专利名称：作为mGluR 2/3拮抗剂的4-取代的-3-苯基硫烷基甲基-双环[3.1.0]己烷化合物的制作方法
作为mGluR 2/3拮抗剂的4-取代的-3-苯基硫烷基甲基-双环[3.1.0]己烷化合物谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，参与不少于11种特有药理学的不同受体所介导的多种生理过程。促代谢性谷氨酸受体亚型2和3(称为mGlu2和mGlu3)通常基于它们的序列同源性、类似的第二信使偶联、和类似的药理学特性被一起归类为第II组mGlu受体。mGlu2/3受体拮抗剂在抑郁障碍(depressive disorder)和过度嗜睡障碍(disorders of excessive sleepiness)的动物模型中已表现出显著的药理学效应。因此，mGlu2/3拮抗剂被视为有益于治疗抑郁障碍诸如重性抑郁障碍(MDD)、单相抑郁症(unipolar depression)、心境恶劣、和/或循环型情感症(cyclothymia),和/或有益于治疗过度嗜睡障碍诸如日间过度嗜睡(excessive daytime sleepiness, EDS)、与阻塞性睡眠呼吸暂停或嗜眠发作有关的睡眠过度、昼夜节律睡眠障碍(包括但不限于倒班工作睡眠障碍、时差障碍(jet lag disorder)、睡眠相位延迟障碍、睡眠时相提前障碍、和非24小时睡眠-觉醒综合症)、特发性嗜睡病(idiopathic hypersomnolance)和/或与非恢复性睡眠(NRS)有关的过度嗜睡。US 5，916，920描述了某些3-单取代的-双环[3.1.0]己烷化合物，作为有益于治疗多种障碍的促代谢性谷氨酸受体调节剂，包括作为抗抑郁剂。US 7，157，594描述了多种3-单取代的-双环[3.1.0]己烷化合物，作为第II组mGlu受体拮抗剂，用于治疗多种障碍，包括抑郁性症状。US 2007/0021394 Al描述了作为第II组mGlu受体拮抗剂的多种3_单取代的-双环[3.1.0]己 烷化合物及其药物前体，用于治疗多种障碍，包括抑郁症。本发明提供一族4-取代的-3-苯基硫烷基甲基-双环[3.1.0]己烷化合物，其对mGlu2和mGlu3受体具有高拮抗的效力。本发明的化合物对mGlu2和mGlu3受体也为选择性的，特别是相对其他mGlu受体。一些化合物通过动物模型也已证实本发明的化合物可以有益于治疗抑郁障碍(其可以包括重性抑郁障碍(MDD)、单相抑郁症、心境恶劣、和/或循环型情感症)和过度嗜睡障碍(其可以包括日间过度嗜睡(EDS)、与阻塞性睡眠呼吸暂停或嗜眠发作有关的睡眠过度、昼夜节律睡眠障碍(包括但不限于倒班工作睡眠障碍、时差障碍、睡眠相位延迟障碍、睡眠时相提前障碍、和非24小时睡眠-觉醒综合症)、特发性嗜睡病和/或与非恢复性睡眠(NRS)有关的过度嗜睡)。这一机制的抗抑郁样和促醒效应也预知对抑郁障碍的症状如疲劳的影响，这是现有抗抑郁药别的方式难以治疗的。本发明提供式I化合物:
权利要求
1.下式的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为氢。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2均不为氢。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2相同且不为氢。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1和R2各自为异丙氧羰基氧基甲基。
6.根据权利要求1 5任何一项的化合物，其中η为2且R3基团在苯基的3-和4-位。
7.根据权利要求1 6任何一项的化合物，其中R3在每次出现时独立为氯或氟。
8.根据权利要求1的化合物，其为(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{[(3，4-二氟苯基)硫烷基]甲基}-4-羟基双环[3.1.0]己烷_2，6-二甲酸，或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1的化合物，其为(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{[(3，4-二氟苯基)硫烷基]甲基}-4_羟基双环[3.1.0]己烷_2，6-二甲酸二({[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基}甲基)酯或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1的化合物，其为(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{[(3-氯-4-氟苯基)硫烷基]甲基}-4-羟基双环[3.1.0]己烷_2，6-二甲酸，或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1的化合物，其为(13，2民35，45，5民61 )-2-氨基-3-{[(3-氯-4-氟苯基)硫烷基]甲基} -4-羟基双环[3.1.0]己烷_2，6- 二甲酸二( {[ (1-甲基乙氧基)羰基]氧基}甲基)酯，或其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，其包括根据权利要求1 11任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13.根据权利要求1 11任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗中的用途。
14.根据权利要求1 11任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗抑郁障碍中的用途。
15.根据权利要求1 11任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗过度嗜睡障碍中的用途。
16.根据权利要求14或15用途的化合物，用于人类。
17.根据权利要求1 11任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，在治疗抑郁障碍中与5-羟色胺再摄取抑制剂同时、分开或顺序组合中的用途。
18.根据权利要求17用途的化合物，其中5-羟色胺再摄取抑制剂是氟西汀或西酞普
19.根据权利要求17或18用途的化合物，用于人类。
20.治疗哺乳动物中抑郁障碍的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的方法，其中哺乳动物是人。
22.治疗哺乳动物中过度嗜睡障碍的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
23.权利要求22的方法，其中哺乳动物是人。
24.治疗哺乳动物中抑郁障碍的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物施用与5-羟色胺再摄取抑制剂同时、分开或顺序组合的有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
25.权利要求24的方法，其中5-羟色胺再摄取抑制剂是氟西汀或西酞普兰。
26.权利要求24的方法，其中哺乳动物是人。
27.权利要求25的方法，其中哺乳动物是人。
28.药物组合物，其包括与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂相结合的根据权利要求1 11任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，和任选的其它治疗成分。
29.药物组合物，其包括根据权利要求1 11任何一项的化合物或其药学上可接受的盐和5-羟色胺再摄取抑制剂，以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
30.权利要求29的药物组合物，其中5-羟色胺再摄取抑制剂是氟西汀或西酞普兰。
全文摘要
本文公开了式(I)的mGlu2/3受体拮抗剂、其用途、及其制备方法。
文档编号A61K31/10GK103228625SQ201180055263
公开日2013年7月31日 申请日期2011年11月15日 优先权日2010年11月18日
发明者S.C.史密斯, 李仁华, C.H.米奇, T.N.维特曼 申请人:伊莱利利公司