚合物的浓度即为临界胶束浓度(critical micelle concentration，CMC)。
一般而言，实务上如欲形成胶束，则需要参考每个表面活性剂、水相与油相的三相图的胶束形成区的位置，再根据此区所示的浓度来配制溶液而形成胶束，且胶束区的位置因所使用的表面活性剂材料、水相材料、油相材料与温度等因素而改变，故下列实施内容的两性聚合物所使用的量请参考其三相图来决定。
本发明的壳交联聚合物胶束40的形成方法如图1A至图1D所示，将于如下作详细说明首先将图1A所示的两性聚合物10的末端官能化，以形成如图1B所示的含可交联官能团R的两性聚合物20。
上述的两性聚合物10为生物兼容性两性聚合物材料，以适用于人体，如聚丙烯酸(poly acrylic acid，PAA)、聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、聚己内酯(poly caprolactone，PCL)、聚乳酸(poly lactic acid，PLA)、聚甘醇酸(poly glycolic acid，PLA)、聚乳酸-羟乙酸(poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)等。
此外，上述的官能化包括如醛基化、羧基化或胺基化等，但并不限于上述的官能化，只要是使胶束在随后得以进行壳交联反应的官能化皆属于本发明的范围，且官能化的方式可利用已知或未来研发的官能化方式进行。其中醛基化可利用氧化剂使两性聚合物10的末端氧化成醛基，且此氧化剂包括正六价铬Cr(VI)(三氧化铬·吡啶络合物(CrO3·pyridine))、琼斯(Jones)氧化剂、沙瑞特(Sarett)氧化剂((C6H5N)2·CrO3)、柯林斯(Collins)氧化剂、氯铬酸吡啶(PCC)、二铬酸吡啶(PDC)、二甲基亚砜(DMSO)、莫发特(Moffatt)氧化剂(DMSO和DCC(二环己基碳二亚胺))、二甲基亚砜乙酸酐、二甲基亚砜磷酸氧化物、二甲基亚砜三氧化硫、斯文(Swern)氧化剂(二甲基亚砜乙二酰氯或三氟乙酸酐)、戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷(超价碘)、欧芬脑尔(Oppenauer)氧化剂(Al(OiPr)3)、二氧化锰(MnO2)和臭氧；此外，醛基化还可利用接枝剂使两性聚合物10的末端醛基化，且此接枝剂包括末端为氨基、羟基、羧基和醛基的肽、多糖(葡萄糖、壳多糖)及其衍生物、PAA和聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol，PVA)等的衍生物。其中羧基化可利用氧化剂使两性聚合物10的末端羟基直接氧化成羧基或利用醛基氧化成羧基，且此氧化剂包括正六价铬Cr(VI)(H2CrO4、HCrO4-、CrO42-、Cr2O72-、Na2Cr2O7、H2Cr2O7、CrO3)、Jones氧化剂、Sarett氧化剂((C6H5N)2·CrO3)、Collins氧化剂、氯铬酸吡啶(PCC)、KMnO4和HMnO4；此外，羧基化还可利用接枝剂使两性聚合物10的末端羧基化，且此接枝剂包括末端为氨基、羟基、羧基和醛基的肽、多糖(葡萄糖、壳多糖)及其衍生物、PAA和PVA等的衍生物。其中胺基化可利用胺化剂使两性聚合物10的末端胺化成胺基，且此胺化剂包括用活化剂如TsCl(对甲苯磺酰氯)、MsCl(甲基磺酰氯)、DCC、Ac2O(乙酸酐)、TFAA(三氟乙酸酐)、邻苯二甲酸酐(phthalic anhydride)、丁烯二酸酐(2-butenedioic)活化后直接用液态氨或氨水取代；或用叠氮化物(N3-)取代再用还原剂还原或氢化；或用过量二胺取代成胺基；此外，胺基化还可利用接枝剂使两性聚合物10的末端胺基化，且此接枝剂包括末端为氨基、羟基、羧基和醛基的肽、多糖(葡萄糖、壳多糖)及其衍生物、PAA和PVA等的衍生物。
接下来使多个含可交联官能团R的两性聚合物20与油相、水相混合，并使其浓度高于临界胶束浓度(critical micelleconcentration，CMC)，以使多个含可交联官能团R的两性聚合物20自行聚集形成聚合物胶束30，如图1C所示，且该可交联官能团R位于该聚合物胶束30外层，以使之后的壳交联反应得以进行。
接下来使聚合物胶束30外层的可交联官能团R交联，以形成壳交联聚合物胶束40，如图1D所示。其中所使用的交联剂包括含胺基、羟基、羧基和醛基的双(或以上)官能团化合物，2，2’-亚乙二氧基二乙胺、1，2-乙二胺(ethylenediamine)、1，2-二氨基丙烷、1，3-二氨基丙烷、1，3-二氨基-2-羟基丙烷、1，3-二氨基-2-甲基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，3-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、1，9-二氨基壬烷、1，10-二氨基癸烷、1，11-二氨基十一烷、1，12-二氨基十二烷、1，4-二氨基环己烷及其异构物；2，3-二氨基甲苯及其异构物、2，3-二氨基吡啶及其异构物、1，5-二氨基萘及其异构物、2，6-二氨基嘌呤及其异构物、1，2-二氨基蒽醌及其异构物、4，4’-二氨基二苯基甲烷、2，7-二氨基芴、肽、多糖(葡萄糖、壳多糖)、PAA、PVA、乙二醇、聚乙二醇(PEG，Mw108～2000)、1，3-丙二醇及其异构物、1，4-丁二醇及其异构物、1，5-戊二醇及其异构物、1，3-戊二醇及其异构物、1，6-已二醇及其异构物、1，7-庚二醇及其异构物、1，8-辛二醇及其异构物、1，9-壬二醇及其异构物、1，10-癸二醇及其异构物、1，11-十一烷二醇及其异构物、1，12-十二烷二醇及其异构物、1，4-环己二醇及其异构物、2，3-甲苯二醇及其异构物、2，3-吡啶二醇及其异构物、2，6-嘌呤二醇及其异构物、1，5-萘二醇及其异构物、1，2-蒽醌二醇及其异构物、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、乙醇醛、乙醇醛二聚体、乙二醛、丙二醛、丁二醛、戊二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、十一烷二醛、十二烷二醛、十三烷二醛等，且所形成的壳交联聚合物胶束40的尺寸大体为10～300nm。
其中醛基交联后的壳结构为壳聚合物-CO-交联剂-CO-壳聚合物等；羧基交联后的壳结构为壳聚合物-COO-交联剂-COO-壳聚合物等；胺基交联后的壳结构为壳聚合物-NH-交联剂-NH-壳聚合物等。且交联后的聚合物胶束40的外壳S并不限于上面所述的结构，只要是可降低胶束爆裂(brust out)现象与/或其它因素的交联外壳，皆属于本发明的范围。
此外，尚可将药物或基因置于上述的壳交联聚合物胶束40中，以形成壳交联聚合物胶束药物载体或壳交联聚合物胶束基因载体。其形成方式将于以下叙述。
壳交联聚合物胶束药物或基因载体的形成方法首先将如1A图所示的两性聚合物10的末端官能化，以形成如图1B所示的含可交联官能团R的两性聚合物20，而此官能化方式如上所述，故不再赘述。
接下来将药物或基因溶于油相或水相中，再与多个含可交联官能团R的两性聚合物20和水相或油相混合，以使含可交联官能团R的两性聚合物20自行聚集，以形成包覆药物的聚合物胶束药物载体或包覆该基因的聚合物胶束基因载体，且可交联官能团R位于包覆该药物或基因的聚合物胶束药物载体30外层，以使之后的壳交联反应得以进行。
接下来使包覆药物或基因的聚合物胶束药物载体30外层的可交联官能团R交联，以形成壳交联聚合物胶束药物或基因载体40，且此交联方式如上所述，故不再赘述。
综上所述，本技术包括先将两性聚合物进行末端化学改性，使两性聚合物末端具有胺基(-NH2)、羧基(CO2H)或醛基(-CHO)等可交联官能团后，再自我聚集成胶束，并进行胶束表面交联以形成壳交联聚合物胶束，且胶束中可含药物或基因，以作为药物载体或基因载体。其中该药物包括化学药物、蛋白质药物与/或基因药物；该基因包括基因药物。
此胶束的优点包括亲水聚合物结构所表现的隐藏(stealth)特性，此特性可使胶束避开免疫系统的摧毁，延长药物在血液中的滞留时间，以增加药物被利用的机率。
此外，可将药物载体或基因载体的粒径控制在纳米范围，经由特定大小对血管渗透的选择效果，加强药物集中目标于病征。
再者，借助壳层交联技术提高胶束的稳定度，使其具降解调控的特性，以使其所包覆的药物在被服用后，在未到达目标部位之前不会爆裂(brust out)而释出药物或降解含量，而在达目标部位或组织时，才会依一定速率释出有效量，并维持期望时段，以达到使药物副作用、服用剂量及服用次数减少等优点。加上其结构的独特性，可使其在催化、药物传送、细胞与酶的转殖以及基因治疗等领域具备极大的应用潜力。
此外，壳交联聚合物胶束药物或基因载体40的尺寸并无特定限制，视所承载的药物与基因而定，但一般为10～500nm。
为使本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举出较佳实施例，并配合附图，作详细说明如下实施例一 CHO-PEG-h-PCL包覆DPH将1份(以摩尔比计，以下相同)聚乙二醇(poly ethyleneglycol，mPEG)溶于甲苯(toluene)中，再加入三乙基铝(triethylaluminum，AlEt3)或2-乙基己酸锡[Tin(II)2-ethylhexanoate，stannous octoate，Sn(Oct)2]为催化剂，在室温下加入1份己内酯(caprolactone)单体进行开环聚合(ring openpolymerization)，制备mPEG-b-PCL。再用三甲基硅化碘(iodotrimethylsilane，TMSI)将甲氧基去保护，得到双头为羟基的PEG-b-PCL。
将PEG-b-PCL(PEG45-b-PCL9，分子量为3500)溶于二氯甲烷，再于室温加入2.4份氧化剂Dess-Martin反应24小时，以离心分离取上层液，减压浓缩后，再以正己烷进行沉降纯化，以得到PEG末端氧化成醛基的CHO-PEG-b-PCL。
将CHO-PEG-b-PCL溶于无菌水中，形成浓度为4重量％的溶液，同时在室温下加入二苯己三烯(diphenylhexatriene，DPH)与交联剂2，2’-亚乙二氧基二乙胺(2，2’-(ethylenedioxy)diethylamine)反应12小时。
实施例二 Pluronic L121-CHO包覆DPH将1份Pluronic L121(PEO5-PPO68-PEO5，聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇嵌段共聚物，分子量为4400)溶于除水的二氯甲烷，再于室温加入2.4份氧化剂Dess-Martin反应24小时，以离心分离取上层液，减压浓缩后，再以正己烷进行沉降纯化，以得到PEO末端氧化成醛基的Pluronic L121-CHO。
将Pluronic L121-CHO溶于无菌水中，形成浓度为1重量％的溶液，同时在室温下加入二苯基己三烯(diphenylhexatriene，DPH)和交联剂2，2’-亚乙二氧基二乙胺(2，2’-(ethylenedioxy)diethylamine)反应12小时。
实施例三 CHO-PEG-b-PCL包覆喜树碱药物将实施例一的CHO-PEG-b-PCL溶于DMSO中，形成浓度为4重量％的溶液，同时在室温下加入喜树碱(camptothecin)与交联剂2，2’-亚乙二氧基二乙胺(2，2’-(ethylenedioxy)diethylamine)反应12小时。
鉴定与分析官能团鉴定图2A与图2B分别为实施例一与实施例二中的官能化两性聚合物CHO-PEG-b-PCL与Pulronic L121-CHO的NMR图谱。
结果显示，CHO-PEG-b-PCL和Pulronic L121-CHO皆有化学位移(chemical shifts)9.8ppm的醛基(CHO group)特征值，显示两者经官能化的两性聚合物皆具有醛基。
粒径分析图3A为实施例二中的壳交联聚合物(Pulronic L121-CHO)胶束的粒径分析。
结果显示它的粒径在107.3nm有最高的分布。
稳定度分析图3A与图3B分别为实施例二中的壳交联聚合物(PulronicL121-CHO)胶束的粒径分析与其经过30天后的粒径分析。
结果显示经交联后30天后，胶束的粒径仍没有明显的变化。此外，未经交联的胶束在第11天开始有沉淀产生，显示本发明的交联处理的确能够提高胶束的稳定度。
药物包覆量聚合物载体的药物释放速率，如在PBS(Phosphate bufferedsaline，磷酸盐缓冲盐水)中聚合物载体包埋的喜树碱药物，释放出来转换成羧化物形式(carboxylate form)的速率，低于直接溶于DMSO当中，显示聚合物纳米载体具有保护喜树碱，不在中性水溶液中失去活性，并缓慢释出。
图4为实施例一中的壳交联聚合物(CHO-PEG-b-PCL)胶束与其未交联的聚合物胶束在形成20小时后的UV光谱仪(354nm)图，显示胶束包覆DPH的量。
结果显示经交联的聚合物胶束其DPH包覆量较高。
以上所述仅为本发明较佳实施例，然其并非用以限定本发明的范围，任何熟悉本项技术的人员，在不脱离本发明的精神和范围内，可在此基础上做进一步的改进和变化，因此本发明的保护范围当以本申请的权利要求书所界定的范围为准。
附图中符号的简单说明如下
10两性聚合物20含可交联官能团的两性聚合物30聚合物胶束40壳交联聚合物胶束R可交联官能团S外壳
权利要求
1.一种壳交联聚合物胶束的形成方法，包括官能化一两性聚合物的末端，以形成含可交联官能团的两性聚合物；使多个该含可交联官能团的两性聚合物聚集形成聚合物胶束，且该可交联官能团位于该聚合物胶束外层；以及使该聚合物胶束外层的可交联官能团交联，以形成壳交联聚合物胶束。
2.根据权利要求1所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该官能化包括醛基化。
3.根据权利要求2所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该醛基化是利用氧化剂使该两性聚合物的末端氧化。
4.根据权利要求3所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该氧化剂包括三氧化铬·吡啶络合物、琼斯氧化剂、沙瑞特氧化剂、柯林斯氧化剂、氯铬酸吡啶、二铬酸吡啶、二甲基亚砜、莫发特氧化剂、二甲基亚砜乙酸酐、二甲基亚砜磷酸氧化物、二甲基亚砜三氧化硫、斯文氧化剂、戴斯-马丁过碘烷、欧芬脑尔氧化剂、二氧化锰和臭氧。
5.根据权利要求2所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该醛基化是利用接枝剂使这些两性聚合物的末端醛基化。
6.根据权利要求5所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该接枝剂包括末端为氨基、羟基、羧基和醛基的肽、多糖及其衍生物、聚丙烯酸和聚乙烯醇的衍生物。
7.根据权利要求1所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该官能化包括羧基化。
8.根据权利要求7所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该羧基化是利用氧化剂使该两性聚合物的末端氧化。
9.根据权利要求8所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该氧化剂包括H2CrO4、HCrO4-、CrO42-、Cr2O72-、Na2Cr2O7、H2Cr2O7、CrO3、琼斯氧化剂、沙瑞特氧化剂、柯林斯氧化剂、氯铬酸吡啶、KMnO4和HMnO4。
10.根据权利要求7所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该羧基化是利用接枝剂使该两性聚合物的末端羧基化。
11.根据权利要求10所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该接枝剂包括末端为氨基、羟基、羧基和醛基的肽、多糖及其衍生物、聚丙烯酸和聚乙烯醇的衍生物。
12.根据权利要求1所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该官能化包括胺基化。
13.根据权利要求12所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该胺基化是利用胺化剂使该两性聚合物的末端胺化。
14.根据权利要求13所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该胺化剂包括活化剂活化后直接用液态氨或氨水取代；或用叠氮化物取代再用还原剂还原或氢化；或用过量二胺取代。
15.根据权利要求12所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该胺基化是利用接枝剂使该两性聚合物的末端胺基化。
16.根据权利要求15所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该接枝剂包括末端为氨基、羟基、羧基和醛基的肽、多糖及其衍生物、聚丙烯酸和聚乙烯醇的衍生物。
17.根据权利要求1所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该两性聚合物为生物兼容性两性聚合物材料。
18.根据权利要求17所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该生物兼容性两性聚合物材料包括聚丙烯酸、聚乙二醇、聚己内酯、聚乳酸、聚甘醇酸、聚乳酸-羟乙酸。
19.根据权利要求1所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中使该聚合物胶束外层交联的步骤所使用的交联剂包括2，2’-亚乙二氧基二乙胺、1，2-乙二胺、1，2-二氨基丙烷、1，3-二氨基丙烷、1，3-二氨基-2-羟基丙烷、1，3-二氨基-2-甲基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，5-二氨基戊烷、1，3-二氨基戊烷、1，6-二氨基己烷、1，7-二氨基庚烷、1，8-二氨基辛烷、1，9-二氨基壬烷、1，10-二氨基癸烷、1，11-二氨基十一烷、1，12-二氨基十二烷、1，4-二氨基环己烷及其异构物、2，3-二氨基甲苯及其异构物、2，3-二氨基吡啶及其异构物、1，5-二氨基萘及其异构物、2，6-二氨基嘌呤及其异构物、1，2-二氨基蒽醌及其异构物、4，4’-二氨基二苯基甲烷、2，7-二氨基芴及其异构物、肽、多糖、聚丙烯酸、聚乙烯醇、乙二醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇及其异构物、1，4-丁二醇及其异构物、1，5-戊二醇及其异构物、1，3-戊二醇及其异构物、1，6-己二醇及其异构物、1，7-庚二醇及其异构物、1，8-辛二醇及其异构物、1，9-壬二醇及其异构物、1，10-癸二醇及其异构物、1，11-十一烷二醇及其异构物、1，12-十二烷二醇及其异构物、1，4-环己二醇及其异构物、2，3-甲苯二醇及其异构物、2，3-吡啶二醇及其异构物、2，6-嘌呤二醇及其异构物、1，5-萘二醇及其异构物、1，2-蒽醌二醇及其异构物、草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、乙醇醛、乙醇醛二聚体、乙二醛、丙二醛、丁二醛、戊二醛、己二醛、庚二醛、辛二醛、壬二醛、癸二醛、十一烷二醛、十二烷二醛、十三烷二醛。
20.根据权利要求1所述的壳交联聚合物胶束的形成方法，其中该壳交联聚合物胶束的尺寸为10～300nm。
21.一种壳交联聚合物胶束，包括聚合物胶束，该聚合物胶束是由多个两性聚合物所聚集而成，且该聚合物胶束的外壳具有交联结构。
22.根据权利要求21所述的壳交联聚合物胶束，其中该两性聚合物为生物兼容性两性聚合物材料。
23.根据权利要求22所述的壳交联聚合物胶束，其中该生物兼容性两性聚合物材料包括聚丙烯酸、聚乙二醇、聚己内酯、聚乳酸、聚甘醇酸、聚乳酸-羟乙酸。
24.根据权利要求21所述的壳交联聚合物胶束，其中该交联结构包括壳聚合物-CO-交联剂-CO-壳聚合物。
25.根据权利要求21所述的壳交联聚合物胶束，其中该交联结构包括壳聚合物-COO-交联剂-COO-壳聚合物。
26.根据权利要求21所述的壳交联聚合物胶束，其中该交联结构包括壳聚合物-NH-交联剂-NH-壳聚合物。
27.根据权利要求21所述的壳交联聚合物胶束，在该壳交联聚合物胶束中还包括药物或基因。
28.根据权利要求27所述的壳交联聚合物胶束，其中该药物包括化学药物与/或蛋白质药物。
29.根据权利要求27所述的壳交联聚合物胶束，其中该基因包括基因药物。
30.一种壳交联聚合物胶束药物载体的形成方法，包括官能化一两性聚合物的末端，以形成含可交联官能团的两性聚合物；混合多个该含可交联官能团的两性聚合物与药物，使该些含可交联官能团的两性聚合物聚集，以形成包覆该药物的聚合物胶束药物载体，且该可交联官能团位于该包覆该药物的聚合物胶束药物载体外层；以及使该包覆该药物的聚合物胶束药物载体外层的可交联官能团交联，以形成壳交联聚合物胶束药物载体。
31.根据权利要求30所述的壳交联聚合物胶束药物载体的形成方法，其中该官能化包括醛基化。
32.根据权利要求30所述的壳交联聚合物胶束药物载体的形成方法，其中该官能化包括羧基化。
33.根据权利要求30所述的壳交联聚合物胶束药物载体的形成方法，其中该官能化包括胺基化。
34.根据权利要求30所述的壳交联聚合物胶束药物载体的形成方法，其中该两性聚合物为生物兼容性两性聚合物材料。
35.根据权利要求30所述的壳交联聚合物胶束药物载体的形成方法，其中该药物包括化学药物、蛋白质药物与/或基因药物。
36.根据权利要求30所述的壳交联聚合物胶束药物载体的形成方法，其中药物名称为喜树碱。
37.根据权利要求30所述的壳交联聚合物胶束药物载体的形成方法，其中该壳交联聚合物胶束药物载体的尺寸为10～500nm。
38.一种壳交联聚合物胶束基因载体的形成方法，包括官能化一两性聚合物的末端，以形成含可交联官能团的两性聚合物；混合多个该含可交联官能团的两性聚合物与基因，使该些含可交联官能团的两性聚合物聚集，以形成包覆该基因的聚合物胶束药物载体，且该可交联官能团位于该包覆该基因的聚合物胶束基因载体外层；以及使该包覆该基因的聚合物胶束基因载体外层的可交联官能团交联，以形成壳交联聚合物胶束基因载体。
39.根据权利要求38所述的壳交联聚合物胶束基因载体的形成方法，其中该官能化包括醛基化。
40.根据权利要求38所述的壳交联聚合物胶束基因载体的形成方法，其中该官能化包括羧基化。
41.根据权利要求38所述的壳交联聚合物胶束基因载体的形成方法，其中该官能化包括胺基化。
42.根据权利要求38所述的壳交联聚合物胶束基因载体的形成方法，其中该两性聚合物为生物兼容性两性聚合物材料。
43.根据权利要求38所述的壳交联聚合物胶束基因载体的形成方法，其中该壳交联聚合物胶束基因载体的尺寸为10～500nm。
全文摘要
本发明涉及一种壳交联聚合物胶束与其药物与基因载体的形成方法。该壳交联聚合物胶束的形成方法包括官能化两性聚合物的末端，以形成含可交联官能团的两性聚合物；使多个含可交联官能团的两性聚合物聚集形成聚合物胶束，且可交联官能团位于聚合物胶束外层；以及使聚合物胶束外层的可交联官能团交联，以形成壳交联聚合物胶束。此外，尚可将药物或基因置于上述的壳交联聚合物胶束中，以形成壳交联聚合物胶束药物载体或壳交联聚合物胶束基因载体。本发明得到的聚合物胶束具有药物利用率、靶向性、稳定性增强的特点。
文档编号A61K47/34GK1990523SQ200510137409
公开日2007年7月4日 申请日期2005年12月30日 优先权日2005年12月30日
发明者陈俊男, 赖建勋, 王先知, 陈联泰 申请人:财团法人工业技术研究院