专利名称：6－氟双环[3.1.0]己烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药有用的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物。具体而言，涉及对统合失调症(精神分裂症)、焦虑及相关疾病、二极性障碍(既躁狂又抑郁的情感性精神病)、癫痫等精神医学障碍、药物依赖症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、伴有肌肉僵直的运动障碍、脑缺血、脑功能不全、脊髓障碍、头部障碍等神经学疾病的治疗及预防有效的新型2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物。
另外，本发明涉及作为属于代谢活性型(metabotropic)谷氨酸受体(mGluR)的亚组II的mGluR2和mGluR3的拮抗剂起作用的化合物对抑郁症的治疗和预防效果。
背景技术：
近年来随着谷氨酸受体基因的克隆，逐渐清楚了谷氨酸受体存在数量惊人的亚型。目前，谷氨酸受体被大致分为“受体具有离子通道型结构的离子活化型”和“受体与G-蛋白共轭的代谢型”2类(Science，258，597-603，1992)。另外，离子活化型受体在药理学上被分类为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸酯(AMPA)及红藻氨酸3种(Science，258，597-603，1992)，代谢型受体被分类为1型～8型共8种(J.Neurosci.，13，1372-1378，1993；Neuropharmacol.，34，1-26，1995)。
另外，代谢活性型谷氨酸受体在药理学上被分类为3组。其中II组(mGluR2/mGluR3)与腺苷酸环化酶结合，抑制环腺苷酸(cAMP)的毛喉素刺激性的蓄积(Trends Pharmacol.Sci.，14，13(1993))，拮抗II组代谢活性型谷氨酸受体的化合物对于治疗或预防急性和慢性精神医学疾病及神经疾病有效。
本发明的目的在于提供一种对II组代谢活性型谷氨酸受体拮抗的药物，该药物对统合失调症(精神分裂症)、焦虑及其关联疾病、双极性障碍、癫痫等精神医学障碍，以及药物依赖症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、伴有肌肉僵直的运动障碍、脑缺血、脑不全、脊髓障碍、头部障碍等神经疾病具有预防和治疗效果。
目前的抗抑郁症药已知有5-羟色胺再摄入抑制剂(SSRI)和降肾上腺素再摄入抑制剂等，这些并不是基于发病原因而发明的物质。因此，因这些药物不起作用而使众多患者依旧因抑郁而烦恼，不能从容面对日常生活。因此，迫切需要开发一种基于发病原因的、作用于抑郁症状根本原因的药物。
本发明的目的在于提供一种能有效预防和治疗已知药物不起作用的抑郁症状的新型抗抑郁药。
发明内容
本发明人等对2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物进行了深入的研究，结果发现了一种对II组代谢活性型谷氨酸受体具有拮抗作用的新型2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物，同时通过以具有II组代谢活性型谷氨酸受体拮抗作用的化合物作为被检药品的动物实验，证实了该化合物对抑郁症状的治疗极为有效。
即，本发明涉及以具有II组代谢活性型谷氨酸受体拮抗作用的化合物作为有效成分的抗抑郁药，以及具有II组代谢活性型谷氨酸受体拮抗作用的新型2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物。
本发明之一是以具有II组代谢活性型谷氨酸受体拮抗作用的化合物作为有效成分的抗抑郁药物。
本发明之一是由式[I]表示的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物。
式中，R1以及R2可以相同或不同，表示羟基、C1-10烷氧基、苯氧基、萘氧基、被1个或2个苯基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C2-6烷氧基、氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷氧基C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个羟基C2-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的氨基，或NR6-CHR7-A-CO2R8表示的天然型或非天然型氨基酸残基(R6以及R7可以相同或不同，表示氢原子、羟基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、C1-10烷基、苯基、苯基C1-6烷基、羟苯基、羟基苯基C1-6烷基、萘基、萘基C1-6烷基、芳香杂环C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C2-6烷基、胍基C2-6烷基、巯基C2-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者R6和R7可以结合形成亚甲基、亚乙基或亚丙基，也可以结合形成环状氨基。R8表示氢原子或羧基的保护基，A表示单键、亚甲基、亚乙基或亚丙基。)。R3表示C1-10酰基、C1-6烷氧基C1-6酰基、羟基C2-10酰基、C1-6烷氧羰基C1-6酰基、羟基羰基C1-6酰基、或R9-NH-A-CHR7-CO表示的氨基酸残基(R7、A与上述含义相同，R9表示氢原子或氨基的保护基。)。R4以及R5相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C2-10链烯基、苯基、萘基、含有1个以上杂原子的5员芳香杂环，或被选自卤素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基以及苯氧基中的1～5个取代基所取代的苯基。再有，R4以及R5可以相互结合形成环状结构。
本发明中使用的用语按以下定义。
C1-10烷氧基，是指含有1～10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基等。
被1或2个苯基取代的C1-6烷氧基，是指被1或2个苯基所取代的含有1～6个碳原子的直链烷基或含有3～6个碳原子的支链烷基，例如苄基、二苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。
C1-6烷氧基C1-6烷氧基，是指被C1-6烷氧基所取代的C1-6烷氧基，例如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基乙氧基、异丙氧基乙氧基、丁氧基乙氧基、异丁氧基乙氧基、叔丁氧基乙氧基、戊氧基乙氧基、异戊氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基丙氧基、异丙氧基丙氧基、丁氧基丙氧基、异丁氧基丙氧基、叔丁氧基丙氧基、戊氧基丙氧基、异戊氧基丙氧基等。
羟基C2-6烷氧基，是指至少被1个羟基所取代的C2-6烷氧基，例如2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2，3-二羟基丙氧基等。
被相同或不同的1或2个C1-6烷基所取代的氨基，是指例如N-甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丁基-N-异丙基氨基等。
被相同或不同的1或2个C1-6烷氧基C1-6烷基所取代的氨基，是指例如N-3-甲氧基丙基氨基、N，N-双(2-乙氧基丁基)氨基、N-(2-丁氧基乙基)-N-(1-乙氧基丙基)氨基等。
被相同或不同的1或2个羟基C2-6烷基所取代的氨基，例如N-4-羟基丁基氨基、N，N-双(3-羟基戊基)氨基、N-(2-羟基乙基)-N-(1-羟基戊基)氨基等。
被相同或不同的1或2个C1-6烷氧基羰基C1-6烷基所取代的氨基，例如N-(3-乙氧基羰基丙基)氨基、N，N-二(2-甲氧基羰基乙基)氨基、N-(3-丙氧基羰基丙基)-N-(2-甲氧基丁基)氨基等。
羟基C1-6烷基，是指被至少1个羟基所取代的C1-6烷基，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基戊基、2-羟基-2-甲基丁基等。
羟基羰基C1-6烷基，是指被至少1个羟基羰基所取代的C1-6烷基，例如羟基羰基甲基、4-羟基羰基丁基、2-羟基羰基乙基、3-羟基羰基丙基等。
C1-10烷基，是指含有1～10个碳原子的直链烷基、含有3～10个碳原子的支链烷基、或含有3～10个碳原子的环烷基。作为直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，作为支链烷基，例如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、1-乙基丙基、异己基、2-乙基丁基、异庚基、异辛基、异壬基、异癸基、环丙基甲基、2-(环丙基)乙基、环丁基甲基、环戊基甲基等，作为环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
苯基C1-6烷基，是指例如苄基、2-苯基乙基、2-苯基丙基、1-甲基-2-苯基戊基等。
羟基苯基C1-6烷基，是指例如4-羟基苄基、2-(4-羟基苯基)乙基、3-(4-羟基苯基)丙基、4-(4-羟基苯基)丁基等。
萘基C1-6烷基，是指例如1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基等。
芳香族杂环C1-6烷基，是指与吲哚环或咪唑环等芳香族杂环结合的C1-6烷基，例如吲哚-3-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基等。
C1-6烷氧基C1-6烷基，是指被至少1个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，例如2-甲氧基乙基、3-乙氧基戊基、3-丙氧基丁基等。
氨基C2-6烷基，是指例如2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
胍基C2-6烷基，是指例如2-胍基乙基、3-胍基丙基、4-胍基丁基、5-胍基戊基、6-胍基己基等。
巯基C2-6烷基，是指例如巯基甲基、2-巯基乙基、3-巯基丙基等。
C1-6烷硫基C1-6烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、4-甲硫基丁基、5-甲硫基戊基、6-甲硫基己基等。
氨基羰基C1-6烷基，是指被至少1个氨基羰基所取代的C1-6烷基，例如氨基羰基甲基、2-氨基羰基乙基、2-氨基羰基丙基、4-氨基羰基丁基等。
作为羧基的保护基，例如C1-10烷基、苯基C1-6烷基、硝基苄基、甲氧基苄基等(参照E.Wünsch，“Synthese von Peptiden”in“Houben-Weyl Methoden der Organishen Chemie”Vol.XV/1，2.以及E.Gross.J.Meienhofer，“The Pepeides”Vol.1～Vol.5)。
C1-6酰基，是指含有1～10碳原子的直链或支链酰基，例如甲酰基、乙酰基、1-甲基丙酰基、己酰基等。
C1-6烷氧基C1-6酰基，是指被至少1个C1-6烷氧基所取代的C1-6酰基，例如3-乙氧基丁酰基、3-异丙氧基戊酰基、4-乙氧基己酰基等。
羟基C2-10酰基，是指被至少1个羟基所取代的C2-10酰基，例如4-羟基丁酰基、2-(羟基甲基)丁酰基等。
C1-6烷氧基羰基C1-6酰基，是指例如3-甲氧基羰基丙酰基、4-乙氧基羰基丁酰基等。
羟基羰基C1-6酰基，是指例如3-羟基羰基-2-甲基丁酰基、5-羟基羰基丙酰基等。
氨基的保护基，例如C1-10酰基、C1-6烷氧基C1-6酰基、苄氧基羰基、硝基苄氧基羰基、甲氧基苄氧基羰基等(参照E.Wünsch，“Synthese von Peptiden”in“Houben-Weyl Methoden der OrganishenChemie”Vol.XV/1，2.以及E.Gross.J.Meienhofer，“The Pepeides”Vol.1～Vol.5)。
C2-10链烯基，是指带有至少1个双键的、含有2～10个碳原子的直链、含有3～10个碳原子的支链、或含有5～10个碳原子的环状烯基，例如2-丙烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、2-甲基-2-己烯基、2-环戊烯基等。
含有1个以上杂原子的5员芳香杂环，表示环内带有至少1个相同或不同的杂原子的芳香族5员环，例如噻吩、吡咯、呋喃、吡唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑等。
天然型或非天然型氨基酸残基，是指例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸等的残基，优选天然型氨基酸残基。
被选自卤素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基以及苯氧基中的1～5个取代基所取代的苯基，是指被1至5个从氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-10烷氧基、C3-10环状烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基或苯氧基中选择的取代基所取代的苯基。作为被1个取代基所取代的苯基，例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2-环丙基苯基、3-环丙基苯基、4-环丙基苯基、2-环己基苯基、3-环己基苯基、4-环己基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-异丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2-环丁氧基苯基、3-环丁氧基苯基、4-环丁氧基苯基、2-环己氧基苯基、3-环己氧基苯基、4-环己氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-苯基苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、2-羟基羰基苯基、3-羟基羰基苯基、4-羟基羰基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基等。作为被2个取代基所取代的苯基，例如2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，3-二碘苯基、2，4-二碘苯基、2，5-二碘苯基、2，6-二碘苯基、3，4-二碘苯基、3，5-二碘苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-溴-3-氟苯基、4-溴-3-氯苯基、3-溴-4-氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-溴-3-甲氧基苯基、3-氯-4-苯氧基苯基、4-氯-3-苯氧基苯基、3-氯-4-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、4-溴-3-硝基苯基、3-溴-4-硝基苯基、3-氨基-4-溴苯基、4-氨基-3-溴苯基、3-溴-4-羟基羰基、4-溴-3-羟基羰基苯基、4-氟-3-羟基羰基、3-氟-4-羟基羰基苯基、4-氟-3-羟基羰基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-甲基苯基、3-氰基-4-甲基苯基、3-氰基-4-甲氧基苯基、4-氰基-3-甲氧基苯基等。作为被3个取代基所取代的苯基，例如2，3，4-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、3，4，5-三氯苯基、3，5-二氯-4-甲氧基苯基、或3，5-二溴-4-甲氧基苯基。作为被4个取代基所取代的苯基，例如2，5-二溴-3，4-二甲氧基苯基、3，4-二溴-2，5-二甲氧基苯基等。作为被5个取代基所取代的苯基，例如2，3，4，5，6-五氟苯基等。
R4以及R5互相结合形成的环状构造，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环庚基、氧杂环辛基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氮杂环庚基、氮杂环辛基等。
另外，作为本发明中医药上允许的盐，例如与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，与乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲烷磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐，与三甲胺、甲胺等胺形成的盐，或与钠离子、钾离子、钙离子等金属离子形成的盐等。
表示的化合物的双环[3.1.0]己烷环上存在5个不对称碳原子。本发明优选的立体结构，为式[II]以及[III]表示的具有绝对构造的旋光体，但也可以以这些旋光体的对映异构体、消旋体等的对映异构体的混合物状态存在。即，本发明的化合物包含全部由下面式[II]以及[III]表示的化合物的旋光体、消旋体等的对映异构体混合物以及非对映立体异构体混合物。
另外，本发明化合物可以以水或有机溶剂的溶剂合物存在。
再有，式[I]、[II]或[III]中R1和R2中的一方或双方表示羟基以外的基团或R3表示氢原子以外的基团时，即酯衍生物和酰胺衍生物对II组代谢活性型谷氨酸受体没有影响。但是，该酯衍生物和酰胺衍生物在生物体内水解，转变为对II组代谢活性型谷氨酸受体有影响的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物。因此，因为酯衍生物和酰胺衍生物具有前药的功能，所以是非常有用的化合物。
式[I]表示的本发明化合物可以由以下所示的制造方法提供(在下面的反应式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8以及R9与上述含义相同。R10表示甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲基磺酰基等的芳基以及烷基磺酰基、苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基。R11、R12、R13以及R14可以相同或不同，表示C1-10烷氧基、苯氧基、萘氧基、被1或2个苯基所取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或羟基C2-6烷氧基。R15表示氨基、1或2个氢原子被相同或不同的C1-6烷基所取代的氨基、1或2个氢原子被相同或不同的C1-6烷氧基C1-6烷基所取代的氨基、1或2个氢原子被相同或不同的羟基C2-6烷基所取代的氨基、1或2个氢原子被相同或不同的C1-6烷氧羰基C1-6烷基所取代的氨基、或NR6-CHR7-A-CO2R8)。
首先，合成本发明化合物[I]所必须的合成中间体(6)可以如下制备。
步骤1将化合物(1)在惰性溶剂中、碱存在下例如与三氟甲烷磺酸酐、N-苯基-二(三氟甲烷磺酰亚胺)等三氟甲烷磺酰化剂反应，可以得到化合物(2)。惰性溶剂例如可以使用苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，乙腈，或这些溶剂的混和溶剂等。碱例如可以使用三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、吡啶等胺类，氢化钾、氢化钠等无机碱类，二异丙基氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钾、六甲基二硅氮烷锂等氨基金属类，甲醇钠，叔丁醇钾等金属醇盐类。
步骤2将化合物(2)在惰性溶剂中、过渡金属催化剂存在下，例如三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱类，或碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱类的存在下，通过与一氧化碳和R2OH反应而得到化合物(3)(参照Tetrahedron Letters 26，1109(1985))。过渡金属催化剂例如为0价的钯试剂，例如使用醋酸钯(II)等2价的钯和三苯基膦、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1-二萘基(BINAP)等配位基在反应体系内调制。另外，也可以直接使用四(三苯基膦)钯(0)等0价钯试剂。惰性溶剂例如可以使用苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，或这些溶剂的混和溶剂等。
步骤3将化合物(3)在惰性溶剂中利用例如使用四氧化锇等的常用二醇化反应(参照M.Hudlicky，“Oxidations in OrganicChemistry”)或以AD-mix为试剂的Sharpless的不对称顺-二羟基化反应(Sharpless AD)(参照Tetrahedron Asymmetry 4，133(1993)、J.Org.Chem.57，2768(1992)、J.Org.Chem.61，2582(1996))等，氧化为二醇，可以得到化合物(4)。惰性溶剂例如可以使用叔丁醇等醇类溶剂，苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺，水，或这些溶剂的混和溶剂等。
步骤4将化合物(4)在例如苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，乙腈，或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中，在三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱，或碳酸钾、碳酸钠等无机碱的存在下或非存在下，与氯化亚磺酰反应后，在苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，乙腈、丙酮、水，或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中，用过氧化氢、过硫酸氢钾、三氯化钌-偏高碘酸钠等常用的氧化剂(M.Hudlicky，“Oxidations inOrganic Chemistry”)进行氧化，得到化合物(5)。
步骤5将化合物(5)在例如四氢呋喃等醚类溶剂、丙酮等酮类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、水或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中，与迭氮化钠反应后，通过加水分解可以得到化合物(6)(参照J.Am.Chem.Soc.110，7538(1988)).
用于合成式[III]表示的具有相对立体化学构型的本发明化合物所必须的合成中间体(9)，可以从合成中间体(6)中具有下面所示相对构型的化合物(7)按下述的制造方法制备。
步骤6将R1以及R2是羟基以外的基团的化合物(7)的羟基，在例如苯、甲苯、己烷、环己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，二甲亚砜，或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中，在氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类，二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、氨基钠等氨基金属类，三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱类，或叔丁醇钾等碱的存在下，通过与三氟甲烷磺酸酐、N-苯基-二(三氟甲烷磺酰亚胺)等三氟甲烷磺酰化剂，或甲烷磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯等烷基以及芳基磺酰化剂反应，可以得到化合物(8)。
步骤7将化合物(8)在例如苯、甲苯、己烷、环己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，二甲亚砜、甲醇、乙醇等醇类溶剂，水或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中，在冠醚存在下或非存在下，与氢氧化钾、氢氧化钠等氢氧化碱金属类，亚硝酸钾等亚硝酸盐(参照Tetrahedron Lett.，3183(1975))，超过氧化钾(参照Tetrahedron Lett.34，8029(1993))反应后，可以得到中间体(9)。
再有，通过偶氮二羧酸二乙酯与苯甲酸衍生物在三苯基膦等脱水缩合剂存在下进行光延反应(参照D.L.Hughes，OR，42，335(1992))，可以从化合物(7)直接得到化合物(9)。
所得到的合成中间体(6)通过下述的步骤8、9以及10，可以得到本发明化合物[I]。
步骤8将R1以及R2是羟基以外的基团的化合物(6)的羟基，在例如苯、甲苯、己烷、环己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中，在三氟甲烷磺酸、三氟乙酸、或氯化氢等布朗斯台德酸催化剂，三氟化硼·乙醚络合物、氯化锌、氯化锡、或三甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯等路易斯酸催化剂的存在下，通过与X为2，2，2-三氯乙酰亚胺基氧基的R4R5CHX表示的化合物反应，可以得到化合物(10)(参照J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，2247(1985)、Synthesis，568(1987))。
再有，将R1以及R2是羟基以外的基团的化合物(6)的羟基，在例如苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，二甲亚砜，或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中，在氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、氨基钠等氨基金属类，三乙胺、二异丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱类，或叔丁醇钾等碱的存在下，通过与X为2，2，2-三氯乙酰亚胺基氧基以外的基团的R4R5CHX表示的化合物反应，可以得到化合物(10)。此时X为脱离基，例如卤素原子、对甲苯磺酰基磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯、甲苯基磺酸酯等。
步骤9将化合物(10)在例如苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，乙腈、丙酮、水、或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中，利用亚磷酸三乙酯、三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦等进行Staudinger反应(参照Bull.Chem.Soc.Fr.，815(1985))，或在乙醇、甲醇等醇类，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺、水或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中进行加氢(在钯碳或钯黑等金属催化剂存在下)，或利用硼氢化氨基锂进行的加氢还原等，可以采用以这些反应为代表的叠氮基还原反应(参照A.F.Abdel-Magid，“Reductions in Organic Synthesis”)，得到本发明化合物(11)。
步骤10将化合物(11)中式COR1以及COR2表示的部分通过一般的加水分解反应(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”)变换成羧酸，由此得到本发明化合物(I)。
作为单酯衍生物以及单酰胺衍生物的本发明化合物(13)以及(14)，可以通过下述的步骤11以及12，由化合物(11)或化合物(12)得到。
步骤11将化合物(11)中式COR1表示的部分在短时间或低温下，通过一般的加水分解反应(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”)变换成羧酸，得到本发明化合物(13)。
步骤12将化合物(12)中6位碳上的羧酸部分用一般的酯化反应(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”)，或将R15-H所示的化合物用一般的氨基酸肽键生成反应(E.Gross.J.Meienhofer，“The Peptides”以及J.P.Greenstein，M.Witntz，“Chemistry of the Amino Acids”)，通过生成酯键或酰胺键，可以得到本发明化合物(14)。
利用下面步骤13、14、15、16、17以及18，由化合物(15)或化合物(18)可以得到酰胺衍生物(17)以及(22)。
步骤13将化合物(15)的氨基，在例如苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，二甲亚砜，或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中，在三乙胺、吡啶、吗啉、二异丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱类存在或非存在下，与式R3X或R3OR3表示的化合物反应，可以得到化合物(16)。此时X为脱离基，例如卤素原子、乙氧羰基氧基等。再有，可以与式R3OH所示的化合物通过一般的酰胺键生成反应(E.Gross.J.Meienhofer，“The Peptides”以及J.P.Greenstein，M.Witntz，“Chemistry of the Amino Acids”，Vol.2)，可以得到化合物(16)。
步骤14将化合物(16)酯的部分以及R3为式COCHR6NHR7的化合物(16)的氨基保护基R7，通过一般的脱保护反应(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”)转换成羧酸以及氨基，由此可以得到2-酰胺衍生物(17)。
步骤15将化合物(18)的6位碳上的酯键在短时间或低温下，通过一般的加水分解反应(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”)，可以得到化合物(19)。
步骤16将化合物(19)的羧酸部位与式R15-H所示的化合物用一般的氨基酸的肽键生成反应(E.Gross.J.Meienhofer，“The Peptides”以及J.P.Greenstein，M.Witntz，“Chemistry of the Amino Acids”)，可以得到化合物(20)。
步骤17将化合物(20)在例如苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类溶剂，乙腈、丙酮、水、或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中，利用亚磷酸三乙酯、三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦等进行Staudinger反应(参照Bull.Chem.Soc.Fr.，815(1985))，或在乙醇、甲醇等醇类，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺、水或这些溶剂的混和溶剂等惰性溶剂中进行加氢(在钯碳、钯黑等金属催化剂的存在下进行)，或利用硼氢化氨基锂进行的加氢还原等，可以采用以这些反应为代表的叠氮基还原反应(参照A.F.Abdel-Magid，“Reductions in Organic Synthesis”)，得到本发明化合物(21)。
步骤18将化合物(21)的酯键按照一般的加水分解反应(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”)，可以得到本发明的化合物(22)。
本发明中，具有II组代谢活性型谷氨酸受体拮抗作用的化合物是指，使用分别使mGluR2及mGluR3表达的细胞，按照“Mol.Pharmacol.，53，228-233，1998”中记载的方法，能在受体结合实验中表现出浓度依存性抑制作用，在对mGluR2/R3的亲和性中表现出与谷氨酸同等以上的亲和性，在利用cAMP测定试剂盒测定cAMP量时，能够拮抗谷氨酸的毛喉素刺激cAMP增加抑制作用的化合物。另外，还包括利用GTPγS结合测定时能拮抗谷氨酸诱发GTPγS结合的化合物。
本发明的化合物可以与1种或2种以上医药允许的载体、赋型剂以及稀释剂组合制备成药物制剂。作为上述的载体、赋型剂以及稀释剂，例如水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、树胶、明胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、烷基对羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等各种油类。
本发明化合物与这些载体、赋型剂或稀释剂，而且根据必要与一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、PH调节剂、溶解剂等添加剂混和，利用常用的制剂技术，可以调制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂、乳剂、悬浊剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等口服或非口服药物，特别是作为组II代谢活性型谷氨酸受体拮抗药物。
对成年患者，可以将本发明的化合物0.01～500mg按1日1次或分数次口服或非口服给药，但从使用简便以及药效方面考虑，优选口服给药。另外，根据治疗对象的疾病种类、患者的年龄、体重、症状等可以适当增减给药量。
图1以及图2是为了评价抗抑郁作用，将已知的组II代谢活性型谷氨酸受体拮抗物质LY341495(Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，358-378)以及本发明化合物34分别给予大鼠，测定使大鼠强制游泳时的稳定状态时间的图。
具体实施例方式
下面通过实施例以及试验例具体说明本发明，但本发明并不局限于此。
参考例1(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯的合成(1)在冷却到0℃的二异丙胺7.83g的四氢呋喃84ml溶液中，加入2.47M丁基锂己烷溶液28.8ml，搅拌15分钟。将该溶液冷却到-62℃后，保持在-62～-58℃温度下滴加(1R，5R，6R)-6-氟-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯12.0g的四氢呋喃40ml溶液。1小时后，保持在-62～-60℃下用15分钟滴加N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)25.3g的四氢呋喃84ml溶液。将反应液自然升温至室温后，再搅拌1小时。在反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣通过柱色谱法(硅胶Wakogel C200(和光纯药生产)，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝20∶1)纯化。将所得到的(1R，5R，6R)-6-氟-2-三氟甲烷磺酰氧基双环[3.1.0]六-2-烯-6-羧酸乙酯直接溶解在N，N-二甲基甲酰胺195ml中，加入乙酸钯389mg、三苯基膦910mg、苯甲醇12.5g，然后加入三乙胺11.7g，在一氧化碳氛围下室温下搅拌4.5小时。在反应溶液中添加1N盐酸，用乙醚萃取2次。合并有机层用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣通过柱色谱法(硅胶Wakogel C200(和光纯药生产)，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)纯化，得到(1R，5R，6R)-6-氟双环[3.1.0]六-2-烯-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯6.42g。
mp90-91℃
(2)在叔丁醇150ml以及水150ml中混悬的(1R，5R，6R)-6-氟双环[3.1.0]六-2-烯-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯6.36g中，加入AD-mix-β(Aldlich公司)29.3g以及甲烷磺酰胺5.96g，在4℃下搅拌5天。在反应溶液中加入亚硫酸氢钠，室温下搅拌15分钟后，加水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣通过柱色谱法(硅胶Wakogel C200(和光纯药生产)，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1～3∶2)纯化，得到(1R，2S，3R，5R，6R)-6-氟-2，3-二羟基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯4.21g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.06-2.21(2H，m)，2.30(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)，2.47(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，2.50(1H，dd，J＝1.2，9.2Hz)，4.02(1H，s)， 4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.34-4.46(1H，m)，5.23(1H，d，J＝12.5Hz)，5.28(1H，d，J＝12.5Hz)，7.27-7.42(5H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；361(M+Na)+[α]D29＝-45.8°(C＝0.202％，氯仿)(3)在冷却到4℃的(1R，2S，3R，5R，6R)-6-氟-2，3-二羟基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯3.96g的二氯甲烷20ml溶液中，加入氯化亚硫酰1.70ml后，在40℃下搅拌13小时。减压蒸馏除去溶剂和过量的试剂，将残渣溶解在四氯化碳12ml、乙腈12ml以及水20ml中。在该溶液中加入偏高碘酸钠3.76g以及三氯化钌水合物500mg，在室温下搅拌20分钟。在反应液中加水，用乙醚萃取3次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣通过柱色谱法(硅胶Wakogel C200(和光纯药生产)，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1～2∶1)纯化，得到(1R，1aR，1bS，4aR，5aR)-1-氟-3，3-二氧代四氢-2，4-二氧杂-3λ6-硫杂环丙[a]戊搭烯-1，1b-二羧酸1b-苄基酯1-乙酯4.11g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.53-2.61(1H，m)，2.72(1H，ddd，J＝0.9，7.6，15.2Hz)，2.78-2.89(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝2.3，7.2Hz)，4.19-4.31(2H，m)，5.26(1H，d，J＝12.1Hz)，5.33(1H，d，J＝12.1Hz)，5.45(1H，dt，J＝3.8，7.6Hz)，7.28-7.43(5H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；423(M+Na)+[α]D30＝+31.3°(C＝0.203％，氯仿)(4)在溶于N，N-二甲基甲酰胺37ml以及水3.7ml中的(1R，1aR，1bS，4aR，5aR)-1-氟-3，3-二氧代四氢-2，4-二氧杂-3λ6-硫杂环丙[a]戊搭烯-1，1b-二羧酸1b-苄基酯1-乙酯3.73g中，加入迭氮化钠1.09g，在50℃下搅拌14小时。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣溶解在乙醚187ml以及水5.2ml中后，加入20％硫酸15ml，在室温下搅拌8小时。在反应液中加水，用乙醚萃取3次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣通过柱色谱法(硅胶Wakogel C200(和光纯药生产)，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1～1∶1)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯3.02g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.32(3H，t，J.＝7.2Hz)，2.18-2.54(5H，m)，4.22-4.36(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，5.27(1H，d，J＝12.2Hz)，5.35(1H，d，J＝12.2Hz)，7.31-7.45(5H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；386(M+Na)+[α]D30＝-50.2°(C＝0.212％，氯仿)实施例1(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-甲氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)在溶解于二氯甲烷0.5ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯500mg中，加入2，6-二叔丁基吡啶158mg、甲基三氟甲烷磺酸酯113mg后，室温下搅拌4天。注入1N盐酸中，用乙醚萃取3次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣通过柱色谱法(硅胶Wakogel C200(和光纯药生产)，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝9∶1)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-甲氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯42.0mg。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.20-2.50(4H，m)，3.32(3H，s)，3.78-3.86(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，5.26(1H，d，J＝12.3Hz)，5.34(1H，d，J＝12.3Hz)，7.30-7.42(5H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；400(M+Na)+(2)在溶于乙酸4ml以及水1ml的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-甲氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯280mg中，加入10％钯碳28mg后，在氢气氛围下室温下搅拌18小时。滤除催化剂后，减压下浓缩滤液，将残渣溶解于10％盐酸8ml中，加热回流1.5小时。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣通过离子交换树脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展开溶剂水、50％四氢呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-甲氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸137mg。
实施例2(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(4-氟苄基氧)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(4-氟苄基氧)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)将60％氢化钠(油性)79.0mg用己烷洗涤2次后，在乙醚1.9ml中混悬，滴加溶于乙醚2.9ml中的4-氟苯甲醇2.50g。在室温搅拌20分钟后，在食盐-冰的冷却下，滴加三氯乙腈2.70g。在该温度下搅拌15分钟、冰浴下搅拌15分钟、水浴下搅拌15分钟，再在室温下搅拌20分钟。将反应液减压浓缩，残渣中加入戊烷1.9ml以及甲醇75μl，在室温下激烈搅拌15分钟。滤除无机盐后，减压下浓缩滤液，得到4-氟苄基-2，2，2-三氯乙酰亚氨基酸酯的粗品5.28g。
将4-氟苄基-2，2，2-三氯乙酰亚氨基酸酯3.40g以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯3.04g溶解在二氯甲烷9.2ml以及环己烷18.4ml中。用冰浴冷却后，加入三氟甲烷磺酸110μl。在室温下搅拌16小时后，滤除无机盐，冰浴下添加饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取2次后，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣通过柱色谱法(硅胶Wakogel C200，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(4-氟苄基氧)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯1.94g。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-2.42(4H，m)，3.96-4.06(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.40(1H，d，J＝11.5Hz)，4.59(1H，d，J＝11.5Hz)，5.20(1H，d，J＝12.1Hz)，5.34(1H，d，J＝12.1Hz)，6.92-7.37(9H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；494(M+Na)+(2)在溶解于四氢呋喃16ml以及水1.6ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(4-氟苄基氧)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯521mg中，加入1M三甲基膦/四氢呋喃溶液1.20ml，在室温搅拌18小时。用乙醚稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣通过柱色谱法(硅胶Wakogel C200，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(4-氟苄基氧)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯338mg。
(3)在溶于四氢呋喃6ml以及水3ml的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(4-氟苄基氧)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯304mg中加入氢氧化锂水合物72.0mg，在室温下搅拌31小时。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣通过离子交换树脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展开溶剂水、50％四氢呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(4-氟苄基氧)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸195mg。
实施例3(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯、(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯、(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)将60％氢化钠(油性)23.0mg用己烷洗涤2次后，在四氢呋喃0.8ml中混悬，滴加溶于四氢呋喃1.2ml中的1-(萘-2-基)乙醇1.00g。在室温搅拌20分钟后，在食盐-冰的冷却下，滴加三氯乙腈0.58ml。在该温度下搅拌20分钟、冰浴下搅拌20分钟、水浴下搅拌30分钟，再在室温下搅拌50分钟。将反应液减压浓缩，残渣中加入戊烷5ml以及甲醇19μl以及四氢呋喃0.5ml，在室温下激烈搅拌10分钟。滤除无机盐后，减压下浓缩，得到1-(萘-2-基)乙基-2，2，2-三氯乙酰亚氨基酸酯1.84g的粗品。
将1-(萘-2-基)乙基-2，2，2-三氯乙酰亚氨基酸酯的粗品590mg以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯450mg溶解在二氯甲烷1.5ml以及环己烷3.0ml中，加入三氟甲烷磺酸17μl。在室温下搅拌1小时后，滤除无机盐，冰浴下添加饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取2次后，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣通过柱色谱法(硅胶Wakogel C200，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝13∶1～5∶1)以及(硅胶M.S.GEL SIL D-75-60A(洞海化学工业生产)，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯13∶1)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯(Rf值0.55，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1，TLC硅胶60F254)271mg以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯(Rf值0.49，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1，TLC硅胶60F254)301mg。
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.92-2.37(4H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.3Hz)，4.77(1H，q，J＝6.6Hz)，5.27(1H，d，J＝12.2Hz)，5.47(1H，d，J＝12.2Hz)，7.31-7.85(12H，m)MS(ESI)(Pos)m/s；540(M+Na)+(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40(3H，d，J＝6.4Hz)，2.24-2.49(4H，m)，3.91-4.01(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，4.61(1H，q，J＝6.4Hz)，5.12(1H，d，J＝12.3Hz)，5.32(1H，d，J＝12.3Hz)，7.31-7.83(12H，m)MS(ESI)(Pos)m/s；540(M+Na)+(2)按实施例2的(2)同样，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯266mg、以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯238mg，分别得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯164mg以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯153mg。(3)按实施例2的(3)同样，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯158mg、以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯148mg，分别得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸96.0mg以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸72.0mg。
实施例4(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-丙氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成在溶解于水1ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(2-丙烯基氧)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸40mg中，加入10％钯碳4mg后，在氢气氛围下室温下搅拌2天。滤除催化剂后，减压下浓缩滤液，加入四氢呋喃1ml，加热回流1小时。再在室温下搅拌3小时后，滤取固体，通过离子交换树脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展开溶剂水、50％四氢呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-丙氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸30mg。
实施例5(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-环戊基氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)按实施例2的(1)同样，用由2-环戊烯-1-醇得到的粗品2-环戊烯基-2，2，2-三氯乙酰亚氨基酸酯375mg和(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯650mg，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(2-环戊烯基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯339mg。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.90-2.52(8H，m)，3.94-4.14(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.52-4.79(1H，m)，5.15-5.41(2H，m)，5.58-5.82(1H，m)，5.88-6.04(1H，m)，7.30-7.46(5H，m).
MS(ESI)(Pos)m/z；452(M+Na)+(2)在溶解于乙酸18ml以及水6ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(2-环戊烯基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-苄基酯6-乙酯331mg中，加入10％钯碳39mg后，在氢气氛围下室温下搅拌24小时。滤除催化剂后，减压下浓缩滤液，将残渣溶解在四氢呋喃7.36ml以及水3.53ml中，加入氢氧化锂水合物80mg，在室温下搅拌4小时。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣通过离子交换树脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展开溶剂水、50％四氢呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-环戊基氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸61mg。
实施例6(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-硝基苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯、(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-氨基苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-氨基苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)按实施例2的(1)同样，用由3-硝基苯甲醇得到的3-硝基苄基-2，2，2-三氯乙酰亚氨基酸酯的粗品562mg和(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯380mg，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3-硝基苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯279mg。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.22-2.42(2H，m)，2.50(2H，dd，J＝2.7，7.8Hz)，3.94-4.10(1H，m)，4.20-4.46(4H，m)，4.58(1H，d，J＝12.1Hz)，4.80(1H，d，J＝12.1Hz)7.44-7.66(2H，m)，8.03-8.24(2H，m).
MS(ESI)(Pos)m/z；459(M+Na)+(2)按实施例2的(2)同样，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3-硝基苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯275mg得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-硝基苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯120mg。
(3)在溶解于乙酸0.21ml的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-硝基苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯120mg中，加入锌粉101mg后，在室温下搅拌3小时。滤除固体，添加冰浴的饱和碳酸氢钠。用乙酸乙酯萃取2次后，合并有机层，用0.5M碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压下浓缩滤液，将残渣通过柱色谱法(硅胶WakoGel C200，展开溶剂∶氯仿-乙醇＝30∶1)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-氨基苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯96mg。
(4)按实施例2的(3)同样，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-氨基苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯90mg，可以得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-氨基苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸60mg。
实施例7(1R，2R，3S，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯的合成(1)在氮气氛围下，在溶解于二氯甲烷20ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯120mg中，-75℃下滴加溶解于二氯甲烷0.4ml的三氟甲烷磺酸酐78μl后，冰浴下搅拌1.5小时。在-75℃下，滴加溶解于吡啶48μl和二氯甲烷0.2ml中的三氟甲烷磺酸酐39μl后，冰浴下搅拌25分钟。加入10ml乙醚，滤除固体后，减压下浓缩滤液，残渣通过柱色谱法(硅胶Wako Gel C200，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-三氟甲烷磺酰氧基-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯166mg。
1H-NHR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，2.35-2.50(2H，m)，2.62-2.86(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27-4.55(2H，m)，4.94-5.10(1H，m)MS(FAB)(Pos)m/z；434(M+H)+[α]D26＝-31.2°(C＝0.43％，氯仿)(2)在溶解于N，N-二甲基甲酰胺6.9ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-三氟甲烷磺酰氧基-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯701mg中，加入亚硝酸钾688mg、18-冠(醚)-6 428mg后，在氢气氛围下，室温下搅拌1.5天后，再在45℃下搅拌3.5天。添加水后，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣通过柱色谱法(硅胶Wako Gel C200，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到(1R，2R，3S，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯388mg。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.16(1H，dd，J＝2.9Hz，14.9Hz)，2.17-2.30(1H，m)，2.44(1H，dd，J＝3.1Hz，8.1Hz)，2.61Hz(1H，dd，J＝12.3Hz，16.0Hz)，2.80-2.99(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，4.48-4.64(1H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；324(M+Na)+[α]D25＝+6.4°(C＝0.96％，氯仿)实施例8(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-乙酯的合成(1)按实施例2的(1)同样，用由3，4-二氯苯甲醇得到的3，4-二氯苄基-2，2，2-三氯乙酰亚氨基酸酯的粗品3.17g和(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯1.98g，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯1.16g。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，2.22-2.52(4H，m)，3.91-4.05(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.18-4.44(2H，m)，4.42(1H，d，J＝11.9Hz)，4.64(1H，d，J＝11.9Hz)7.06-7.14(1H，m)，7.34-7.50(2H，m).
MS(ESI)(Pos)m/z；482(M+Na)+[α]D28＝-12.6°(C＝1.14％，氯仿)(2)按实施例2的(2)同样，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯1.11g，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯878mg。
(3)在溶解于四氢呋喃3.5ml和水1.7ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-乙酯150mg中加入氢氧化锂水合物17.8mg，在冰浴下搅拌2小时。加入1N盐酸0.45ml后，用水稀释至全量50ml，通过离子交换树脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展开溶剂水、50％四氢呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-乙酯107mg。
实施例9(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸6-乙酯盐酸盐的合成(1)按实施例2的(3)同样，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯304mg，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸195mg。
(2)在乙醇1.1ml中溶解(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸114mg，在氢气氛围下室温下添加亚硫酰氯88μl后，50℃下搅拌1小时。滤除固体后，将滤液减压下浓缩，在残渣中加入异丙基醚1.38ml，室温搅拌17小时，滤取固体。将固体用异丙基醚洗涤，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸6-乙酯.盐酸盐114mg。
实施例10(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-氨基丙酰基)氨基]-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸.盐酸盐的合成(1)在溶于二氯甲烷6.9ml中的N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸316mg中，在氮气氛围下-14℃下加入N-甲基吗啉184μl以及氯甲酸异丁酯218μl，搅拌1分钟后，滴加溶解于二氯甲烷6.9ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯691mg后，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液用1N盐酸洗涤2次，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，残渣通过柱色谱法(硅胶Wako Gel C200，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-叔丁氧基羰基氨基丙酰基)氨基]-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯902mg。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34(3H，d，J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，2.18-2.31(1H，m)，2.32-2.54(2H，m)，3.08(1H，dd，J＝2.9Hz，7.9Hz)，3.86-4.04(1H，m)，4.06-4.16(5H，m)，4.42(1H，d，J＝11.6Hz)，4.65(1H，d，J＝11.6Hz)，4.76-4.96(1H，m)，7.06-7.24(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝2.0Hz，8.1Hz)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)MS(ESI)(Nega)m/z；630(M-H)-[α]D24＝-33.6°(C＝0.42％，氯仿)(2)在溶于四氢呋喃6ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-叔丁氧基羰基氨基丙酰基)氨基]-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯45.5mg中，加入2.5M氢氧化锂水溶液6ml，在室温下搅拌2日。将反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-叔丁氧基羰基氨基丙酰基)氨基]-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸6-锂-2-乙酯的粗品470mg。
在溶解于水7.5ml中的粗品(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-叔丁氧基羰基氨基丙酰基)氨基]-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸6-锂-2-乙酯375mg中，室温下加入氢氧化锂水合物135mg后，在45℃下搅拌8日。将反应液用乙酸乙酯洗涤10次，冰浴下用1N盐酸调整至PH2，将该水溶液用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩。
冰浴下，在残渣中添加4M氯化氢/乙酸乙酯溶液4.6ml，在室温下搅拌15小时。滤取析出的固体，将固体用乙酸乙酯洗涤，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-氨基丙酰基)氨基]-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸·盐酸盐138mg。
实施例11(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-[(1’S)-(1’-羟基羰基-3’-甲基丁基氨基甲酰基)]-6-氟双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的合成(1)在溶于N，N-二甲基甲酰胺8.5ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯854mg以及亮氨酸乙酯盐酸盐464mg中，室温下添加N-甲基吗啉261μl后，冰浴下添加1-羟基苯并三唑378mg以及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺464mg，在室温下搅拌12小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯后，用1N盐酸以及饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，将滤液减压浓缩。残渣通过柱色谱法(硅胶Wako Gel C200，展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-[(1’S)-(1’-乙氧基羰基-3’-甲基丁基氨基甲酰基)]-6-氟双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯998mg。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；0.96(6H，d，J＝5.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52-1.80(3H，m)，2.26-2.57(4H，m)，3.86-4.02(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.10-4.38(2H，m)，4.42(1H，d，J＝12.2Hz)，4.50-4.66(1H，m)，4.65(1H，d，J＝12.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.0Hz，8.1Hz)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)MS(ESI)(Nega)m/z；571(M-H)-[α]D28＝-20.0°(C＝0.39％，氯仿)(2)按实施例2的(2)同样，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-[(1’S)-(1’-乙氧基羰基-3’-甲基丁基氨基甲酰基)]-6-氟双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯996mg得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-[(1’S)-(1’-乙氧基羰基-3’-甲基丁基氨基甲酰基)]-6-氟双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；0.96(6H，d，J＝5.9Hz)，1.29(6H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.77(3H，m)，1.85(2H，s)，2.10-2.28(2H，m)，2.36-2.48(2H，m)，3.69-3.87(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.15-4.36(2H，m)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.64(1H，d，J＝12.1)，4.55-4.69(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝3.4，8.0)，7.10(1H，dd，J＝1.8Hz，8.4Hz)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz)MS(ESI)(Nega)m/z；545(M-H)-[α]D22＝+2.4°(C＝0.65％，氯仿)(3)按实施例2的(3)同样，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-[(1’S)-(1’-乙氧基羰基-3’-甲基丁基氨基甲酰基)]-6-氟双环[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯400mg得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氧基)-6-[(1’S)-(1’-羟基羰基-3’-甲基丁基氨基甲酰基)]-6-氟双环[3.1.0]己烷-2-羧酸250mg。
实施例1、2、3、4、5、6、8、9、10以及11记载的化合物以及同样得到的化合物的构造与理化数据如表1所示。
*1盐酸盐试验例1(被检药物对在代谢型谷氨酸受体mGluR2稳定表达CHO细胞中的cAMP蓄积的效果(拮抗作用))将代谢型谷氨酸受体mGluR2稳定表达CHO细胞用含10％透析胎牛血清的Dulbecco改性Eagle培养基[1％proline，50units/mlpenicilin，50μg/ml streptomycin，2mM L-glutamine(用时添加)]按1.26×104cells/well/0.32cm2/150μl的比例播种在96孔板上，在37℃、5％CO2下培养2天。之后换为无L-glutamine培养基，在4小时后吸引除去上清夜，添加150μl的PBS(+)-IBMX(10mM PBS(-)，1mM MgCl2，1mMCaCl2，1mM IBMX)，在37℃、5％CO2下温育20分钟。再次吸引除去上清夜，添加含有60μl的10-5M毛喉素、30μM谷氨酸、10-10～10-4M被检体的PBS(+)-IBMX，在37℃、5％CO2下温育15分钟，研究被检药物对谷氨酸的毛喉素(Forskolin)刺激cAMP蓄积量抑制的拮抗效果，(对照组不添加化合物(Tanabe et al，Neuron，8，169-179(1992)))。添加100μl的冰冷乙醇使反应停止，将上清夜全量回收到另外的板上后，用蒸发器在常温下干燥固化，在-20℃下保存。用cAMP EIAkit(Amersham公司)定量干燥固化的样品。由各cAMP量减去对照组的值。求出拮抗30μM谷氨酸(相对于因10-5M毛喉素刺激引起的cAMP增加)的抑制50％的被检药物的浓度IC50值。
本发明的化合物式[I]中，R1和R2为羟基、R3为氢原子的化合物，即表1中的化合物1-58在本试验例中记载的测定中，IC50值表现出500nM以下的强拮抗作用。例如，化合物1、6、22、28、34、42、52，分别显示出229nM、131nM、29.1nM、40.8nM、20.0nM、22.7nM、24.4nM的IC50值。
试验例2(被检药物在代谢型谷氨酸受体mGluR2稳定表达CHO细胞中对[3H]MGS0008受体结合试验的效果)将代谢型谷氨酸受体mGluR2稳定表达CHO细胞用含有10％透析胎牛血清的Dulbecco改性Eagle培养基[1％proline，50units/mlpenicillin，50μg/ml streptomycin，2mM L-glutamine(用时添加)]播种在T225烧瓶中，在37℃、5％CO2下培养。在融合的状态下用PBS(-)洗涤2次，用细胞刮棒剥离细胞，在4℃、1000×g条件下进行15分钟离心分离，回收细胞。
得到的沉渣在-80℃保存。用时溶解，悬浮于50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中。将悬浮液用匀化器匀化20秒后，在4℃、48，000×g条件下离心分离20分钟。再次得到的沉渣进行2次离心洗涤后用50mMTris-HCl缓冲液(2mM MgCl2、pH7.4)匀化，得到膜极分。受体结合试验在膜浓度50～200μg/0.5ml assay的范围内进行。膜极分中加入被检药物和3nM[3H]MgS0008，在25℃下温育1小时。用Brandel细胞收集器吸引过滤在预先浸在0.3％聚乙烯亚胺的Whatman GF/C过滤器上，使反应停止。吸引过滤后，将过滤器用冰冷却的50mMTris-HCl缓冲液(2mM MgCl2、pH7.4)3ml洗涤3次。得到的过滤器上添加10ml的Aquasol-2，放置6小时以上，用Beckman LS6000液体闪烁计数器测定荧光活性。非特异性结合在10μM LY354740存在下测定，从各结合量减去。求出相对于溶剂的[3H]MGS0008结合量抑制50％的被检药物的浓度IC50值。
本发明化合物式[I]中，R1和R2为羟基、R3为氢原子的化合物，即表1中的化合物1-58，在本试验例记载的测定中，对mGluR2受体显示出IC50值为100nM以下的强结合作用。
试验例3(利用大鼠的强制游泳试验进行的抗抑郁症作用评价)(1)实验动物使用雄性SD系大鼠(体重220-240g，日Charlesliver)。
(2)被检药物使用下述化合物。
LY34195(Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，358-378)(2S)-2-氨基-2-((1S，2S)-2-羧基环丙-1-基)-3-(9-占吨基)丙酸((2S)-2-amino-2-((1S，2S)-2-carboxycycloprop-1-y1)-3-(9-xanthyl)propanoic acid)化合物34(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸((1R，2R，3R，5R，6R)-2-amino-3-(3，4-dichlorobenzyloxy)-6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2，6-dicarboxylic acid)(3)强制游泳试验按照Porsolt等人报道的方法进行，稍微进行一些改动(European Journal ofPharmacology 1978，47，379-391)。即，将大鼠放入水深30cm的圆筒中，先实施15分钟的强制游泳，经过24小时后再实施5分钟的强制游泳试验(本试验)。测定在本试验中的稳定状态时间，评价被检药物的抗抑郁作用。
应予说明，给药组是将LY341495和化合物34的各被检药物溶解在1/15M的磷酸缓冲液中，以0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg的比例在本试验的24小时前和1小时在腹腔内给药2次。另外，溶剂组同样在腹腔内给药，但只给以1/15M的磷酸缓冲液。
(4)图1和图2中的符号*和**分别表示利用Dunnett测定显著差异时P＜0.05和P＜0.01，与作为1/15M的磷酸缓冲液的溶剂组相比存在统计学上的显著差异。因此，由图1和图2可知，与溶剂组相比，被检药物LY341495和化合物34的腹腔内给药组用量依存性地显著减少了稳定状态时间，可知其具有优良的抗抑郁作用。这一事实表明具有II组代谢活性型谷氨酸受体拮抗作用的化合物可以作为有用的抗抑郁药物。
通过本发明可以明确代谢型谷氨酸受体拮抗药对治疗抑郁症有效，由此可以提供新型的抗抑郁药物。
另外本发明的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物，或其医药上允许的盐或它们的水合物可以作为代谢活性型谷氨酸受体的强力拮抗药物。所以本发明有可能提供一种对统合失调症(精神分裂症)、焦虑及相关疾病、二极性障碍、癫痫等精神医学障碍、药物依赖症、认知障碍、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、伴有肌肉僵直的运动障碍、脑缺血、脑功能不全、脊髓障碍、头部障碍等神经学疾病的治疗及预防有效的药物。
权利要求
1.一种抗抑郁症药物，该药物以具有II组代谢活性型谷氨酸受体拮抗作用的化合物作为有效成分。
2.式[I]表示的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物， 式中，R1以及R2可以相同或不同，表示羟基、C1-10烷氧基、苯氧基、萘氧基、被1个或2个苯基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C2-6烷氧基、氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷氧基C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个羟基C2-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的氨基，或表示以NR6-CHR7-A-CO2R8表示的天然型或非天然型氨基酸残基(R6以及R7可以相同或不同，表示氢原子、羟基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、C1-10烷基、苯基、苯基C1-6烷基、羟苯基、羟基苯基C1-6烷基、萘基、萘基C1-6烷基、芳香杂环C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C2-6烷基、胍基C2-6烷基、巯基C2-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者R6和R7可以结合形成亚甲基、亚乙基或亚丙基，也可以结合形成环状氨基，R8表示氢原子或羧基的保护基，A表示单键、亚甲基、亚乙基或亚丙基)；R3表示C1-10酰基、C1-6烷氧基C1-6酰基、羟基C2-10酰基、C1-6烷氧羰基C1-6酰基、羟基羰基C1-6酰基、或R9-NH-A-CHR7-CO表示的氨基酸残基(R7、A与上述含义相同，R9表示氢原子或氨基的保护基)；R4以及R5相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C2-10链烯基、苯基、萘基、含有1个以上杂原子的5员芳香杂环，或被选自卤素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基以及苯氧基中的1～5个取代基所取代的苯基，R4以及R5可以结合形成环状结构。
3.权利要求2记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[I]中的R1以及R2为羟基，R3为氢原子。
4.权利要求2记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中上式[I]中的R1为羟基，R3为氢原子。
5.权利要求2记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中上式[I]中的R2为羟基，R3为氢原子。
6.权利要求2记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[I]中的R1及R2为羟基。
7.式[II]表示的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物， 式中，R1以及R2可以相同或不同，表示羟基、C1-10烷氧基、苯氧基、萘氧基、被1个或2个苯基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C2-6烷氧基、氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷氧基C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个羟基C2-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的氨基，或表示以NR6-CHR7-A-CO2R8表示的天然型或非天然型氨基酸残基(R6以及R7可以相同或不同，表示氢原子、羟基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、C1-10烷基、苯基、苯基C1-6烷基、羟苯基、羟基苯基C1-6烷基、萘基、萘基C1-6烷基、芳香杂环C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C2-6烷基、胍基C2-6烷基、巯基C2-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者R6和R7结合形成亚甲基、亚乙基或亚丙基，也可以结合形成环状氨基，R8表示氢原子或羧基的保护基，A表示单键、亚甲基、亚乙基或亚丙基)；R3表示C1-10酰基、C1-6烷氧基C1-6酰基、羟基C2-10酰基、C1-6烷氧羰基C1-6酰基、羟基羰基C1-6酰基、或R9-NH-A-CHR7-CO表示的氨基酸残基(R7、A与上述含义相同，R9表示氢原子或氨基的保护基)；R4以及R5相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C2-10链烯基、苯基、萘基、含有1个以上杂原子的5员芳香杂环，或被选自卤素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基以及苯氧基中的1～5个取代基所取代的苯基，R4以及R5可以结合形成环状结构。
8.权利要求7记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[II]中的R1以及R2为羟基，R3为氢原子。
9.权利要求7记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[II]中的R1为羟基，R3为氢原子。
10.权利要求7记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[II]中的R1为羟基，R3为氢原子，R2为C1-10烷氧基或被1个苯基所取代的C1-6烷氧基。
11.权利要求7记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[II]中的R1为羟基，R3为氢原子，R2为NH-CHR7-CO2H。
12.权利要求7记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[II]中的R2为羟基，R3为氢原子。
13.权利要求7记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[II]中的R2为羟基，R3为氢原子，R1为C1-10烷氧基或被1个苯基所取代的C1-6烷氧基。
14.权利要求7记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[II]中的R2为羟基，R3为氢原子，R1为NH-CHR7-CO2H。
15.权利要求7记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[II]中的R1及R2为羟基。
16.权利要求7记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[II]中的R1及R2为羟基，R3为H2N-CHR7-CO。
17.式[III]表示的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物， 式中，R1以及R2可以相同或不同，表示羟基、C1-10烷氧基、苯氧基、萘氧基、被1个或2个苯基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羟基C2-6烷氧基、氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷氧基C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个羟基C2-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2个C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的氨基，或表示以NR6-CHR7-A-CO2R8表示的天然型或非天然型氨基酸残基(R6以及R7可以相同或不同，表示氢原子、羟基C1-6烷基、羟基羰基C1-6烷基、C1-10烷基、苯基、苯基C1-6烷基、羟苯基、羟基苯基C1-6烷基、萘基、萘基C1-6烷基、芳香杂环C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C2-6烷基、胍基C2-6烷基、巯基C2-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者R6和R7可以结合形成亚甲基、亚乙基或亚丙基，也可以结合形成环状氨基，R8表示氢原子或羧基的保护基，A表示单键、亚甲基、亚乙基或亚丙基)；R3表示C1-10酰基、C1-6烷氧基C1-6酰基、羟基C2-10酰基、C1-6烷氧羰基C1-6酰基、羟基羰基C1-6酰基、或R9-NH-A-CHR7-CO表示的氨基酸残基(R7、A与上述含义相同，R9表示氢原子或氨基的保护基)；R4以及R5相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C2-10链烯基、苯基、萘基、含有1个以上杂原子的5员芳香杂环，或被选自卤素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基以及苯氧基中的1～5个取代基所取代的苯基，R4以及R5可以相互结合形成环状结构。
18.权利要求17记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[III]中的R1以及R2为羟基，R3为氢原子。
19.权利要求17记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[III]中的R1为羟基，R3为氢原子。
20.权利要求17记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[III]中的R1为羟基，R3为氢原子，R2为C1-10烷氧基或被1个苯基所取代的C1-6烷氧基。
21.权利要求17记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[III]中的R1为羟基，R3为氢原子，R2为NH-CHR7-CO2H。
22.权利要求17记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[III]中的R2为羟基，R3为氢原子。
23.权利要求17记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[III]中的R2为羟基，R3为氢原子，R1为C1-10烷氧基或被1个苯基所取代的C1-6烷氧基。
24.权利要求17记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[III]中的R2为羟基，R3为氢原子，R1为NH-CHR7-CO2H。
25.权利要求17记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[III]中的R1及R2为羟基。
26.权利要求17记载的2-氨基-3-烷氧基-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物，其中式[III]中的R1及R2为羟基，R3为NH2-CHR7-CO。
27.一种药物制剂，其中含有1种或2种以上的医药学允许的载体、赋型剂或稀释剂以及权利要求2～26任一项中记载的化合物。
28.一种药物，以权利要求2～26任一项中记载的化合物为有效成分。
29.权利要求28记载的药物，是II组代谢活性型谷氨酸受体拮抗剂。
30.权利要求2～26中任一项记载的化合物作为药物的用途。
全文摘要
一种以具有II组代谢活性型谷氨酸受体拮抗作用的化合物作为有效成分的抗抑郁药，以及式[I]表示的2－氨基－3－烷氧基－6－氟双环[3.1.0]己烷－2，6－二羧酸衍生物、其医药上允许的盐或它们的水合物。式中，R
文档编号A61P43/00GK1610557SQ02826388
公开日2005年4月27日 申请日期2002年12月26日 优先权日2001年12月27日
发明者中里笃郎, 茶木茂之, 坂上一成, 迪安玲子, 太田裕之, 广田志帆, 安原明登 申请人:大正制药株式会社