专利名称：用于增加亲水性大分子的口服生物利用度的制剂和剂型的制作方法
背景发明领域本发明涉及用于增加亲水性大分子的口服生物利用度的制剂和剂型。特别地，本发明涉及增加亲水性大分子的口服生物利用度的原位凝胶化制剂和涉及方便这样制剂的口服给药的剂型。
工艺水平就患者顺应性来说，一般认为治疗剂的口服给药远优于胃肠外给药。在治疗剂的本质或被治疗的病况本质要求治疗剂的多重每日剂量的情况下，这是特别真实的。令人遗憾地，不管它们的变化和扩展的治疗应用，亲水性大分子，如多肽和多糖已经证明非常难以成功地口服给药。当尝试亲水性大分子口服给药时面对的一个挑战是上胃肠(GI)道的相对苛刻的环境，该环境由于它的相对低的pH和分解酶的存在而倾向于降解亲水性大分子使得它们的治疗价值打了折扣。然而，甚至当可以在上胃肠道中保护亲水性大分子免受降解时，它们跨胃肠道粘膜的吸收倾向于最小，导致低的口服生物利用度。亲水性大分子跨胃肠道粘膜的低吸收一般是由于它们的亲水性、大尺寸和密集的电荷极性。由于它们的低口服生物利用度，一般必须在胃肠外(如通过皮下、肌肉内、或静脉内注射)给予亲水性大分子以达到治疗效果。
因此非常需要提供制剂和剂型，该制剂和剂型能增强亲水性大分子的生物利用度到一定的程度，使得这样分子的口服给药成为可能。多于一种增强亲水性大分子的生物利用度的尝试着重于使用渗透增强剂以增加目标分子跨胃肠道粘膜的吸收。例如，受让于ALZA Corporationof Mountain View，加利福尼亚的U.S.专利5,424,289公开了增强胃肠道中人生长激素(HGH)的生物利用度的制剂。在′289专利中公开的制剂包括油和渗透增强剂，和可以将制剂以固体剂型制成片剂。当使用冲洗和结扎大鼠回肠模型测试时，在′289专利中教导的制剂达到至多68％的HGH生物利用度。然而，由′289专利中公开的制剂达到的阳性结果证明在如下条件下难以再现该条件更接近模拟动物或人对象中制剂的口服给物。因此，提供更可靠地增强亲水性大分子的生物利用度的制剂和剂型在本领域中将是改进。
发明概述本发明包括提供口服给药的亲水性大分子的生物利用度增加的制剂。为使渗透增强剂成功地增加胃肠道中亲水性大分子的生物利用度，在胃肠粘膜的表面必须保持渗透增强剂的浓度在某种临界水平以上。然而，已经发现在胃肠道中的输送之后包括渗透增强剂和亲水性大分子的常规制剂被相对快速地稀释。由于这样制剂的稀释，渗透增强剂的浓度一般降低到渗透增强剂的临界水平以下，使得渗透增强剂不能够显著增加输送的亲水性大分子的吸收。然而，本发明提供一种原位凝胶化制剂，该制剂能够粘合到胃肠粘膜和在胃肠粘膜表面提供有效浓度的渗透增强剂和所需的亲水性大分子，从而增强亲水性大分子的口服生物利用度。
本发明的制剂包括渗透增强剂、亲水性大分子和具有原位凝胶化性能的载体，如非离子表面活性剂。本发明的制剂在胃肠道内作为液体输送，该液体至少对胃肠粘膜的表面具有一些亲合力。一旦释放出制剂，相信液体制剂在胃肠粘膜表面的一个或多个区域上铺展，然后其中制剂的载体原位转变成生物粘合剂凝胶。作为生物粘合剂凝胶，本发明的制剂不仅仅粘合到胃肠道粘膜，而且由内腔流体和分泌物把包括在制剂中的渗透增强剂和亲水性大分子两者的稀释降低或最小化。因此，相信本发明的制剂通过在一定时间内在足以增加亲水性大分子通过胃肠粘膜吸收的浓度下，在胃肠道粘膜表面呈现亲水性大分子以及合适的渗透增强剂，从而增加给定的亲水性大分子的生物利用度。
尽管本发明的制剂可用于任何所需的亲水性大分子的给药，但是本发明的制剂特别用于多肽和多糖的口服给药。在此使用的术语″多肽″包括任何包含两个或多个氨基酸残基的天然或合成的亲水性化合物。在此使用的术语″多糖″包括任何包含三个或多个单糖分子的天然或合成的亲水性碳水化合物。
本发明进一步包括引入本发明制剂的剂型。剂型可以是能够输送本发明制剂的任何药用胶囊。例如，剂型可包括硬或软明胶胶囊。优选设计本发明的剂型以延迟制剂的释放直到剂型已经通过胃并且至少进入了小肠。因此，本发明的剂型可包括肠溶衣，设计该肠溶衣以将胃肠道中的所需点作为制剂释放的目标。或者，本发明的剂型可包括控制释放的输送装置，该输送装置提供根据任何所需释放模式输送本发明制剂的灵活性。例如，可以设计控制释放的剂型以在胃肠道的靶区内以零级，递升或递降的速率输送本发明的制剂。
附图简述
图1到图5说明使用硬明胶胶囊制造的本发明的控制释放的剂型的各种视图。
图6和图7提供使用软明胶胶囊制造的根据本发明的控制释放的剂型的外部和横截面视图。
图8和图9提供操作期间图6和图7中说明的控制释放的剂型的外部和横截面视图。
图10和图11说明使用软明胶胶囊制造的根据本发明的第二控制释放的剂型。
图12和图13说明使用软明胶胶囊制造的根据本发明的第三控制释放的剂型。
图14A到图14D说明形成使用软明胶胶囊制造的本发明控制释放的剂型的密封排出孔的方法。
图15和图16说明如图14A到图14D中所示制造的含有密封排出孔的根据本发明的控制释放的剂型。
图17到图19说明形成使用软明胶胶囊制造的本发明的控制释放的剂型的密封排出孔的第二方法。
图20提供说明作为水含量的函数的示例载体聚氧乙烯蓖麻油(乙氧基化的蓖麻油)的粘度的图，由Haake流变仪在158rad/s和37℃下测量。
图21提供显示由Haake流变仪在158rad/s和37℃下测量的各种聚氧乙烯蓖麻油/水共混物的G′(储能模量)，G″(损耗模量)，和δ(G″/G′)的图。
图22提供说明由Haake流变仪在37℃下测量的各种聚氧乙烯蓖麻油/水共混物的动态粘度的图。
图23提供说明各种聚氧乙烯蓖麻油/水共混物的粘合力的图。
图24提供说明戊聚硫钠(PPS)血浆浓度分布的图，其中该血浆浓度是使用根据本发明的各种制剂在冲洗/结扎(F/L)大鼠回肠模型中达到的。图中的误差棒表示四次试验的标准偏差。
图25提供说明在F/L鼠回肠模型中使用根据本发明的各种制剂达到的PPS生物利用度的百分比的图。图中的误差棒表示四次试验的标准偏差。
图26提供说明PPS血浆浓度分布的图，其中该血浆浓度是使用根据本发明的各种制剂在非冲洗/非结扎(NF/NL)鼠回肠模型中达到的。图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。
图27提供说明在NF/NL鼠回肠模型中使用根据本发明的各种制剂达到的PPS的生物利用度的百分比的图，图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。
图28提供说明渗透增强剂剂量对PPS血浆浓度的影响的图，其中使用根据本发明的各种制剂使用NF/NL大鼠回肠模型输送该PPS。图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。
图29提供说明制剂剂量对由本发明的各种PPS制剂达到的生物利用度百分比的影响的图，其中使用F/L和NF/NL鼠回肠两种模型施用该制剂。图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。
图30提供描述由包含癸酸钠作为渗透增强剂的根据本发明的各种制剂达到的PPS血浆浓度分布和生物利用度百分比的图，使用NF/NL大鼠回肠模型给予每种制剂。图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。
图31提供描述由包括月桂酸丙二醇酯(PGL)作为减粘剂的根据本发明的各种制剂达到的PPS血浆浓度分布和生物利用度百分比的图，其中使用NF/NL大鼠回肠模型给予每种制剂。图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。
图32提供描述由于根据本发明的PPS制剂的口服给药，在狗中达到的PPS血浆浓度分布和生物利用度百分比的图。图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。
图33提供说明根据本发明的制剂的体外释放模式的图，其中由根据本发明的肠衣剂型输送该制剂。
图34提供说明使用根据本发明的制剂达到的未分级肝素的生物利用度百分比的图，其中使用F/L鼠回肠模型给予该制剂。图中的误差棒表示三次试验的标准偏差。
图35和图36提供说明使用根据本发明的制剂达到未分级肝素的生物利用度的百分比的图，其中使用NF/NL鼠回肠模型给予该制剂。图中的误差棒表示三次试验的标准偏差。
图37提供描述使用根据本发明的制剂达到的，低分子量肝素(LMWH)的血浆浓度分布和生物利用度百分比的图，其中使用NF/NL鼠回肠模型给予该制剂。图中的误差棒相应于盐水溶液和静脉注射剂量表示三次试验的标准偏差，而凝胶化制剂图上的误差棒表示五次试验的标准偏差。
图38提供描述使用根据本发明的各种制剂达到的去氨加压素(dDAVP)血浆浓度分布和生物利用度百分比的图，使用NF/NL鼠回肠模型给予每种制剂。图中的误差棒表示三次试验的标准偏差。
图39提供说明当包括在根据本发明的制剂中时，dDAVP的稳定性随时间变化的两个图，第一个图说明在不包括抗氧剂的制剂中dDAVP的稳定性，而第二个图说明在包括丁基化的羟基甲苯(BHT)作为抗氧剂的制剂中dDAVP的稳定性。
图40提供说明使用引入了dDAVP制剂的根据本发明的不同剂型达到的dDAVP释放情况的图。
图41提供使用根据本发明的不同剂型达到的dDAVP血浆浓度分布和生物利用度百分比的图。图中的误差棒表示三次试验的标准偏差。
发明详述本发明的制剂包括亲水性大分子，渗透增强剂，和具有原位凝胶化性能的载体。本发明的制剂也可包括减粘剂以进一步促进制剂在胃肠道粘膜表面上的铺展。本发明的制剂的每种组分的精确数量根据几种因素变化。这样的因素是要输送的特定亲水性大分子，要处理的病况，和对象的本质。然而，在每种情况下，选择本发明制剂的每种化合物数量，以促进将一定数量的亲水性大分子输送到治疗对象而足以提供治疗效果。
包括在本发明的制剂中的亲水性大分子一般占制剂的大约0.01wt％至约50wt％。尽管本发明的制剂中可引入提供治疗益处的任何亲水性大分子，本发明的制剂特别用于具有治疗作用的多肽和多糖的口服给药。可以包括在本发明的制剂中的具体多肽包括但不限于，胰岛素、人生长激素、IFN-α、鲑鱼降钙素、促红细胞生成素(EPO)、TPA(活化酶)、G-CSF(优供津)、因子VIII(重组抗血友病因子)、生长激素释放肽、酪朊吗啡肽、肾素抑制剂、替曲胃泌素、胃酶抑素甘氨酸、醋酸亮丙瑞林、艾帕帕汀、β-乳球蛋白、普罗瑞林类似物、ACE抑制剂、和环孢霉素A。可以包括在本发明的制剂中的多糖的例子包括，但不限于，戊聚硫钠(PPS)、未分级的肝素和低分子量肝素(LMWH)。此外，本发明的制剂可包括多于一种的不同的亲水性大分子。在给本发明的制剂中引入多于一种亲水性大分子的情况下，包括的亲水性大分子的组合重量百分数占制剂的约0.01wt％-50wt％。
包括在本发明的制剂中的亲水性大分子的具体数量根据如下因素变化大分子的本质，所要的亲水性大分子的剂量，给药的制剂剂量，和当使用本发明的制剂给药时大分子的生物利用度。在每种情况下，然而，本发明的制剂会包括数量足以产生和保持跨胃肠粘膜的浓度梯度的亲水性大分子，使得能增加亲水性大分子的吸收。
包括在本发明的制剂中的渗透增强剂可包括与本发明的制剂相容的和增强所选择的亲水性大分子跨胃肠道粘膜的吸收的任何实体。适用于本发明制剂的渗透增强剂包括，但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)、胆汁盐渗透增强剂，如去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺二氢甾酸霉素钠、十二碳烷基硫酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、牛磺鹅去氧胆酸盐、牛磺去氧胆酸盐、脱氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、和乌索脱氧胆酸盐，脂肪酸渗透增强剂，如癸酸钠、月桂酸钠、辛酸钠、癸酸、月桂酸、和辛酸，酰基肉毒碱，如软脂酸基肉毒碱、硬脂酰基肉毒碱、肉豆蔻酰基肉毒碱、和月桂酰基肉毒碱，和水杨酸盐，如水杨酸钠、5-甲氧基水杨酸盐、和水杨酸甲酯。渗透增强剂一般打开在胃肠粘膜上皮细胞之间形成的紧密连接，因此允许亲水性大分子进入肠粘膜的扩散(即，细胞外周吸收)。尽管包括在本发明的制剂中的渗透增强剂数量一般为约11wt％至约30wt％，包括在本发明的制剂中的渗透增强剂的本质和精确数量依赖于例如，预期的对象，要输送的亲水性大分子，渗透增强剂自身的本质，和要给予的制剂剂量。
已经一般发现渗透增强剂的表现关键地取决于在胃肠粘膜表面处或附近存在的渗透增强剂浓度。因此，包括在制剂中的渗透增强剂的数量应当足以在胃肠粘膜表面处或附近，在足以增加亲水性大分子生物利用度的时间内，足以保持渗透增强剂的有效浓度(即，在使用的渗透增强剂临界浓度以上的浓度)。在可能的情况下，可以选择渗透增强剂使得渗透增强剂不仅仅促进所选择的亲水性大分子的吸收，而且抵抗内腔流体或分泌物的稀释。
在对象的胃肠道内输送制剂之后，本发明制剂的载体允许制剂从相对非粘合，低粘度液体转变成相对粘性的，生物粘合剂凝胶。选择本发明的制剂的载体使得在胃肠道内释放制剂之后，发生从相对非粘合，低粘度液体向相对粘性的，生物粘合剂凝胶的转变，并且具有一些机会以达到胃肠粘膜的表面。因此，本发明的制剂的载体使得能够实现制剂从液体向生物粘合剂凝胶的原位转变。由于它的高粘度和生物粘合剂性能，由本发明的制剂形成的凝胶将渗透增强剂和亲水性大分子一起保持在胃肠粘膜表面和在一定时间内保护这两种组分免受稀释和酶降解。
具有原位凝胶化性能的合适载体包括当它们吸收水时，从相对非粘合，低粘度液体转变成相对粘性生物粘合剂液晶态的非离子表面活性剂。可以在本发明的制剂中用作载体的非离子表面活性剂的具体例子包括，但不限于，Cremophor(如，聚氧乙烯蓖麻油和Cremophor RH)、Incordas 30、聚氧乙烯5蓖麻油、聚乙烯9蓖麻油、聚乙烯15蓖麻油、聚乙二醇琥珀酸d-α-生育酚酯(TPGS)，单酸甘油酯，如甘油单硬脂酸酯，基于脂族醇的非离子表面活性剂，如oleth-3、oleth-5、聚烃氧基10油醚、oleth-20、steareth-2、stearteth-10、steareth-20、ceteareth-20、聚烃氧基20、十六烷基十八烷基醚、PPG-5 ceteth-20、和PEG-6辛基/癸酸甘油三酯，Pluronic和特窗酸嵌段共聚物非离子表面活性剂，如PluronicL10、L31、L35、L42、L43、L44、L62、L61、L63、L72、L81、L101、L121、和L122，烯聚氧基脱水山梨醇脂肪酸酯，如吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温81、和吐温85，和乙氧基化的甘油酯，如PEG 20杏仁甘油酯、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-20玉米甘油酯、和PEG-60玉米甘油酯。一般情况下，本发明的制剂的载体占制剂的约35wt％至约88wt％。当然，包括在本发明的制剂中的载体的具体类型和数量会依赖于如下因素变化预期的对象，要输送的亲水性大分子，所选择的渗透增强剂，和要经过胃肠道粘膜输送的亲水性大分子数量。
在非离子表面活性剂用作本发明制剂的载体的情况下，可以至少通过水的加入部分地控制制剂的初始粘度(即，当在胃肠道中输送制剂时制剂所具有的粘度)和制剂转变成生物粘合剂凝胶所需的时间。当将水加入到含有非离子表面活性剂作为载体的制剂中时，制剂的初始粘度增加。然而，当水的含量增加时，非离子表面活性剂粘度的增加倾向于为非线性的。通常，当非离子表面活性剂的水含量超过某些阈值时，当非离子表面活性剂转变成它的凝胶化状态时，非离子表面活性剂的粘度快速增加。因此，可以对包括非离子表面活性剂载体的制剂初始粘度的控制进行限制。然而，由于非离子表面活性剂倾向于显示这样的阈行为，可以至少部分地，通过在制剂中包括更大或更小数量的水，来控制由非离子表面活性剂载体转变成生物粘合剂凝胶所需的时间。如果需要相对快速的转化，可以向包含非离子表面活性剂的制剂提供更多的水，从而让制剂更接近水含量阈值，在该阈值下制剂快速转变成生物粘合剂凝胶。相反，如果要求相对缓慢的转化，制剂可包括较少的水或不包括水，从而让制剂远离凝胶化阈值。
本发明的制剂也可包含降低制剂初始粘度的减粘剂。在胃肠道中输送制剂之后但在制剂转变成生物粘合剂凝胶之前，制剂初始粘度的降低可进一步促进本发明制剂在胃肠粘膜的一个或多个区域的铺展。可用于本发明的制剂的减粘剂的例子包括，但不限于，聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、油酸甘油酯辛基癸酸甘油酯、脱水山梨醇酯GMO(单油酸甘油酯)、脱水山梨醇酯MCM(中等链单甘油酯和二甘油酯)、脱水山梨醇酯MCM C8(单辛酸甘油酯)、脱水山梨醇酯MCM C10(单癸酸甘油酯)、脱水山梨醇酯GMS-50(单硬脂酸甘油酯)，caplex100(二癸酸丙二醇酯)、caplex 200(二辛酸/二癸酸丙二醇酯)、caplex 800(二2-乙基己酸丙二醇酯)、captex 300(甘油基三辛基/癸酸酯)、captex 1000(三癸酸甘油酯)、captex 822(三-十一烷酸甘油酯)，captex 350(三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯)、caplex 810(三辛酸/癸酸/亚油酸甘油酯)、脱水山梨醇酯PG8(辛酸丙二醇酯)、丙二醇、和月桂酸丙二醇酯(PGL)。在本发明的制剂中包括减粘剂的情况下，减粘剂一般至多占制剂的约10wt％。然而，如本发明制剂的每种其它组分属实的话，如需要，包括在本发明的制剂中的减粘剂精确数量可以变化，以达到所寻求的治疗益处。
相对于简单输送作为生物粘合剂凝胶的制剂，相信本发明的制剂从相对非粘合的，低粘度液体原位转变成粘性的，生物粘合剂凝胶的能力给本发明的制剂赋予了功能上的优点。例如，相信输送作为相对非粘合的，低粘度液体的制剂使得制剂能够在转化成相对粘性的，生物粘合剂凝胶之前更容易在胃肠粘膜的一个或多个区域上铺展。这允许给定体积的制剂在更大胃肠粘膜区域上呈现亲水性大分子和渗透增强剂，从而对于给定体积的制剂，吸收的亲水性大分子数量增多。通过输送作为相对非粘合的，低粘度液体的本发明制剂所赋予的另一个优点在于相信这样做是为了降低本发明的制剂对胃肠内腔中包含的材料的无差别性粘合力。如容易认可的那样，如果将制剂作为生物粘合剂物质输送，制剂可无差别地粘合到内腔的内容物上而不是胃肠粘膜上，限制了可粘合到胃肠粘膜的制剂数量。在极端情况下，如果将制剂作为生物粘合剂物质输送，在制剂有机会粘合到胃肠道粘膜之前，输送的全部体积的制剂可以由内腔内容物包裹或粘合到内腔内容物上，并且在这样的情况下，完全否定了制剂的预期益处。
为增强本发明制剂的稳定性，制剂可包括抗氧剂或防腐剂。例如，抗氧剂可用于增加制剂中包括的亲水性大分子的长期稳定性。适用于本发明的制剂的抗氧剂的具体例子包括，例如，丁基化的羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化的羟基茴香醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、和焦硫酸氢钠。此外，包括在本发明的制剂中的抗氧剂或防腐剂可稳定制剂的一种以上的组分。或者，本发明的制剂可包含一种以上不同的防腐剂或抗氧剂，每种防腐剂或抗氧剂能稳定制剂的一种或多种不同组分。
本发明也包括用于本发明制剂的口服给药的剂型。本发明的剂型包含本发明的制剂并且必须能够如所需地在预期对象的胃肠道内输送本发明的制剂。为保存包含在本发明制剂中的亲水性大分子的治疗效力，优选设计本发明的剂型以在超过上胃肠道的点处输送制剂。例如，根据本发明的剂型可包括包有肠溶衣的明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。
肠溶衣会在胃中保持完整，一旦它们到达小肠就开始溶解，其后在肠内下游的一个或多个位置(如，回肠和结肠)释放它们的内容物。肠溶衣是本领域已知的和讨论于，例如，Rentiligton′sPharmaceutical Sciences，(1965)，第13版，604-605页，MackPublishing Co.，Easton，PA.；Polymers for Controlled DrugDelivery，第3章，CRC Press，1991；EudragitCoatings RohmPharma，(1985)；和U.S.专利No.4,627,851。
如果需要的话，可以选择在本发明的剂型上形成的肠溶衣的厚度和化学组分，以在下胃肠道的特定区域内定向释放本发明的制剂。适用于形成本发明剂型的肠溶衣的材料包括，例如，选自如下的材料(a)邻苯二甲酸酯材料，如纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素二乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素三乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸钠、邻苯二甲酸纤维素酯、邻苯二甲酸甲基纤维素酯、邻苯二甲酸纤维素酯醚酯、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯的碱土金属盐、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯的钙盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的铵盐、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯的钙盐、纤维素乙酸酯六氢邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯、或聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯；(b)keartin、deratin、sanaractolu、水杨酸苯酯、水杨酸苯酯β萘基苯甲酸酯-和乙酰单宁、具有秘鲁香脂的水杨酸苯酯、具有妥鲁香脂的水杨酸苯酯、具有树胶satic的水杨酸苯酯、水杨酸苯酯和硬脂酸、和水杨酸苯酯和虫胶；(c)甲醛处理的明胶、和甲醛处理的交联明胶和交换树脂；(d)肉豆蔻酸-氢化蓖麻油-胆固醇、硬脂酸-羊脂、硬脂酸-妥鲁香脂、和硬脂酸-蓖麻油；(e)虫胶、氨化虫胶、氨化虫胶-水杨酸苯酯、虫胶羊毛脂、虫胶-乙酰基醇、chellac-硬脂酸-妥鲁香脂、和虫胶正丁基硬脂酸酯；(f)松香酸、松香酸甲酯、安息香、妥鲁香脂、sandrac、具有妥鲁香脂的乳香脂、和具有乙酰基醇的乳香脂；(g)具有虫胶的纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、start乙酸酯邻苯二甲酸酯、酸式邻苯二甲酸聚乙烯基酯、2-乙氧基-5-(2-羟乙氧基)-甲基纤维素邻苯二甲酸、碳水化合物的酸式邻苯二甲酸酯、玉米蛋白、烷基树脂不饱和脂肪酸-虫胶、松香、玉米蛋白和羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合物；和(h)从甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的阴离子聚合物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯与邻苯二甲酸二烯丙酯的共聚物丙烯酸类树脂、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯与邻苯二甲酸二丁酯的共聚物。
另外，可以将本发明的剂型设计为包括肠溶衣的控制释放的输送装置的控制释放的剂型。根据本发明的控制释放的剂型，例如，可在约2小时至约24小时的时间内提供制剂释放的零级，递升，递降，或博动速率。当然，由本发明的剂型提供的输送时间可以如所需变化并且可以在目前优选的约2小时至约24小时的范围以外。
图1到图5说明根据本发明的各种控制释放的剂型10，该剂型采用硬药用胶囊12(″硬帽″)。在硬帽12用于产生根据本发明的控制释放的剂型10的情况下，硬帽12将会包括根据本发明的制剂14，该制剂的亲水性大分子15，以及为了排出制剂14，硬帽12也可包含渗透引擎16。优选，渗透引擎16和包含在本发明的硬帽控制释放的剂型10中的制剂由基本不透过流体的屏障层18隔开。本发明的硬帽控制释放的剂型10一般被半透膜22涂敷和可进一步包括已经描述的肠溶衣(未图示出来)。为促进制剂14从本发明的硬帽控制释放的剂型10输运，剂型10可包括排出孔24，和在提供的情况下，排出孔24仅可通过半透膜22延伸，或者，排出孔24可通过硬帽12的壁13向下延伸。如必须限制或防止制剂14的非所要的泄漏，可以使用封闭件26密封排出孔24。
任何合适的硬帽可用于制造根据本发明的控制释放的剂型10。例如，U.S.Pat.No.6,174,547(其内容在此引入作为参考)教导了包括两片或一片硬帽的各种控制释放的硬帽剂型，该硬帽适用于根据本发明的硬帽控制释放的剂型的制造。此外，U.S.专利No.6,174,547教导了制造两片和一片硬帽的各种技术。用于本发明剂型的硬帽制造的材料包括，例如，在U.S.Pat.No.6,174,547中描述的那些材料，以及包括如下的其它市售材料明胶、硫醇化的明胶、粘度为约15至约30毫泊和霜强度至多为150克的明胶；霜值为160-250的明胶；包括明胶、甘油、水和二氧化钛的组合物；包括明胶、藻红、氧化铁和二氧化钛的组合物；包括明胶、甘油、山梨醇、山梨酸钾和二氧化钛的组合物；包括明胶、阿拉伯胶、甘油和水的组合物，以及允许通过其中输送水和可以制成胶囊的水溶性聚合物。
本发明的硬帽控制释放的剂型10的渗透引擎16包括当吸收水时膨胀的复合材料，因此对制剂14施加推动驱动力和从剂型10排出制剂14。渗透引擎16包括能够在与水或含水生物流体相互作用时能溶胀或膨胀的亲水性聚合物。亲水性聚合物已知为渗透聚合物、渗透凝胶、和水凝胶，它将产生经过半透膜22的浓度梯度，从而将含水部分浸渗入剂型10中。可用于制造用于本发明控制释放的剂型10的渗透引擎16的亲水性聚合物包括，例如，聚(烯化氧)，如重均分子量为约1,000,000至约10,000,000的聚(环氧乙烷)和羧甲基纤维素碱，如重均分子量为约10,000至约6,000,000的羧甲基纤维素钠。用于渗透引擎16的亲水性聚合物可以是非交联的或交联的，其中交联由共价键或离子键或溶胀之后的残余结晶区产生。渗透引擎16一般包括约10mg至约425mg亲水性聚合物。渗透引擎16也可包括约1mg至约50mg聚(纤维素)，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟丙基丁基纤维素。此外，渗透引擎16可包括约0.5mg至约75mg的渗透有效溶质，如选自如下的盐、酸、胺、酯或碳水化合物硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸二氢钾、甘露醇、脲、纤维醇、琥珀酸镁、酒石酸、氯化钠、氯化钾、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、和山梨醇。在包括的情况下，渗透有效溶质用于使流体浸渗通过半透膜22并且浸渗流体入剂型10。非必要地，渗透引擎16可包含0wt％-3.5wt％的着色剂，如三氧化二铁。渗透引擎16中的所有组分的总重量等于100wt％。当然，包括在根据本发明的控制释放的剂型中的渗透引擎16并不限于在此所述的准确的组分和精确的组分重量。在包括的情况下，简单地配制渗透引擎16以把水浸渗到剂型10中并且在水浸渗和渗透引擎16膨胀时，提供足以排出制剂14的推动驱动力。
可用于本发明控制释放的剂型10的渗透引擎16的另外的亲水性聚合物包括重均分子量为20,000-5,000,000的聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)、重均分子量为10,000-360,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、阴离子和阳离子水凝胶、聚电解质配合物、具有低乙酸酯残基的用乙二醛、甲醛、或戊二醛交联的聚合度为200-300,000的聚(乙烯醇)、甲基纤维素与交联琼脂和羟甲基纤维素的混合物、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、羟丙基乙基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾、从由0.001至约0.5摩尔饱和交联剂/摩尔马来酸酐/共聚物交联的马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯、或异丁烯的细分散共聚物的分散体的水不溶性的可水溶胀的共聚物、N-乙烯基内酰胺的可水溶胀的聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯凝胶、聚氧丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝胶、炭树胶、聚丙烯酸类凝胶、聚酯凝胶、聚脲凝胶、聚醚凝胶、聚酰胺凝胶、聚纤维素凝胶、聚胶凝胶浸渗和吸收水的初始干燥的水凝胶，它能渗透玻璃水凝胶和降低它的玻璃化温度、Carbopol酸性羧基聚合物、丙烯酸类的由聚烯丙基蔗糖交联的聚合物，它也已知为羧基聚亚甲基和羧基乙烯基聚合物，其重均分子量为250,000-4,000,000、Cyanamer聚丙烯酰胺、交联的可水溶胀的茚-马来酸酐聚合物、重均分子量为100,000的Good-rite聚丙烯酸、重均分子量为100,000-7,500,000或更高的Polyox聚环氧乙烷聚合物、淀粉接枝共聚物、和由缩合葡萄糖单元构成的Aqua-Keps丙烯酸酯聚合物多糖化合物如dieters交联的polygluran。适用于本发明的控制释放的剂型的其它亲水性聚合物教导于U.S.Pat.No.3,865,108、U.S.Pat.No.4,002,173、U.S.Pat.No.4,207,893、和Handbook of Common Polymers，Scott和Roff，CRC Press，Cleveland，Ohio，1971中。
在渗透引擎16和制剂14之间提供屏障层18的情况下，屏障层18用于在剂型10操作之前和期间防止制剂14和渗透引擎16组合物的混合或使其最小化。通过防止在渗透引擎18和制剂14之间的混合或使其最小化，一旦渗透引擎18停止膨胀或已经填充入剂型10的内部，屏障层18就用于降低保留在剂型10内的残余制剂14的数量。屏障层也用于增加均匀性，利用该均匀性将渗透引擎18的驱动力转移到包括在剂型10中的制剂14。屏障层由如下物质组成基本不透过流体的组合物，如聚合物组合物、高密度聚乙烯、蜡、橡胶、苯乙烯丁二烯、聚硅氧烷、尼龙、Teflon、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、卤化聚合物、微晶纤维素，高乙酰基纤维素或高分子量的不透过流体的聚合物的共混物。
包含在本发明控制释放的剂型10上的半透膜22可透过流体，如在动物或人对象的胃肠道中存在的含水生物流体，但半透膜22基本不透过剂型10中包含的制剂14。半透膜22是非毒性的并且在剂型10的药物输送装置期间保持它的物理和化学整体性。此外，调节半透膜22的厚度或化学组成可控制由本发明的控制释放的剂型10提供的释放速率或释放速率分布。尽管可以使用任何合适的材料来形成半透膜22，一般使用包括如下物质的材料来形成半透膜半透性聚合物、半透性均聚物、半透性共聚物、和半透性三元共聚物。半透性聚合物是本领域已知的，如由U.S.专利No.4,077,407例举，并且它们可以由如下文献中描述的工艺制备聚合物科学和技术百科全书，Vol.3,325-354页，1964，由Interscience Publishers，Inc.出版，纽约。
纤维素聚合物材料非常适用于形成半透膜22，该半透膜22应用于本发明的控制释放的剂型10。在它们用于形成半透膜22的情况下，纤维素聚合物在它们的脱水葡萄糖单元上的取代程度(D.S.)优选为0到3，包括0和3。在此使用的″取代程度″表示由取代基替代，或转化成另一种基团的最初存在在脱水葡萄糖单元上的平均羟基数目。脱水葡萄糖单元可以部分或完全由如下基团取代酰基、烷酰基、链烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、碳烷基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、和半透性聚合物形成基团。
可用于形成本发明控制释放的剂型10的半透膜22的纤维素聚合物包括，例如，纤维素酯、纤维素醚、和纤维素酯-醚。典型地，用于产生本发明控制释放的剂型10的半透膜22的纤维素聚合物选自纤维素酰基化物、纤维素二酰基化物、三乙酸纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、单-，二-，和三-纤维素烷基化物、单-，二-，和三-烯基化物、单-，二-，和三-芳酰基化物等。可用于本发明控制释放的剂型10的半透膜22的具体纤维素聚合物材料包括但不限于，如下物质聚合物包括D.S.为1.8-2.3并且乙酰基含量为32-39.9％的乙酸纤维素、D.S.为1-2并且乙酰基含量为21-35％的二乙酸纤维素、和D.S.为2-3并且乙酰基含量为34-44.8％的三乙酸纤维素、D.S.为1.8并且丙酰基含量为38.5％的丙酸纤维素、乙酰基含量为1.5-7％和乙酰基含量为39-42％的乙酸丙酸纤维素、乙酰基含量为2.5-3％，平均丙酰基含量为39.2-45％并且羟基含量为2.8-5.4％的乙酸丙酸纤维素、D.S.为1.8，乙酰基含量为13-15％，并且丁酰基含量为34-39％的乙酸丁酸纤维素、乙酰基含量为2-29.5％，丁酰基含量为17-53％，并且羟基含量为0.5-4.7％的乙酸丁酸纤维素、D.S.为2.9-3的纤维素三酰基化物如三戊酸纤维素、三月桂酸纤维素、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素、和三丙酸纤维素；D.S.为2.2-2.6的纤维素二酯如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、和纤维素二carpylate、和混合纤维素酯如乙酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、乙酸庚酸纤维素。
可用于形成包含在本发明控制释放的剂型10上的半透膜22的另外的半透性聚合物包括如下物质纤维素乙醛二甲基乙酸酯、纤维素乙酸酯乙基氨基甲酸酯、纤维素乙酸酯甲基氨基甲酸酯、纤维素二甲基氨基乙酸酯、半透性聚酰胺、半透性聚氨酯、半透性磺化聚苯乙烯、由聚阴离子和聚阳离子共沉淀形成的交联的选择性地半透性聚合物，如在U.S.Pat.Nos.3,173,876，3,276,586，3,541,005，3,541,006，和3,546,142中公开的那些；由Loeb和Sourirajan在U.S.Pat.No.3,133,132中公开的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物、半透性聚(苯乙烯磺酸钠)、半透性聚(乙烯基苄基三甲基)氯化铵、和流体透过率为10-10(cc.密耳/cm.小时.大气压)的半透性聚合物，该流体透过率表示为穿过半透性壁的每流体静力大气压或渗透压差。这样的聚合物是本领域已知的，如由如下文献例举的那些U.S.Pat.Nos.3,845,770，3,916,899，和4,160,020，和由by CRC Press，CleVeland，Ohio出版的Handbook of Common Polymers，Scott，J.R.和Roff，W.J.，1971。
应用于本发明的控制释放的剂型的半透膜22也可包括通量调节剂。通量调节剂是加入用以辅助调节通过半透膜22的流体透过率或通量的化合物。通量调节剂可以是通量增强剂或通量降低剂并且可以预选择以增加或降低流体通量。对流体如水产生透过率显著增加的试剂通常是基本亲水性的，而对流体如水产生显着降低的那些是基本疏水性的。当引入壁中时其中调节剂的数量一般是约0.01wt％-20wt％或更大。在一个实施方案中通量调节剂包括多元醇、聚亚烷基二醇、聚亚烷基二元醇、亚烷基二醇的聚酯等。典型的通量增强剂包括如下物质聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000、聚(乙二醇-共-丙二醇)；低分子量二元醇如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚亚烷基二醇，如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)；脂族二醇，如1，3-丁二醇、1，4-五亚甲基二醇、1，4-六亚烷基二醇；亚烷基三醇；如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇；和酯如二丙酸乙二醇酯、丁酸乙二醇酯、二丙酸丁二醇酯、和乙酸甘油酯。代表性的通量降低剂包括如下物质由烷基或烷氧基或由烷基和烷氧基两者取代的邻苯二甲酸酯，如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙基酯、邻苯二甲酸二甲酯、和[邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯]；邻苯二甲酸芳基酯，如邻苯二甲酸三苯酯、和邻苯二甲酸丁苄酯；不溶性盐，如硫酸钙、硫酸钡、和磷酸钙；不溶性氧化物，如二氧化钛；以粉末、颗粒等形式的聚合物，如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、和聚砜；酯，如由长链烷基酯化的柠檬酸酯；惰性的和基本上不渗水的填料；和与基于纤维素的成壁材料兼容的树脂。
此外，用于本发明控制释放的剂型10的半透膜22可包括材料，如增塑剂，它赋予半透膜22以柔韧性和伸长率性能。使半透膜22脆性变小和赋予半透膜22更大撕裂强度的例示材料，包括邻苯二甲酸酯增塑剂，如邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁酯辛酯、邻苯二甲酸的6-11个碳的直链酯、邻苯二甲酸二异壬酯、和邻苯二甲酸二异癸酯。合适的增塑剂进一步包括，例如，非邻苯二甲酸酯，如甘油醋酸酯、壬二酸二辛酯、环氧化脂肪酸酯、1，2，4-苯三酸三异辛酯、1，2，4-苯三酸三异壬酯、蔗糖乙酸酯异丁酸酯、和环氧化的大豆油。在加入半透膜2 2中的情况下，增塑剂一般占膜制剂的约0.01wt％至约20wt％，或更高。
在此使用的表述″排出孔″包括适用于释放本发明控制释放的剂型10中包含的制剂14的手段和方法。包括在根据本发明的控制释放的剂型10中的排出孔24可包括通过胶囊12的半透膜22，或通过半透膜22和壁13用来形成控制释放的剂型10的通路、小孔，孔穴、膛孔、细孔等，该胶囊用于形成控制释放的剂型10。或者，排出孔24可包括，例如，多孔元件、多孔覆盖物、多孔插入物、中空纤维、毛细管、微孔插入物、或微孔覆盖物。当剂型在使用环境中时，排出孔24可以由如下方式形成机械钻孔或激光钻孔、由腐蚀可腐蚀元件，如明胶柱塞或压挤葡萄糖柱塞、或卷曲壁以得到排出孔24。在一个实施方案中，在使用环境中对控制释放的剂型10中产生的流体静压力作出响应，形成壁13中的排出孔24。如果需要或必需，控制释放的剂型10可以被加工成带有两个或多个排出孔(未示出)，该排出孔用于在使用期间输送制剂14。孔口的详细描述和用于控制释放的剂型的排出孔的示例性的最大和最小尺寸公开于U.S.Pat.Nos.3,845,770、3,916,899、和4,200,098，这些文献的内容在此引入作为参考。
如果包括在本发明的控制释放的剂型10中，密封排出孔24的封闭件26可以由几个措施的任何一种提供。例如，如图4所示，封闭件26可简单地包括材料层28，该层覆盖排出孔24并布置在剂型前端20的部分上。或者，如图5所示，封闭件26可包括在排出孔24中形成的或位于排出孔24中的塞子30，如桶塞、软木塞、或不渗透栓塞。不管它的具体形式，封闭件26给不透过流体的材料，如不渗透高密度流体的聚烯烃铝化的聚乙烯、橡胶、硅、尼龙、合成氟Teflon、氯化烃聚烯烃、和氟化乙烯基聚合物。此外，在包括的情况下，可以采用任何合适的形状使用任何合适的制造技术，形成封闭件26。
也可以使用图6至图19所示的软明胶胶囊(软帽)形成本发明的控制释放的剂型。在软帽用于形成本发明的控制释放的剂型的情况下，剂型10包括软帽32，该软帽32包含本发明的制剂14，该制剂14包含亲水性大分子15。在软帽32周围形成屏障层34，在屏障层34周围形成渗透层36。如已经描述的硬帽控制释放的剂型，根据本发明的软帽控制释放的剂型10也具有半透膜22，在渗透层36上形成半透膜22。此外，根据本发明的软帽控制释放的剂型10一般包括已经所述的肠溶衣(未示出)。优选通过半透膜22，渗透层36，和屏障层34形成排出孔24以促进制剂14从软帽控制释放的剂型10的输送。
用于形成本发明控制释放的剂型10的软帽32可以是常规的明胶胶囊，和可以在两部分中形成或作为单一单元胶囊在它的最终制造中形成。优选，由于屏障层34的存在，软帽32的壁33保持它的整体性和凝胶状特性，区别在于其中壁33溶于在排出孔24曝露的区域。一般情况下保持软帽32的壁33的整体性有利于制剂14的良好控制释放。然而，可以适应制剂14输送期间从排出孔延伸出来的软帽32部分的一些溶解，而没有对制剂14的释放速率或释放速率分布产生显着影响。
任何合适的软帽可用于形成根据本发明的控制释放的剂型。可以根据常规方法把软帽32制造成单一体单元，该单一体单元包括标准胶囊形状。典型地可以采用3-22量滴的尺寸(1量滴等于0.0616ml)和以椭圆形、长方形等形状提供这样的单一体软帽。也可以根据常规方法把软帽32制造为两片硬明胶胶囊，该硬明胶胶囊在操作期间，例如通过水合化而软化。这样的胶囊典型地被制造成标准形状和各种标准尺寸，通常称为(000)，(00)，(0)，(1)，(2)，(3)，(4)，和(5)，其中最大的数字相应于最小的胶囊尺寸。然而，无论是使用软明胶胶囊或还是使用在操作期间会软化的硬明胶胶囊来制造软帽32，都可以采用如对于特定应用要求或需要的非常规形状和尺寸来形成软帽32。
至少在操作期间，软帽32的壁33应当柔软和可变形以达到所需的释放速率或释放速率分布。用于产生根据本发明的控制释放的剂型10的软帽32的壁33的厚度典型地大于用于产生硬帽控制释放的剂型10的硬帽12壁13的厚度。例如，软帽的壁厚度为10-40密耳的量级，约20密耳是典型的，而硬帽的壁厚度为2-6密耳的量级，约4密耳是典型的。U.S.Pat.No 5,324,280描述了用于产生根据本发明的控制释放的剂型的各种软帽的制造方法，在此引入U.S.Pat.No.5,324,280的内容作为参考。
在软帽32周围形成的屏障层34可以在由渗透层36施加的压力下变形并且优选不能透过(或较少透过)流体和渗透层36中可以存在的材料以及在制剂14的输送期间在使用环境中存在的材料，该制剂包含在软帽32中。屏障层34也优选不透过(或较少透过)本发明的制剂14。然而，如果不会有害地影响制剂14的释放速率或释放速率分布，可以允许屏障层34有某些程度的渗透性。由于它在由渗透层36施加的压力下可变形，当渗透层36膨胀时屏障层34允许软帽32的压缩。此压缩因此将制剂14从排出孔24强制排出。优选，屏障层34可变形到一定的程度使得屏障层34在其中形成排出孔24的区域中在渗透层36和半透层22之间产生密封。采用该方式，当形成排出孔24时，屏障层34会变形或流动到有限程度以密封渗透层36和半透膜22的初始曝露区域。
用于形成屏障层34的合适材料包括，例如，聚乙烯、聚苯乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚己内酯和Hykel聚酯弹性体(Du Pont)、乙酸纤维素、乙酸纤维素假胶乳(如在U.S.专利5,024,842中所述)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素假胶乳(如由by Colorcon，West Point，PA提供的Surelease或由FMCCorporation，Philadelphia，PA提供的AquacoatTM)、硝基纤维素、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乙交酯丙交酯共聚物、胶原、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醋酸乙烯酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丁二烯苯乙烯、聚异丁烯、聚异丁烯异戊二烯共聚物、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、丙烯酸酯的胶乳(如RohmPhanna，Darmstaat，德国提供的Eudragit)、聚丙烯、环氧丙烷和环氧乙烷的共聚物、环氧丙烷环氧乙烷嵌段共聚物、乙烯乙烯醇共聚物、聚砜、乙烯乙烯醇共聚物、聚苯二亚甲基、聚烷氧基硅烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇-硅氧烷弹性体、电磁辐射交联的聚丙烯酸酯类、硅氧烷、或聚酯、热交联的聚丙烯酸酯类、硅氧烷、或聚酯、丁二烯-苯乙烯橡胶、和以上物质的共混物。
用于形成屏障层34的优选材料包括，例如，乙酸纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、和丙烯酸酯的胶乳。优选的共聚物包括如下物质1∶2∶1的聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯，甲基丙烯酸甲酯)，150,000，以商标EUDRAGITE销售；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)21,800,000，以商标EUDRAGIT NE 30 D销售；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)11,135,000，以商标EUDRAGIT L销售；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)11,250,000，以商标EUDRAGIT L销售；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)12,135,000，以商标EUDRAGIT S销售；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸(三甲基氨乙基)酯氯化物)1∶2∶0.2，150,000，以商标EUDRAGIT RL销售；和聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸(三甲基氨乙基)酯氯化物)1∶2∶0.1，150,000，以EUDRAGIT RS销售。在每种情况下，比例x∶y∶z指示单体单元的摩尔比，而最后一个数字是聚合物的数均分子量。特别优选的是包含增塑剂如乙酰基柠檬酸三丁基酯的乙酸纤维素和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯的共聚物如Eudragit NE。
在需要的情况下，可以将增塑剂与用于制造软帽32或屏障层34的材料混炼。在软帽32或屏障层34的制造期间加入增塑剂增加材料的流动前景和增强材料的加工性能。例如，甘油可用于增塑明胶、果胶、酪蛋白或聚乙烯醇。可用于本发明目的其它增塑剂包括，例如，柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、多元醇、醋酸甘油酯、聚乙二醇、甘油、 丙二醇、乙酸酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、甘油酯、乙酰化甘油一酯、油、矿物油、蓖麻油等。在包括的情况下，在用于产生软帽32的制剂中增塑剂的数量一般为约0.05wt％至约30wt％，而用于产生屏障层34的制剂中的增塑剂数量可高至约10wt％至约50wt％。
包括在根据本发明的软帽控制释放的剂型10中的渗透层36包括水活化组合物，该组合物在水，如在胃液中存在的水的存在下膨胀。可以使用材料如关于先前所述硬帽控制释放的剂型中描述的那些来制备渗透层36。由于渗透层36浸渗和/或吸收外部流体，它膨胀并且对屏障层34和凝胶帽32的壁33施加压力，因此将制剂14通过排出孔24挤出。
如图6、图10至图13和图15至图16中所示，可以按照所需配置包括在本发明的软帽控制释放的剂型10中的渗透层36以达到所需的释放速率或释放速率分布以及所需的输送效率。例如，渗透层36可以是非对称的水活化层(如图10和图11中所示)，含有远离排出孔24的更厚部分。非对称水活化层的存在用于当渗透层36的更厚部分溶胀和向排出孔24移动时，保证从剂型10输送最大剂量的制剂14。如参考附图容易理解的那样，渗透层36可以在一个或多个离散区段中形成，该离散区段不完全包括在软帽32周围形成的屏障层34(图10至图13中所示)。如可以从图10和图11看出的那样，渗透层36可以是单一元件40，形成该单一元件以在接触区域符合软帽32的形状。或者，渗透层36可包括两个或多个离散区段38，形成该离散区段以在接触区域符合软帽32的形状(图12和图13中所示)。
可以使用已知材料和已知制造技术来制造渗透层36。例如，可以方便地通过压片以形成所需形状和尺寸的渗透层36而制造渗透层。例如，可以采用凹表面的形式将渗透层36压片，该凹表面与在软帽32上形成的屏障层34的外部表面互补。适当的工具如通常压片机中的凸冲头可提供所需的渗透层的互补形状。在通过压片形成它的情况下，将渗透层36成粒和压缩，而不是形成为涂层。通过压片形成渗透层的方法描述于，例如，U.S.Pat.Nos.4,915,949，5,126,142，5,660,861，5,633,011，5,190,765，5,252,338，5,620,705，4,931,285，5,006,346，5,024,842，和5,160,743，该文献的内容在此引入作为参考。
在渗透层36周围形成的半透膜22是非毒性的并且在软帽控制释放的剂型10的操作期间保持它的物理和化学整体性。使用组合物产生半透膜22，该组合物并不会有害地影响对象或软帽控制释放的剂型10的其它组分。半透膜22可透过流体如水和生物流体，但基本不透过包含在软帽32中的制剂14和形成渗透层36的材料。为了易于制造，优选在渗透层36周围形成的整个层都是半透膜22。用于形成半透膜22的半透性组合物基本上是不可腐蚀的，并且它们在渗透系统的操作寿命期间不溶于生物流体。已经提出适用于形成先前所述硬帽控制释放的剂型10的半透膜22的那些材料也适用于形成软帽控制释放的剂型10的半透膜22。可以通过调节半透膜22的厚度或化学组成来控制软帽控制释放的剂型10的释放速率或释放速率分布。
可以通过常规涂敷工艺把屏障层34、渗透层36和半透层22应用于软帽32的外部表面。例如，常规模塑、成形、喷雾、或浸渍工艺可用于采用每层形成组合物来涂敷软帽。可用于在本发明的控制释放的剂型上涂敷一个或多个层的空气悬浮工艺描述于U.S.Pat.No.2,799,241；J.Am.Pharm.Assoc.，Vol.48，pp.451-59，1979；和出处同上，Vol.49，pp.82-84，1960。其它标准的制造工艺描述于Modern Plastic Encyclopedia，Vol.46，pp.62-70，1969；和描述于Pharmaceutical Sciences，Remington，18th Ed.，Chapter90，1990，由Mack Publishing Co.，Easton，Pa出版。
适用于制造本发明的控制释放的软帽剂型10的各个层的溶剂实例包括并不会有害地损害材料、软帽或最终的层压复合材料结构的惰性的无机和有机溶剂。溶剂广泛地包括，例如选自如下的溶剂含水溶剂、醇、酮、酯、醚、脂族烃、卤代溶剂、环脂族溶剂、芳族溶剂、杂环溶剂及其混合物。可用于制造本发明的软帽控制释放的剂型10的各个层的具体溶剂包括，例如丙酮、二丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基醚乙酸酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环丁烷、苯、甲苯、石脑油、1，4-二烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、包含无机盐的含水溶剂，如钠和丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、和1，2-二氯乙烷和甲醇。
在优选的实施方案中，本发明软帽控制释放的剂型10的排出孔24仅通过半透层22、渗透层36和屏障层34延伸到软帽32的壁33。然而，排出孔24可部分地延伸入软帽32的壁33，只要排出孔24不完全越过壁33即可。当曝露于使用环境时，使用环境中的流体可溶解软帽32的壁33，其中软帽32在排出孔24处曝露，或由渗透层36施加在软帽32和屏障层34上的压力可引起凝胶帽32的壁33在曝露于排出孔24的地方破裂。在任一情况下，凝胶帽32的内部将被置于与使用环境连通的流体中，并且当屏障层34和软帽32受到压缩时，制剂14会通过排出孔24被分配出去。
可以由机械钻孔、激光钻孔、腐蚀可腐蚀元件、萃取、溶解、爆裂、或从复合壁浸沥通道形成物，来形成在软帽控制释放的剂型10中形成的排出孔24。通道可以是通过从壁或层浸沥山梨醇、乳糖等形成的孔，如在U.S.Pat.No.4,200,098中所述。此专利公开了通过从壁溶解、萃取、或浸沥材料，如从乙酸纤维素溶解、萃取、或浸沥山梨醇形成的具有受控尺寸孔隙度的孔。激光钻孔的优选形式是脉冲激光的使用，它以渐增方式除去材料达到所需深度以形成排出孔24。
目前优选本发明的软帽控制释放的剂型10包括将在排出孔24曝露的渗透层36的任何区段密封的机制。这样的密封机制防止渗透层36在制剂14的输送期间从系统浸沥出来。在一个实施方案中，将排出孔24钻孔并且由屏障层34密封渗透层36的曝露区段，该屏障层，由于它的橡胶性的弹性状的特性，在排出孔24形成期间和/或之后在排出孔24内表面周围向外流动。采用该方式，屏障层34有效密封在渗透层34和半透层22之间的区域。这可以最清楚地在图9中看出。为了流动和密封，在系统操作进行的温度下，屏障层34应当具有可流动的，橡胶性的稠度。优选材料，如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，特别是由RohmPharma，Darmstaat，德国提供的Eudragit NE30D。具有这样密封机制的软帽控制释放的剂型10可以由如下方式制备按顺序由屏障层34、渗透层36和半透层22涂敷软帽32，然后将排出孔24钻孔以完成剂型10。
或者栓塞44可用于形成渗透层36曝露区段的所需密封机制。如图14A到图14D所示，可以通过在半透膜和屏障层中提供孔46而形成栓塞(显示为单一的复合膜48)。然后通过采用，例如液体聚合物填充孔46形成栓塞44，该聚合物可以由热、辐射等固化(示于图14C)。合适的聚合物包括聚碳酸酯粘结粘合剂等，例如，由the LoctiteCorporation，Hartford，Connecticut销售的Loctite3201、Loctite3211、Loctite3321和Loctite3301。将排出孔24钻入栓塞以曝露一部分软帽32。具有栓塞类型密封的完成剂型图解说明于图15的总体视图和图16的横截面图中。
参考图17至图19描述了制备含有在排出孔内表面上形成的密封的剂型的另外另一种方式。在图17中，已经涂敷了屏障层34和渗透层36的软帽32(仅部分显示)。在涂敷半透膜22之前，沿A-A线除去向下延伸但不通过屏障层34的渗透层36的区段。然后将半透膜22涂敷到剂型10上以得到如图18中所示的剂型前体。如可以从图18看出的那样，其中要形成排出孔24的凝胶帽32的一部分由半透膜22和屏障层34覆盖，但不由渗透层36覆盖。因此，如可以在图19中清楚地看出的那样，当在剂型10的该部分中形成排出孔24时，屏障层34在半透膜22和可膨胀层20的接合处形成密封，使得流体仅可以通过半透膜22到达渗透层36。因此，在操作期间渗透层36不从剂型10中浸沥出来。本发明的软帽控制释放的剂型10在密封方面允许通过控制半透膜22的流体流动特性仔细地控制流体到渗透层36的流动速率。
可以通过如在U.S.Pat.No.5,324,280中描述的常规涂敷方法涂敷形成屏障层、可膨胀层(当不是压片组合物时)和半透层的各个层，该文献先前在此引入作为参考。尽管为方便起见，将形成重叠在软帽上的多层壁的屏障层、可膨胀层和半透层说明和描述为单层，然而那些层中的每一个可以是几个层的复合。例如，对于特定的应用可能需要采用第一层材料涂敷软帽，该第一材料层方便了具有屏障层渗透性特性的第二层的涂敷。在该情况下，第一和第二层包括在此使用的屏障层。相似的考虑应用于半透层和可膨胀层。
在图10和图11所示的实施方案中，将屏障层34首先涂敷到明胶胶囊12上，然后压片，采用生物相容性粘合剂将渗透层36连接到带有屏障层的软帽上。合适的粘合剂包括，例如，淀粉糊、明胶水溶液、明胶/甘油水溶液、丙烯酸酯-醋酸乙烯酯基粘合剂如Duro-Tak粘合剂(National Starch and Chemical Company)、水溶性亲水性聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素等的水溶液。然后采用半透膜涂敷该中间体剂型。在渗透层36相对的软帽32侧面或端部形成排出孔24。由于渗透层36浸吸液体，它会溶胀。由于它由半透膜22约束，当渗透层36膨胀时渗透层36压缩软帽32，因此将制剂14从软帽32内部压入到使用环境中。
如所述，本发明的软帽控制释放的剂型10可包括由多个离散区段形成的渗透层。可以使用任何所需数目的离散区段，但典型地，离散区段的数目为2-6。例如，两个区段38可以装配在带有屏障层的软帽32的端部上，如图12和图13所示。图12是软帽控制释放的剂型10的示意图，其中剂型的各种组分由虚线指示而软帽32由实线指示。图13是含有两个离散的可膨胀区段38的已制成的软帽控制释放的剂型10的横截面视图。每个可膨胀区段38方便地通过从颗粒压片形成并且由粘合剂连接到带有屏障层的软帽32上，优选连接在软帽32的端部上。然后将半透层22涂敷在中间结构上，在可膨胀区段38之间的剂型的侧面中形成排出孔24。当可膨胀区段38膨胀时，从软帽32内部以受控方式压出制剂14以提供制剂14的控制释放的输送。
可以按照所需构建根据本发明制备的硬帽和软帽的控制释放的剂型，以在所需释放速率或释放速率分布下在所需时间内，提供本发明制剂的控制释放。优选地，设计本发明的剂型以在延长的时间内提供本发明制剂的控制释放的。在此使用的词语″延长的时间″是指两小时或更多小时的时间。典型地对于人医和兽医药物应用，所需的延长时间可以为2小时至24小时，更通常为4小时至12小时或6小时至10小时。对于许多应用，可能优选提供需要每天一次给药的剂型。可用于生产本发明的控制释放的剂型的其它控制释放的输送装置描述于U.S.Pat.Nos.4,627,850和5,413,572，在此引入该文献的内容作为参考。
相信控制释放的剂型会提供不能由包有肠溶衣的胶囊达到的功能优点，该包有肠溶衣的胶囊提供对它们内容物的剂量倾倒或推注释放。在一定时间内在胃肠道内控制本发明的制剂的释放有利于使用本发明制剂对输送的亲水性大分子的血浆浓度进行更大程度的控制。对输送的亲水性大分子血浆浓度的更大程度的控制转而又减轻了达到和保持对象内亲水性大分子治疗水平的任务，也可减轻或消除副作用。此外，相信相对于推注剂量，本发明的制剂的受控输送会进一步增加制剂中包含的亲水性大分子的生物利用度。
不希望受特定的机理限制， 认为本发明制剂的控制释放可增加由如下方式输送的亲水性大分子的生物利用度为制剂提供更大的达到和粘合到胃肠道粘膜的机会。理想地，胃肠粘膜表面在或附近释放剂型的制剂，使得制剂可容易到达和穿过胃肠粘膜的表面而铺展并且受到有限的来自内腔内容物的干扰。然而，如果在相对远离胃肠粘膜的位置释放制剂，存在的更大的可能性是，由于内腔内容物的干扰，所有的或一些制剂被阻止而不能到达胃肠粘膜。令人遗憾地，相对于胃肠粘膜表面，随时间的推移精确放置本发明剂型目前不是可行的，并且当剂型通过胃肠道时，它会移动得离胃肠粘膜表面相对更近或更远。如果剂型以推注剂量释放本发明的制剂，可以在相对远离胃肠粘膜表面的位置释放包含在剂型中完全体积的制剂的。在这样的情况下，输送完全体积的制剂经受胃肠内腔中的内容物的干扰，结果是相对少量的制剂可实际到达胃肠粘膜的表面。
然而，相比之下，如果本发明的剂型在受控速率下在一定时间内释放本发明的制剂，当剂型通过胃肠道时，剂型将在它通过期间在多个点可能接近或邻接胃肠粘膜的表面，从而提供多个制剂到达和粘合到胃肠粘膜的机会。此外，控制释放的剂型倾向于在下胃肠道中，例如在结肠中释放更多的制剂，其中制剂的稀释和包含在制剂中的亲水性大分子的酶降解将最小化。
实施例1为了更好地理解本发明制剂中包含的载体的行为，对载体实例，聚氧乙烯蓖麻油(乙氧基化蓖麻油)的流变性能进行了表征。为了表征聚氧乙烯蓖麻油的流变行为，以各种比例将载体与水均匀混合，并且由Haak 100RheoStress流变仪测量聚氧乙烯蓖麻油/水共混物的η(动态粘度)，G′(储能模量)，G″(损耗模量)和δ(G″/G′).
图20显示作为水含量函数的各种聚氧乙烯蓖麻油/水共混物的动态粘度。如可以通过参考图20理解的那样，当水含量上升到超过约30％时，共混物的粘度急剧增加，在约40％时水含量达到峰值。然而，当水含量继续增加到超过约40％时，Cremophor/水共混物的粘度开始下降。当Cremophor/水共混物的水含量接近80％时，共混物的粘度降低到比基本没有水的聚氧乙烯蓖麻油粘度低很多的地步。
图21显示作为水含量函数的聚氧乙烯蓖麻油/水共混物的G′(储能模量)，G″(损耗模量)和δ(G″/G′)。当共混物的水含量上升时，共混物的流变性能显著改变。特别地，当水含量从30％上升到约40％时，G″/G′的数值从大于一(G″/G′＞1)转变到小于一(G″/G′＜1)，这指示当它吸收水时聚氧乙烯蓖麻油从液晶物质转变成橡胶类型物质。然而，当共混物的水含量上升到超过40％时，G″/G′的数值从小于一(G″/G′＜1)往回转变为大于一(G″/G′＞1)，这指示当聚氧乙烯蓖麻油的水含量增加到超过约40％时，材料从橡胶状物质往回转变为液晶物质。
在0.0628rad/s-628rad/s的剪切速率下测量各种聚氧乙烯蓖麻油/水共混物的动态粘度。如图22所示，剪切速率对包含30％-60％聚氧乙烯蓖麻油的样品的动态粘度具有相反的影响。证明当剪切速率增加时动态粘度下降，这是非牛顿流体的假弹性行为的特征。聚氧乙烯蓖麻油/水(低粘度)的其它组合物显示胀流性能(即，当剪切速率增加时动态粘度增加)。
为评定作为水含量函数的聚氧乙烯蓖麻油生物粘合剂性能，使用购自Texture Technologies Corp的结构轮廓分析仪(TPA)测定各种聚氧乙烯蓖麻油/水共混物对粘蛋白表面的粘合力。采用0.5吨力压缩扁平圆形表面积为0.096平方英寸的500mg粘蛋白片剂。使用双面粘合带将粘蛋白片剂牢固地连接到TPA探针的下端。在附着到TPA平台上的小瓶中制备各种比例的聚氧乙烯蓖麻油/水共混物的样品。在测量之前在AGF中润湿粘蛋白片剂60秒。在测量期间，在1mm/sec的恒定速度下将连接有粘蛋白片剂的TPA探针下降到每个样品的表面上。为保证在粘蛋白片剂和样品之间的紧密接触，在向上移动探针之前停留片剂60秒。将从样品表面分离粘蛋白片剂所需的力记录为时间的函数。从曲线的AUC计算粘合能(E)(E＝AUC x S)。图23呈现测量结果。比例为60/40的聚氧乙烯蓖麻油/水共混物对粘蛋白片剂表面的粘合最强。这些结果显示在粘合力和粘度之间有很好的相关性，粘性更大的制剂也倾向于最具粘合力。
实施例2评价使用根据本发明的制剂给予的戊聚硫钠(PPS)的生物利用度。PPS是Elmiron的活性成分，Elmiron是指示用于间质性膀胱炎(IC)治疗的商业药物。PPS发挥它的治疗效果的机理还待说明，但已经提出PPS可通过粘合到膀胱的粘膜和缓冲尿中的刺激性溶质而给IC患者提供治疗效果。PPS具有密集的负电荷，非常溶于水，溶解度约为50wt％，它的分子量为4,000-6,000道尔顿。在静脉注射之后，PPS消除的半衰期的平均值为24小时。然而，已经测定，在口服给药之后，在尿中的消除半衰期为4.8小时(参见，Pllysicians Desk Reference，53页，Medical Economics Company，2001)。人体中PPS的口服生物利用度非常低(大约3％)，这可归咎于它的亲水性、大的分子尺寸和密集的负电荷。目前，患者必须持续进行Elmiron治疗许多天以达到最优治疗的血浆水平。PPS的低口服生物利用度不仅仅折损了它对IC的治疗效力，而且限制了它对于其它病况的可应用性，其它病况包括肾小球硬化症、血管硬化、和血管移植狭窄。因此，改进口服生物利用度和降低达到临床治疗的血浆水平所需的时间的口服给药制剂，可改善采用PPS治疗IC的效力，降低来自PPS治疗的副作用和扩展PPS的治疗适应症。
使用大鼠回肠模型的PPS生物利用度评价首先使用两个大鼠回肠模型测试根据本发明的PPS制剂。两个模型采用来自重200g-450g的Charles River大鼠的雄和/或雌性Sprague Dawley，并且两个模型是结肠内回路模型。所用的第一模型是冲洗/结扎(F/L)模型，其中将回肠的片段分离，冲洗腔内的内容物，然后在采用试验制剂给药之前在近端和远端两个开口处结扎。使用的第二模型是非冲洗/非结扎(NF/NL)模型，其中在中线剖腹术之后，将回肠片段分离并清理周围网膜。将分离片段的内腔内容物保持原状并使用合适规格的针(针的规格依赖于试验制剂的粘度变化)将试验制剂直接注入分离片段的内腔。在采用试验制剂给药之后，采用一根缝线将穿刺部位紧密闭合，所进行的结扎平行于浆膜表面以允许内腔内容物的连续流动。
使用两种模型进行各种试验。在每个试验中，使用的制剂包括氚代的PPS，并且在每个试验中，抽取血液样品至到给药之后四个(4)小时。对血浆样品进行闪烁计数以评估血浆中的PPS浓度。使用三到四只大鼠评价每种制剂，将所有的大鼠禁食过夜，采用戊巴比妥钠以腹膜内方式麻醉。在使用大鼠回肠模型进行的每个试验中，将PPS的绝对生物利用度测量为通过PPS静脉内给药所达到的生物利用度百分比。
使用F/L大鼠模型以包含水杨酸钠、癸酸钠或去氧胆酸钠的试验制剂作为渗透增强剂进行试验。图24和图25显示采用每种不同制剂达到的PPS血浆浓度分布和生物利用度百分比。在图24中提供了对照制剂和试验制剂中包含的每种组分的重量百分比(wt％)，试验制剂包含去氧胆酸钠、癸酸钠和水杨酸钠，如图24和图25中所示。在图25中注释的PPS、cremaphor RH和水的制剂仍然包含0.14％PPS、79.9％cremaphor RH和20％重量的水。包含水杨酸钠的制剂显示最高的生物利用度，其生物利用度为75.3％。包含癸酸钠和去氧胆酸钠的制剂分别得到43.6％和27.3％的生物利用度。在这些研究中，PPS的剂量为1.4mg/kg体重，增强剂的剂量为140mg/kg体重下，总制剂的剂量为1g/kg体重下给予。
图26和图27说明使用NF/NL模型，使用四种不同试验制剂给药所达到的PPS血浆浓度分布和生物利用度百分比。两个图强调了在包含渗透增强剂和能够原位形成生物粘合剂凝胶的载体的制剂中给予PPS所达到的协同效果。如容易通过参考图26和图27理解的那样，相对于对照物，在盐水载体中包含渗透增强剂(水杨酸钠)的PPS制剂没有显著增加PPS的生物利用度。此外，相对于对照物，包括原位凝胶化载体(Cremophor)而没有渗透增强剂的PPS制剂也不能显著增加PPS的生物利用度。然而，当给予包含渗透增强剂(水杨酸钠)和原位凝胶化载体两者的PPS制剂时，PPS的吸收急剧增加，得到46.4％的生物利用度。在四种制剂的每种中的PPS剂量是1.4mg/kg，并且在包括的情况下，渗透增强剂的剂量是140mg/kg。四种制剂中的每一种的剂量都是1g/kg。
按照图26和图27中所示的阳性结果，使用NF/NL大鼠模型研究水杨酸钠的剂量对PPS吸收的影响。评价包括三种不同剂量水平的杨酸钠(0mg/kg，14mg/kg，和140mg/kg)的原位凝胶化制剂。在此研究中，PPS剂量是1.4mg/kg，而总制剂是1g/kg。如期望的那样，当包括在制剂中的水杨酸钠剂量是0mg/kg时，PPS的生物利用度没有显著增强。然而，如图28所示，令人惊奇地发现，当将水杨酸钠剂量从140mg/kg减少到14mg/kg时，制剂也不能增加PPS的生物利用度。相信，在NF/NL模型中，由于水杨酸钠被胃肠内腔分泌物稀释，14mg/kg的水杨酸钠剂量不能有效增加PPS的生物利用度。
对大鼠进行了进一步的研究，其中使用F/L和NF/NL回肠两种模型给予更低剂量的所例举的原位凝胶化制剂。制备四种不同的制剂用于研究，其中每种制剂提供1.4mg/kg的PPS剂量。四种制剂之一是包含0.14％PPS和99.9％重量盐水的对照制剂。在研究中给药的剩余三种制剂是原位凝胶化制剂。第一种原位凝胶化制剂在1.0g/kg的制剂剂量下给药并包含0.14wt％PPS、14wt％水杨酸钠、65.9wt％cremophor RH和20wt％水。第二种原位凝胶化制剂在0.5g/kg的制剂剂量下给药并包含0.28wt％PPS、14wt％水杨酸钠、65.72wt％cremophor RH和20wt％水。第三种原位凝胶化制剂在0.25g/kg的制剂剂量下给药并包含0.56wt％PPS、14wt％水杨酸钠、65.44wt％cremophor RH和20wt％水。图29概括了在F/L或NF/NL模型中通过不同制剂的给药所达到的PPS生物利用度。
对照制剂以1g/kg的制剂剂量在F/L模型中给药并导致1.3％的PPS生物利用度。在1g/kg制剂剂量下输送的原位凝胶化制剂在F/L模型和NF/NL模型两者中给药并分别达到了75.3％和46.4％的PPS生物利用度。在0.5g/kg制剂剂量下输送的原位凝胶化制剂仅在NF/NL模型中给药并导致了5.0％的PPS生物利用度。如在0.5g/kg制剂剂量下输送的原位凝胶化制剂那样，在0.25g/kg制剂剂量下输送的原位凝胶化制剂仅在NF/NL模型中给药。然而，在0.25/kg制剂剂量下输送的原位凝胶化制剂仅达到1.9％的PPS生物利用度。因此，从F/L模型(在1g/kg下)到NF/NL模型(在0.25g/kg下)，PPS的生物利用度从75.3％急剧降低到1.9％，这进一步证明，在NF/NL模型中，水杨酸钠被胃肠内腔流体稀释到有效渗透胃肠上皮细胞所需的浓度以下的浓度。
由于癸酸钠在水中的溶解度低于水杨酸钠的溶解度，使用包括癸酸钠作为渗透增强剂的两种试验制剂进行进一步的研究。癸酸钠在水中的溶解度低于水杨酸钠。作为研究的一部分，使用NF/NL鼠模型评价三种制剂。在0.25g/kg的制剂剂量下将每种制剂给药，每种制剂提供1.4mg/kg的PPS剂量。在图30中显示了每种制剂的每种组分的重量百分比。如可以通过参考图30理解的那样，甚至在0.25g/kg的制剂剂量下，包含癸酸钠和原位凝胶化载体(Cremophor RH)两者的制剂在增强跨大鼠肠粘膜的PPS输送中显示出协同效应。与仅采用癸酸钠达到的1.9％生物利用度相比，包含癸酸钠和Cremophor RH两者的制剂产生了7.6％的生物利用度。由于癸酸钠在水中的溶解度低于水杨酸钠的溶解度，相信采用癸酸钠能使在肠内腔中产生的稀释效应最小化。
进行最终的大鼠回肠研究，其中三种试验制剂具有不同数量的例举的减粘剂月桂酸丙二醇酯(PGL)。PGL与Cremophor以及脂肪酸类型的渗透增强剂相容。将PGL加入制剂中可帮助降低原位凝胶化制剂的初始粘度，使得在凝胶化之前制剂可更容易经过肠粘膜铺展开来。在NF/NL模型中试验了三种制剂中的每一种，第一种制剂包含0wt％PGL，第二种制剂包含8.5wt％PGL，而第三制剂包含6.5wt％PGL。试验了不包含PGL的一种制剂。制备并且在NF/NL大鼠模型中测试包含PGL的三种制剂。在0.25g/kg下将每种制剂给药，每种制剂提供1.4mg/kg的PPS剂量。在图31中指示了三种制剂中的每一种的精确组成。
图31显示三种制剂的PPS血浆浓度对时间以及由每种制剂达到的PPS生物利用度的变化。不包含PGL的制剂导致7.6％的生物利用度。包含8.5wt％PGL的制剂提供8.1％的PPS生物利用度，而包括6.5wt％的制剂提供6.8％的PPS生物利用度。
对在狗中PPS的口服生物利用度的评价在采用大鼠活体模型进行彻底测试之后，在三只小猎犬中试验了根据本发明的PPS制剂。为了将制剂靶向狗的小肠(回肠)，将原位凝胶化制剂引入包有肠溶衣的明胶胶囊中。制备包含100mg剂量氚标记的PPS的包有肠溶衣的胶囊，提供15mg/kg的PPS剂量。包括在每个胶囊中的制剂包含如下重量百分比的氚标记的PPS/癸酸钠/聚氧乙烯蓖麻油/PGL/水8.1/11.34/55.38/615/19.03。在已经禁食过夜之后，使用口服管饲法给每只狗服用一个胶囊。在给每只狗服用一个胶囊之后，在4天时间内周期性地从每只狗中抽取血液样品，对血浆样品进行闪烁计数测定以评估PPS浓度。
作为对照物，将100mg的一种商购PPS胶囊(Elmiron 100mg)的内容物溶于盐水，采用氚标记的PPS进行穿刺，并在原位凝胶化制剂给药之前两周单个地给每只相同小猎犬强饲。在对照制剂的给药之后，再次在4天时间内周期性地从每只狗抽取血液样品，并进行血浆样品的闪烁计数以评估PPS浓度。
在图32中呈现来自两个研究的PPS血浆水平。与对照物的1.3μg/ml相比，本发明的原位凝胶化制剂提供6.2μg/ml的Cmax。因此，相对于由对照物提供的PPS生物利用度，在根据本发明的制剂中口服给药的PPS的相对生物利用度是501％。在tmax下，原位凝胶化制剂提供2.5μg/ml的PPS血浆浓度，而对照物提供1.3μg/ml的PPS血浆浓度。
在将包含原位凝胶化制剂的包有肠溶衣的胶囊向三只小猎犬给药之前，将相同的原位凝胶化制剂填充入包有肠溶衣的″00″明胶胶囊并在USP溶解设备中进行试验。在人造胃液(AGF)或pH1.2淋浴介质中，充满的包有肠溶衣的胶囊保持完整，并且在孵育8小时以上之后检测到小于2％的PPS。在单独的试验中，采用原位凝胶化制剂填充包有肠溶衣的胶囊，该原位凝胶化制剂分别给10wt％/14wt％/68.4wt％/7.6wt％的PPS/癸酸钠/聚氧乙烯蓖麻油/PGL。将这些胶囊在AGF中预浸泡2小时，然后转移到人造肠液(AIF)中。胶囊溶于AIF并且如预计的那样释放它们的内容物。图33显示原位凝胶化制剂在AIF中的体外释放轮廓。
实施例3评价使用根据本发明的制剂输送的未分级肝素和低分子量肝素(LMWH)的生物利用度。未分级肝素和LMWH是被称为硫酸盐葡糖胺葡聚糖的非均质粘多糖，其特征在于抗凝性能。未分级肝素和LMWH用于防止手术后静脉血栓栓塞和手术后的肺栓塞。两种试剂也用于防止体外循环期间的凝血。目前，未分级肝素和LMWH由皮下或由静脉注射给药。由于它们的亲水性、大的分子尺寸和高密度的负电荷，当使用常规口服制剂给药时，未分级肝素和LMWH两者均显示低的口服生物利用度。为评价使用本发明的制剂口服未分级肝素或LMWH的潜在益处，使用F/L和NF/NL大鼠模型评价了根据本发明的三种不同制剂。
在第一个研究中，制备和使用F/L模型和NF/NL模型两者来制备和试验根据本发明的原位凝胶化制剂，该原位凝胶化制剂包含按重量百分比计，10％未分级肝素、14％癸酸钠、67.9％聚氧乙烯蓖麻油和8.1％月桂酸丙二醇酯。在F/L和NF/NL两种模型中，将由原位凝胶化制剂提供的生物利用度与由未分级肝素的盐水溶液提供的生物利用度和未分级肝素的静脉注射给药剂量进行比较。为了评定使用所述原位凝胶化制剂给药的未分级肝素的生物利用度，使用ACCUCOLOR(SigmaDiagnostic)测量肝素血浆的抗因子Xa的活性。
在F/L模型中(图34所示的结果)，原位凝胶化制剂提供10.9的Cmax(IU/mL)、1.3的Tmax(h)、36.5的AUC(IU*h/mL)、和61％的绝对生物利用度，而用作对照物的未分级肝素/盐水提供0.6的Cmax(IU/mL)、1.2的Tmax(h)、0.5的AUC(IU*h/mL)和0.8％的绝对生物利用度。静脉注射给药的未分级肝素提供7.1的Cmax(IU/mL)、0.1的Tmax(h)、2.4的AUC(IU*h/mL)和100％的绝对生物利用度。
当使用NF/NL模型试验时(图35所示的结果)，原位凝胶化制剂提供4.5的Cmax(IU/mL)、0.3的Tmax(h)、6.7的AUC(IU*h/mL)和11％的绝对生物利用度，而用作对照物的未分级肝素/盐水提供0.1的Cmax(IU/mL)、0.7的Tmax(h)、0.2的AUC(IU*h/mL)和0.3％的绝对生物利用度。静脉注射给药的未分级肝素提供7.1的Cmax(IU/mL)、0.1的Tmax(h)、2.4的AUC(IU*h/mL)和100％的绝对生物利用度。在此情况下由原位凝胶化制剂提供的降低的生物利用度可能归因于在开放腔模型中的稀释效应。然而，与对照物的0.3％生物利用度相比，结果仍然是鼓舞人心的。
在第二个研究中，使用NF/NL模型制备和试验第二种原位凝胶化组合物，按重量百分比计，该组合物包含10％未分级肝素、14％癸酸钠、和76％聚氧乙烯蓖麻油。使用均化器或机械搅拌器均匀混合制剂。制剂、未分级肝素和癸酸钠的剂量分别是250mg/kg、25mg/kg和35mg/kg。再次使用ACCUCOLOR(Sigma Diagnostic)测量肝素血浆的抗因子Xa的活性，与静脉注射(图36所示)相比，使用此第二种原位凝胶化制剂达到的未分级肝素的生物利用度经计算为11.2％。使用NF/NL模型制备和评价两种非凝胶化制剂。其中一种制剂包含按重量百分比计5.0％未分级肝素、7.0％癸酸钠、38.0％聚氧乙烯蓖麻油和50％水。另一种制剂包含按重量百分比计2.5％未分级肝素3.5％癸酸钠19.0％聚氧乙烯蓖麻油和75％水。为了保持非凝胶制剂的未分级肝素的剂量和癸酸钠的剂量与由第二原位凝胶化制剂输送的相同，相应地将非凝胶化制剂的制剂剂量增加到500mg/kg和1000mg/kg。如图36所示，由两种非凝胶化制剂提供的未分级肝素的生物利用度远远低于使用第二原位凝胶化组合物达到的生物利用度。
进行第三个研究，其中使用NF/NL模型制备和试验原位凝胶化制剂，该原位凝胶化制剂包含按重量百分比计9.6％LMWH 28％癸酸钠和64.4％聚氧乙烯蓖麻油。也对LMWH的盐水溶液进行评价作为阴性对照物，对LMWH的静脉注射液进行评价为阳性对照物。再次通过使用ACCUCOLOR(Sigma Diagnostic)测量肝素的活性，来评价LMWH的生物利用度。如可以通过参考图37看出的那样，静脉注射液提供0.8的Cmax(IU/mL)、0.03的Tmax(h)、0.64的AUC(IU*h/mL)和100％的绝对生物利用度，原位凝胶化LMWH制剂提供1.0的Cmax(IU/mL)、0.25的Tmax(h)、1.58的AUC(IU*h/mL)和24.8％的绝对生物利用度，而LMWH的盐水溶液提供0.0的Cmax(IU/mL)、N/A的Tmax(h)、0.00的AUC(IU*h/mL)和0％的绝对生物利用度(表示检测不到抗因子Xa的活性)。
实施例4评价使用根据本发明的制剂给药的去氨加压素(dDAVP)的生物利用度。DDAVP是用于尿崩症、原发性夜间遗尿症、血友病和I型遗传性假血友病治疗的多肽药物。目前指示以口服剂型提供dDAVP的商业产品用于夜间遗尿症的治疗。然而，由于它的亲水性和易于发生化学和酶降解，dDAVP具有特别低的口服生物利用度(约0.15％)。为了评价使用本发明的制剂口服dDAVP的潜在益处，使用NF/NL大鼠模型评价了根据本发明的三种不同制剂。
图38呈现使用五种不同制剂进行的dDAVP生物利用度的研究结果，使用NF/NL模型对四种制剂给药。评价的三种制剂是根据本发明的原位凝胶化制剂。提供第四种和第五种制剂分别作为阳性和阴性对照物。通过静脉内输送给阳性对照物提供dDAVP剂量为2.4μg/kg(0.4热和and 2.0冷)的dDAVP/盐水溶液。使用NF/NL模型施用阴性对照物。以250mg/kg的制剂剂量将每种制剂给药，在NF/NL模型中给药的四种制剂中的每一种提供98.3μg/kg的回肠剂量(3.5μg/kg热的和94.8μg/kg冷的)。
阴性对照物dDAVP/盐水溶液包含按重量百分比计0.04％dDAVP和99.96％盐水。如可以在图38中看出的那样，使用阴性对照物达到的dDAVP血浆浓度低于检测极限。因此，相比于静脉注射(图38，回肠盐水)，它的生物利用度计算为0.0％。
第一种原位凝胶化制剂包含按重量百分比计0.0394％dDAVP、71.91％聚氧乙烯蓖麻油、11.71％月桂酸、3.01％丙二醇、0.02％丁基化羟基甲苯和13.31％水。使用均化器或机械搅拌器均匀混合制剂。使用具有闪烁计数器的HPLC，将由第一原位凝胶化制剂提供的dDAVP血浆浓度作为时间的函数进行测量，相比于静脉注射(图38，回肠#1凝胶化)由第一种原位凝胶化制剂提供的dDAVP生物利用度计算为4.8％。
第二种原位凝胶化制剂按重量百分比包括00.0394％dDAVP、71.91％吐温80、11.71％月桂酸、3.01％丙二醇、0.02％丁基化羟基甲苯和13.31％水。使用均化器或机械搅拌器均匀混合制剂。使用具有闪烁计数器的HPLC，将由第二种原位凝胶化制剂提供的dDAVP血浆浓度作为时间的函数进行测量，相比于静脉注射(图38，回肠#2凝胶化)，由第二种原位凝胶化制剂提供的dDAVP的生物利用度计算为15.5％。
第三种原位凝胶化制剂包含按重量百分比计0.0394％dDAVP、71.91％Volpos 5、11.71％月桂酸、3.01％丙二醇、0.02％丁基化羟基甲苯和13.31％水。使用均化器或机械搅拌器均匀混合制剂。使用具有闪烁计数器的HPLC，将由第三种原位凝胶化制剂提供的dDAVP血浆浓度作为时间的函数进行测量，相比于静脉注射(图38，回肠#3凝胶化)，由第三种原位凝胶化制剂提供的dDAVP的生物利用度计算为11.3％。
进行第二个研究以评价在本发明dDAVP制剂中包含抗氧剂的有用性。为此研究，制备两种原位凝胶化dDAVP制剂。在没有抗氧剂的情况下制备第一制剂，采用抗氧剂(丁基化羟基甲苯(BHT))制备第二制剂。在图39中指示两种制剂中包括的每种组分的数量。在30天期间内评价两种制剂的稳定性，在此周期内在4℃、25℃、和50℃下贮存每种制剂的样品。为了在测试过程中评定dDAVP的稳定性，周期性地从每个样品回收dDAVP并且使用HPLC测量。如图39所示，在30天的研究期间内在25℃和50℃下贮存时，包含在含有BHT的制剂中的dDAVP保持稳定，而包含在没有BHT的制剂中的dDAVP显示显著的失稳定化。
制备包含根据本发明的原位凝胶化的dDAVP制剂的三种不同剂型用于狗的口服给药研究。三种不同的剂型包含能提供制剂的推注释放的包有肠溶衣的硬明胶胶囊，设计包有肠溶衣的硬明胶胶囊以在受控速率下在2小时内释放原位凝胶化dDAVP制剂。向三种不同剂型的每一种中加载0.55g原位凝胶化的dDAVP制剂，该制剂包含按重量百分比计0.036％乙酸去氨加压素、83.372％吐温80、13.572％月桂酸、3.0％丙二醇和0.02％BHT。给禁食过夜后的小猎犬口服在前面的研究中比较过的剂型。
通过加热吐温80到50℃和在吐温80中溶解月桂酸来制备原位凝胶化的dDAVP制剂。然后在室温下将BHT溶于吐温80/月桂酸溶液。通过将乙酸去氨加压素溶于丙二醇来制备单独的溶液。然后将适当数量的两种溶液称重和合并以形成原位凝胶化的dDAVP制剂。
通过首先提供透明的、伸长的羟丙基甲基纤维素(HPMC)″0″胶囊，来制备提供了推注释放制剂的包有肠溶衣的硬明胶胶囊。将胶囊分成主体和帽，采用0.55g原位凝胶化的dDAVP制剂填充主体。在填充之后，采用由7％固体聚维酮K29-32/羟丙基纤维素70/30组成的乙醇溶液将主体加帽和密封。绷扎机用于密封工艺。采用约150mg的肠膜(聚甲基丙烯酸酯L100-55/TEC70/30)，使用12″Hi涂敷器涂敷填充和密封好的胶囊。
为了制备包有肠溶衣的控制释放的胶囊，提供透明的伸长的HPMC″0″胶囊并分成主体和帽。采用0.55g原位凝胶化的dDAVP制剂填充胶囊的主体并将由羧甲基纤维素钠推压物和微细蜡屏障物组成的渗透引擎片剂放置在主体中原位凝胶化制剂的顶部，其中渗透引擎片剂的微细蜡屏障物与原位凝胶化的dDAVP制剂接触。然后将帽放置在填充的主体上并采用绷扎机密封填充胶囊的接缝。密封溶液包括在乙醇中的7％固体聚维酮k29-32/羟丙基纤维素70/30。通过采用膜重量为约50mg的CA 398-10/聚氧乙烯烷基醚70//30膜涂敷填充和密封好的胶囊，来生产能提供2小时控制释放的制剂的胶囊，而通过采用膜重量为约100mg的CA 398-10/聚氧乙烯烷基醚70//30膜涂敷填充和密封好的胶囊，来生产能提供4小时控制释放的制剂的胶囊。采用膜重量为约110mg并包含聚甲基丙烯酸酯L100-55/TEC70/30的肠膜涂敷2-小时控制释放的胶囊和4-小时控制释放的胶囊。使用机械钻在每个胶囊中钻出排出孔从而制成控制释放的剂型。在每个胶囊中提供的排出孔直径是约8-9密耳。
图40提供说明由生产的每种剂型提供的体外释放轮廓的图。将每种剂型放入人造胃液中2小时，然后转移到人造肠液测试持续的时间。由提供推注剂量的原位凝胶化的dDAVP制剂的包有肠溶衣的剂型达到的释放轮廓在图10中被标记为″肠的″，而由设计用于原位凝胶化dDAVP制剂的2小时和4小时控制释放的包有肠溶衣的剂型达到的释放轮廓分别被标记为″2h″和″4h″。
在图41中提供的图中描述使用所制备的剂型，在禁食的狗中达到的dDAVP的血浆水平(使用IRA采用4.0pg/ml的检测下限测量)和口服生物利用度。如可以通过参考图41理解的那样，将由输送原位凝胶化的dDAVP制剂的三种剂型中的每一种达到的血浆水平和口服生物利用度，与由商品dDAVP片剂(″片剂(B)″)达到的dDAVP血浆浓度和口服生物利用度进行比较。由提供推注剂量的原位凝胶化制剂的包有肠溶衣的剂型达到的dDAVP血浆浓度和生物利用度被标记为″肠-胶囊″，而由在2小时和4小时内提供原位凝胶化的dDAVP制剂的控制释放的包有肠溶衣的剂型达到的dDAVP血浆浓度和生物利用度分别被标记为″肠-2h″和″肠-4h″。输送原位凝胶化的dDAVP制剂的三种剂型中的每一种达到的生物利用度大于商业dDAVP片剂，并且在4小时内提供原位凝胶化的dDAVP制剂的控制释放的剂型产生比商业dDAVP片剂大四倍的生物利用度。
权利要求
1.一种增加口服给药的亲水性大分子的生物利用度的制剂，该制剂包含亲水性的大分子、渗透增强剂和能够形成生物粘合剂凝胶的载体，配制该制剂使得在制剂有一些机会在胃肠粘膜的表面铺展之后，该制剂在胃肠道内作为液体释放并原位形成生物粘合剂凝胶。
2.权利要求1的制剂，其中所述亲水性的大分子包括多肽。
3.权利要求2的制剂，其中所述多肽选自胰岛素、人生长激素、IFN-α、鲑鱼降钙素、促红细胞生成素(EPO)、TPA(活化酶)、G-CSF(优供津)、因子VIII(重组抗血友病因子)、生长激素释放肽、酪朊吗啡肽、肾素抑制剂、替曲胃泌素、胃酶抑素甘氨酸、醋酸亮丙瑞林、艾帕帕汀、β-乳球蛋白、普罗瑞林类似物、ACE抑制剂和环孢霉素A。
4.权利要求1的制剂，其中所述亲水性的大分子包括多糖。
5.权利要求4的制剂，其中所述多糖选自戊聚硫钠(PPS)、未分级肝素和低分子量肝素(LMWH)。
6.权利要求1的制剂，其中所述渗透增强剂包括脂肪酸渗透增强剂。
7.权利要求1的制剂，其中所述渗透增强剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、胆盐渗透增强剂、脂肪酸渗透增强剂、酰基肉毒碱、和水杨酸盐。
8.权利要求1的制剂，其中所述载体包括非离子表面活性剂。
9.权利要求8的制剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、Cremophor RH、Incordas 30、聚氧乙烯5蓖麻油、聚乙烯9蓖麻油、聚乙烯15蓖麻油、琥珀酸d-α-生育酚酯聚乙二醇酯(TPGS)、甘油单硬脂酸酯、oleth-3、oleth-5、聚烃氧基10油醚、oleth-20、steareth-2、stearteth-10、steareth-20、ceteareth-20、聚烃氧基20、十六烷基十八烷基醚、PPG-5 ceteth-20、PEG-6辛酸基/癸酸甘油三酯、PluronicL10、L31、L35、L42、L43、L44、L62、L61、L63、L72、L81、L101、L121、和L122、吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温81、吐温85、PEG20杏仁甘油酯、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-20玉米甘油酯和PEG-60玉米甘油酯。
10.权利要求1的制剂，其中所述制剂进一步包括减粘剂。
11.权利要求10的制剂，其中所述减粘剂选自聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、labratil、labrasol、脱水山梨醇酯GMO(单油酸甘油酯)、脱水山梨醇酯MCM(中等链单甘油酯和二甘油酯)、脱水山梨醇酯MCM C8(单辛酸甘油酯)、脱水山梨醇酯MCM C10(单癸酸甘油酯)、脱水山梨醇酯GMS-50(单硬脂酸甘油酯)，caplex 100(二癸酸丙二醇酯)、caplex 200(二辛酸/二癸酸丙二醇酯)、caplex800(二2-乙基己酸丙二醇酯)、captex300(甘油基三辛基/癸酸酯)、captex 1000(三癸酸甘油酯)、captex 822(三-十一烷酸甘油酯)，captex 350(三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯)、caplex 810(三辛酸/癸酸/亚油酸甘油酯)、脱水山梨醇酯PG8(辛酸丙二醇酯)、丙二醇、和月桂酸丙二醇酯(PGL)。
12.权利要求1的制剂，其中所述制剂进一步包括抗氧剂。
13.权利要求12的制剂，其中所述抗氧剂选自丁基化的羟基甲苯、抗坏血酸、富马酸、苹果酸、α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化的羟基茴香醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠和焦硫酸钠。
14.一种增强口服给药的亲水性大分子的生物利用度的制剂，该制剂包含亲水性的大分子、渗透增强剂和能够形成生物粘合剂凝胶的载体，其中所述亲水性大分子占所述制剂的约0.01wt％至约50wt％，所述渗透增强剂占所述制剂的约11％至约30％，并且所述载体占所述制剂的约35％-88％。
15.权利要求14的制剂，其中包含一定数量的所述亲水性大分子，所述渗透增强剂和载体，使得在制剂具有一些机会在胃肠粘膜表面铺展之后，允许制剂在原位形成生物粘合剂凝胶之前，在胃肠道内作为液体释放。
16.一种剂型，包括包含亲水性大分子、渗透增强剂和能够形成生物粘合剂凝胶的制剂，配制所述制剂使得在制剂具有一些机会在胃肠粘膜表面铺展之后，所述制剂在胃肠道内作为液体释放并原位形成生物粘合剂凝胶；和设计输送装置以在受控速率下在一定时间内在患者的胃肠道内释放所述的制剂。
17.根据权利要求16的剂型，其中所述输送装置具有肠溶衣。
18.根据权利要求16的剂型，其中所述输送装置包括胶囊；在明胶胶囊上形成的可变形的屏障层；在屏障层上形成的渗透层；和在半透膜上形成的半透膜。
19.根据权利要求16的剂型，其中所述输送装置包括具有内部隔室的胶囊，所述内部隔室包含制剂、渗透引擎、和位于所述制剂和所述渗透引擎之间的屏障层；和半透膜。
20.一种控制释放的剂型，包括包含亲水性大分子的液体制剂，该制剂能够提高亲水性大分子的生物利用度；和设计输送装置以在所需时间内输送所述制剂。
全文摘要
本发明包括用于增强口服给药的亲水性大分子的生物利用度的制剂和剂型。本发明的制剂包含渗透增强剂、亲水性大分子和具有原位凝胶化性能的载体，如非离子表面活性剂。本发明的制剂在胃肠道内作为液体输送，该液体至少对胃肠粘膜的表面具有一些亲合力。一旦释放出制剂，相信该液体制剂会在胃肠粘膜表面的一个或多个区域上铺展，其中制剂的载体则原位转变成生物粘合剂凝胶。作为生物粘合剂凝胶，本发明的制剂在胃肠粘膜表面呈现亲水性大分子和渗透增强剂，其浓度足以增加一定时间内亲水性大分子通过胃肠粘膜的吸收。本发明的剂型引入本发明的制剂，可以设计该剂型以提供在所要的时间内所述制剂在胃肠道内的控制释放。
文档编号A61K9/00GK1606432SQ02825557
公开日2005年4月13日 申请日期2002年12月18日 优先权日2001年12月19日
发明者L·C·董, P·S·L·王, V·A·阮, S·－H·鑫, A·C·曹, P·E·达多纳 申请人:阿尔扎公司