专利名称：：羧酸衍生物化合物和包含这种化合物作为活性成分的药剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及羧酸衍生物化合物。更具体地说，本发明涉及(1)式(I)代表的羧酸衍生物化合物，或其无毒盐(其中所有符号均具有下述的相同含义)。(2)其制备方法，和(3)包含其作为活性成分的药剂。
背景技术：
：最近，在研究有关脂肪细胞分化中的标记基因表达的转录因子中，过氧化物酶体增殖物激活受体(下文中简写为PPAR)成为研究热点，它是一种核内受体。从多种动物克隆出PPAR的cDNA，并发现多个同种型基因，特别是在哺乳动物中已知有三种同种型(α、δ、γ)(参见J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，51，157(1994)；GeneExpression.，4，281(1995)；BiochemBiophys.Res.Commun.，224，431(1996)；Mol.Endocrinology.，6，1634(1992))。PPARγ同种型主要在脂肪组织、免疫细胞、肾上腺、脾、小肠中表达。PPARα同种型主要在脂肪组织、肝、视网膜中表达，PPARδ同种型广泛表达而没有组织的特异性(参见Endocrinology.，137，354(1996))。另一方面，已知下列噻唑烷衍生物可作为治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的药剂，并为用于改善糖尿病患者高血糖的降血糖药。它们对改善高胰岛素血症、葡萄糖耐量和血清脂类降低是有效的，并因此被认为是很有希望的治疗抗胰岛素的药剂。吡格列酮(pioglitazone)环格列酮(ciglitazone)BRL49653曲格列酮(troglitazone)在这些噻唑烷衍生物单元中的一种目标蛋白恰好是PPARγ，其被分解使得这些衍生物提高了PPARγ的转录活性(参见Endocrinology.，137，4189(1996)；Cell，83，803(1995)；Cell，83，813(1995)；J.Biol.Chem.，270，12953(1995))。因此，认为能提高其转录活性的PPARγ激活剂是有望成为降血糖药和/或降脂药。此外，由于已知PPARγ激动剂能促进PPARγ蛋白质自身的表达(Genes&Development，10，974(1996))，因此认为能提高PPARγ蛋白质自身的表达的药剂以及PPARγ激活药剂在临床上也有用。PPARγ与脂肪细胞分化有关(参见J.Biol.Chem.，272，5637(1997)和Cell，83，803(1995))。已知可激活这种受体的噻唑烷衍生物能促进脂肪细胞分化。最近报道了噻唑烷衍生物能增加脂肪质量并导致人体增重而且变得肥胖(参见Lancet.，349，952(1997))。因此，还认为能抑制PPARγ活性的拮抗剂和能减少PPARγ蛋白质自身表达的药剂也可在临床上应用。另一方面，报道了能使PPARγ蛋白质磷酸化并降低其活性的化合物(Science，274，2100(1996))。这表明不结合到PPARγ蛋白质上作为配体但能抑制其活性的药剂也可在临床上应用。鉴于此，PPARγ激活剂(激动剂)和PPARγ调节剂因其能提高蛋白质自身表达的表达而被期望用作降血糖药、降脂药，和预防和/或治疗与代谢紊乱有关的疾病如糖尿病、肥胖、X综合症、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等，高脂血症，动脉粥样硬化症，高血压，循环疾病和过度饱食等的药剂。另一方面，能抑制PPARγ转录活性的拮抗剂或能抑制蛋白质自身表达的PPARγ调节剂均被期望可用作降血糖药和用于预防和/或治疗与代谢紊乱有关的疾病如糖尿病、肥胖、X综合症等，高脂血症，动脉粥样硬化症，高血压和过度饱食等的药剂。已知下面的贝特类(fibrate)化合物(如氯贝特)可作为降脂药。氯贝特而且，它还可以分解使得贝特类化合物的单元中的一种目标蛋白为PPARα(参见Nature，347，645(1990)；J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，51，157(1994)；Biochemistry，32，5598(1993))。从这些事实来看，认为可用贝特类化合物激活的PPARα调节剂具有降脂效果，因此它们可望用作预防和/或治疗高脂血症等的药剂。此外，最近在WO9736579的说明书中报道了PPARα具有抗肥胖活性。另外，还报道了通过PPARα的激活诱发高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平的升高，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、特低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和甘油三酯水平的降低(J.LipidRes.，39，17(1998))。还报道了通过给药一种贝特类化合物苯扎贝特(bezafibrate)改善血液中脂肪酸的组成、抗高血压和抗胰岛素(Diabetes，46，348(1997))。因此，能激活PPARα的拮抗剂和能促进PPARα蛋白质自身表达的PPARα调节剂可用作降脂药和治疗高脂血症的药剂，并有望具有升高HDL胆固醇水平的效果、降低LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇水平的效果、抑制动脉粥样硬化症发展和抗肥胖的效果。因此，认为它们是作为降血糖药治疗和/或预防糖尿病、改善高血压、减轻X综合症危险因子和预防缺血性冠心病发生的有前途的药剂。另一方面，很少发现关于能大大激活PPARδ的配体或与PPARδ有关的生物活性方面的报道。PPARδ有时被称为PPARβ，或对于人类其还被称为NUCl。直到现在，就PPARδ的活性而言，只在WO9601430的说明书中公开了hNUClB(其结构在一个氨基酸上不同于人类NUCl的PPAR亚型)抑制人类PPARα和甲状腺激素受体的转录活性。最近，在W09728149的说明书中，报道发现了对PPARδ蛋白质具有高亲和性并能有效激活PPARδ的化合物(即激动剂)，并且它们具有升高的HDL(高密度脂蛋白)胆固醇水平的活性。因此，有望能激活PPARδ的激动剂具有升高HDL胆固醇水平的效果，并因此它们有望能用于抑制动脉粥样硬化症发展及其治疗、它作为降脂药和降血糖药用于高脂血症治疗、它作为降血糖药用于糖尿病治疗、用于减轻X综合症危险因子和用于预防缺血性心脏病发生。
背景技术：
：在WO01/21602的说明书中，描述了以式(A)表示的氧杂和噻唑衍生物(其中XA为1、2、3或4，mA为1或2，n为1或2，QA为C或N，AA为O或S，ZA为O或键，R1A为氢原子或烷基，XA为CH或N，R2A为H、烷基等，R2aA、R2bA和R2cA为氢原子、烷基、烷氧基、卤原子、氨基或取代氨基(取代氨基为用一个或二个取代基取代的氨基，取代基可相同或不同，如烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、硫代烷基。另外，氨基取代基可与连接其上的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂基(可用烷基、烷氧基、烷硫基、卤、三氟甲基、羟基任意取代)，R3A为H、烷基、芳基烷基等，Y为CO2R4A(R4A为氢原子、烷基等)等)和其药物可接受的盐用作抗糖尿病的和抗肥胖的药剂。发明公开为了发现具有PPAR调节活性的化合物，本发明人进行了广泛研究，结果发现可使用式(I)代表的化合物实现这些目的，并因此完成了本发明。本发明涉及(1)式(I)代表的羧酸衍生物化合物或其无毒盐，(其中X和Y各自独立地为C1-4亚烷基，Z为-O-或-S-，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢原子或C1-8烷基，R5为C2-8烯基，A为-O-或-S-，D为D1、D2、D3、D4或D5，D1为C1-8烷基，D2为环1为饱和3-7元单杂芳基，其含有一个氮原子和任意的另外一个选自氧、硫和氮原子的杂原子，D3为环2为(1)任意地部分或完全饱和的C3-10单-或双-碳环芳基，或(2)任意地部分或完全饱和的3-10节单-或双-杂芳基，其含有1-4个选自氧、氮和硫原子的杂原子，D4为D5为R6为(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)C1-8烷氧基、(4)CF3、(5)OCF3、(6)卤原子、(7)硝基或(8)NR7R8，R7或R8为氢原子或C1-8烷基，或R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成饱和3-7员单杂芳基，其含有一个氮原子和任意的另外一个选自氧、硫和氮原子的杂原子，并且饱和杂芳基可任意用C1-8烷基取代，E为CH或氮原子，并且m为1-3的整数。)(2)其制备方法，和(3)包含其作为活性成分的药剂。在本说明书中，C1-8烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或其异构基团。在本说明书中，C2-8烯基是指乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基或其异构基团。在本说明书中，C1-8烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或其异构基团。在本说明书中，C1-4亚烷基是指亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基或其异构基团。在本说明书中，卤素为氯、溴、氟或碘。在本说明书中，环1代表的含有一个氮原子和任意另外一个选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和3-7节单杂芳基为，例如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、全氢氮杂、全氢二氮杂、四氢噁唑(噁唑烷)、四氢异噁唑(异噁唑烷)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢噁嗪、全氢氧杂氮杂、四氢噻嗪、全氢硫杂氮杂(perhydrothiazepine)、吗啉、硫代吗啉等。在本说明书中，含有一个氮原子和任意另外一个选自氧、硫和氮原子的杂原子的饱和3-6元单杂芳基由R6和R7代表的与和其相连的氮原子一起是，例如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、四氢噁唑(噁唑烷)、四氢异噁唑(异噁唑)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢噁嗪、四氢噻嗪、吗啉、硫代吗啉等。在本说明书中，部分或全部任意饱和的C3-10单或双碳环芳基为，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、并环戊二烯、甘菊环、全氢甘菊环、全氢并环戊二烯、茚、全氢茚、茚满、萘、四氢萘或全氢萘等。在本说明书中，在环2代表的含有1-4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的部分或全部任意饱和的3-10节单或双杂芳基中，含有1-4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的3-10节单或双杂芳基是指，例如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂、二氮杂、呋喃、吡喃、氧杂庚因(oxepine)、噻吩、thiaine、硫杂庚因(thiepine)、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂(oxazepine)、氧二氮杂(oxadiazepine)、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂(thiazepine)、硫二氮杂(thiadiazepine)、吲哚、异吲哚、中氮茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、二硫萘、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、2，3-二氮杂萘、蝶啶、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑等。另外，含有1-4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的部分或全部饱和的3-10元单或双杂芳基指氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、全氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、全氢二氮杂、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂庚因、四氢氧杂庚因、全氢氧杂庚因、硫杂丙环、硫杂环丁烷(thietane)、二氢噻吩、四氢噻吩、dihydrothiaine(二氢噻喃)、tetrahydrothiaine(四氢噻喃)、二氢硫杂庚因、四氢硫杂庚因、全氢硫杂庚因、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪(dihydrooxazine)、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂、四氢氧氮杂、全氢氧氮杂、二氢氧二氮杂、四氢氧二氮杂、全氢氧二氮杂、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂(dihydrothiazepine)、四氢硫氮杂、全氢硫氮杂、二氢硫二氮杂、四氢硫二氮杂、全氢硫二氮杂、吗啉、硫代吗啉、氧硫杂环己烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢2，3-二氮杂萘、四氢2，3-二氮杂萘、全氢2，3-二氮杂萘、二氢1，5-二氮杂萘、四氢1，5-二氮杂萘、全氢1，5-二氮杂萘、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氧戊环、二噁烷、二硫戊环、二噻烷、二噁茚满、苯并二噁烷、色满、苯并二硫戊环、苯并二噻烷等。除非另外指明，本发明中包括所有的异构体。例如，烷基、烷氧基和亚烷基包括直链或支链基团。另外，本发明中还包括双键上的异构体、环、稠环(E-、Z-、顺式、反式异构体)、非对称碳原子产生的异构体(R-、S-、α-、β-异构体、对映异构体、非对映异构体)、旋光性异构体(D-、L-、d-、I-异构体)、色谱分离产生的极性化合物(高极性化合物、低极性化合物)、平衡化合物、旋转异构体、其任意比例的混合物和外消旋混合物。根据本发明，除非另外指明，这些内容对本领域那些技术人员来说是显而易见的，符号表示其绑于片(sheet)的相对侧(即α-构型)，符号表示其绑于片(sheet)的正侧(即β-构型)，符号表示它为α-、β-或其混合物，符号表示它为α-构型和β-构型的混合物。可通过已知方法将本发明的化合物转变为无毒盐。无毒盐优选为药物可接受的和可溶于水的。无毒盐是指，例如碱金属(钾、钠、锂等)盐、碱土金属(钙、镁等)盐、铵盐(四甲基铵、四丁基铵等)、有机胺(三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)甲胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)盐、酸加成盐(无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等)、有机酸盐(乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等)等。此外，本发明还包括本发明化合物及其上述碱(土)金属盐、铵盐、有机胺盐和酸性盐的溶剂化物。溶剂化物优选为无毒的和可溶于水的。适宜的溶剂化物是指例如水、醇溶剂(乙醇等)等这类溶剂化物。在本发明中，PPAR调节剂包括PPARα、γ、δ、α+γ、α+δ、γ+δ和α+γ+δ的所有调节剂。优选调节形式为PPARα调节剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、PPARα+γ调节剂、PPARα+δ调节剂，更优选PPARα+γ调节剂。PPAR调节剂还包括PPAR激动剂和PPAR拮抗剂。PPAR调节剂优选为PPAR激动剂，更优选为PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARδ激动剂、PPARα+γ激动剂或PPARα+δ激动剂，尤其优选PPARα+γ激动剂。在本说明书中，R5优选为丙烯基，并更优选为烯丙基。在本说明书中，X优选为C1-2亚烷基(亚甲基、亚乙基)，并更优选为亚甲基。在本说明书中，Y优选为C1-2亚烷基(亚甲基、亚乙基)，并更优选为亚乙基。在本说明书中，Z优选为-O-或-S-，并更优选为-O-。在本说明书中，A优选为-O-或-S-，并更优选为-O-。在本说明书中，D优选为D1、D2、D3或D4，并更优选为D3或D4，最优选为D4。在式(I)代表的化合物中，优选的化合物为式(I-A)代表的化合物(其中所有符号均具有如上所述相同含义)，式(I-B)代表的化合物(其中所有符号均具有如上所述相同含义)，式(I-C)代表的化合物(其中所有符号均具有如上所述相同含义)，式(I-D)代表的化合物(其中所有符号均具有如上所述相同含义)和式(I-E)代表的化合物(其中所有符号均具有如上所述相同含义)。本发明的具体化合物包括表1-5所示化合物、实施例中描述的化合物及它们的无毒盐。在每个表中，Me代表甲基，Et代表乙基，Pr代表丙基，i-Pr代表异丙基，t-Bu代表叔丁基，其它符号具有如上所述相同含义。表1<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="655">No.D1AZNo.D1AZ1Me-O--O-2Et-O--O-3Pr-O--O-4i-Pr-O--O-5t-Bu-O--O-6Me-O--S-7Et-O--S-8Pr-O--S-9i-Pr-O--S-10t-Bu-O--S-11Me-S--O-12Et-S--O-13Pr-S--O-14i-Pr-S--O-15t-Bu-S--O-16Me-S--S-17Et-S--S-18Pr-S--S-19i-Pr-S--S-20t-Bu-S--S-</table></tables>表2表3表4表5[本发明化合物的制备方法](1)在式(I)代表的本发明的化合物中一种其中R1代表C1-8烷基的化合物即式(IA)代表的化合物(其中R1-1代表C1-8烷基，其它符号具有如上所述含义)。可通过使式(II)代表的化合物与式(III)代表的化合物反应(式(II)中R9代表离去基团(卤原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基等)，D6与D含义相同，条件是在必要时能保护D6代表的基团中的氨基，其它符号具有如上所述含义)(式(III)中R10代表OH或SH，其它符号具有如上所述含义)，如有必要，然后再进行保护基团的去保护反应，而进行这类反应是已知的。例如，可在有碱(氢化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、碘化钠、碳酸铯等)的存在下在有机溶剂(如四氢呋喃(THF)、二乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、戊烷、己烷、苯、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPA)等)中于0-80℃下进行反应。可通过以下方法进行保护基团的去保护反应。氨基保护基团的去保护反应是熟知的，例子包括(1)酸性条件下的去保护反应，或(2)通过氢解作用的去保护反应等。下面具体描述这些方法。(1)可在例如有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、苯甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇等)中或没有溶剂或其水溶液中使用有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)或无机酸(盐酸、硫酸等)或其混合物(溴化氢/乙酸等)于0-100℃下进行酸性条件下的去保护反应。(2)可在例如有催化剂(如钯-碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、阮内镍等)存在下在溶剂(醚类(四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙醚等)、醇类(如甲醇、乙醇等)、苯类(如苯、甲苯等)、酮类(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(如乙腈等)、酰胺类(如二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或这些溶剂中二种或多种的混合溶剂等)中于常压或强制压力下在有氢气氛下或有甲酸铵存在下于0-200℃通过氢解作用而进行去保护反应。氨基保护基团包括例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基、9-芴基甲氧羰基等。对氨基保护基团没有特殊限制于上述，也可以使用其它基团。只要它们能被容易并可选择性地除去即可。例如，可使用T.W.Greene，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，3rdEd.，Wiley，NewYork，1999中描述的那些。通过去保护反应的选择使用可容易地制备本发明的目的化合物，本领域的任一熟练技术人员都能容易地理解这一点。(2)在式(I)代表的本发明的化合物中，一种其中R1代表C1-8烷基和Z代表-O-的化合物即式(IB)代表的化合物(其中所有符号均具有如上所述含义)。可通过使式(IV)代表的化合物反应(其中所有符号均具有如上所述含义)与式(III-1)代表的化合物反应(其中所有符号均具有如上所述含义)，如有必要，然后再进行保护基团的去保护反应，而进行制备。这类反应是已知的。例如，可在有偶氮化合物(二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶、1，1′-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)等)和膦化合物(三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦等)的存在下在有机溶剂(二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯等)中于0-60℃下通过与相应的醇化合物反应而进行。可按照上述方法进行保护基团的去保护反应。(3)在式(I)代表的本发明的化合物中，一种其中R1代表氢的化合物即式(IC)代表的化合物(其中所有符号均具有如上所述含义)。可通过使式(IA)或(IB)代表的上述化合物进行水解反应而制备。所述水解反应是已知的。例如，(1)在与水相容的有机溶剂(四氢呋喃、二噁烷、乙醇、甲醇等)或其混合溶剂中使用碱(氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠等)的水溶液而进行，或(2)在链烷醇(甲醇、乙醇等)中使用上述碱在无水条件下进行反应。通常可在0-100℃下进行这些反应。式(II)和(IV)代表的化合物为已知化合物或可通过已知方法或实施例中描述的方法而容易地制备。例如，在式(IV)的化合物中，2-(5-甲基-2-苯噁唑-4-基)乙醇可通过J.Med.Chem.，35，1853-1864(1992)中描述的方法而制备。例如，在式(IV)的化合物中，2-(5-甲基-2-(吗啉-4-基)噁唑-4-基)乙醇可通过J.Med.Chem.，41，5037-5054(1998)中描述的方法制备。例如，可按照下面的反应示意图1所示方法制备式(III)代表的化合物。在反应示意图1中，R11代表羟基的保护基团，X1代表C1-3亚烷基，其它符号含义同上所述。反应流程1在反应流程1中，式(V)和(VII)代表的用作原料的化合物为已知化合物或可通过已知方法而容易地制备。在这里描述的每个反应中，可通过常规纯化方法如常压或减压下的蒸馏、高性能液相色谱法、薄层色谱法或使用硅胶或硅酸镁的柱色谱法、洗涤和重结晶来纯化反应产物。可在每步反应中或完成几个反应后进行纯化。已通过下列试验证实了本发明式(I)的化合物具有PPAR调节活性。PPARα激动活性和PPARγ激动活性的测试(1)使用人类PPARα或γ制备荧光素酶分析中的材料通过基因工程技术中的基本方法和酵母单杂交或双杂交系统中的常规方法进行全部操作。作为受胸腺嘧啶核苷激酶(TK)启动子控制的荧光素酶基因表达载体，从PicaGeneBasicVector2(商标，ToyoInkInc.，目录号309-04821)中切除荧光素酶结构基因，在TK启动子(-105/+51)的控制下制备荧光素酶基因表达载体pTK-Luc.，作为来自具有TK启动子的pTKβ(ChrontechInc.，目录号6179-1)的最小基本启动子活性。在TK启动子上游，插入四倍的重复UAS序列，其为Gal4蛋白的响应要素，一种酵母中的基本转录因子，以构建4×UAS-TK-Luc.作为报导(reporter)基因。下面是使用的增强子序列(SEQIDNO1)。SEQIDNO1重复Gal4反应元件4次的增强子序列。5’-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)×4AGCT-3’如下文所述制备表达嵌合(chimeric)受体蛋白的载体，其中在酵母Gal4蛋白的羧基末端，融合DNA结合区到人的PPARα或γ的配体结合区。也就是说，使用PicaGeneBasicVector2(商标，ToyoInkInc.，目录号309-04821)作为基本表达载体，将结构基因交换成嵌合受体蛋白，而启动子和增强子区域保持原样。DNA编码由Gal4DNA结合区域(bindingdomain)组成的融合蛋白时，与框架中人PPARα或γ的配体结合区域连接的第1-147个氨基酸序列被插入到PicaGeneBasicVector2(商标，ToyoInkInc.，目录号309-04821)中的启动子/增强子的下游。这里，DNA按下排序在人类PPARα或γ的配体结合区域的氨基末端，添加源自SV-40T-抗原的核转位信号AlaProLysLysLysArgLysValGly(SEQIDNO2)以制成在核内定位的融合蛋白。另一方面，在其羧基末端，流感血凝素抗原决定基TyrProTyrAspValProAspTyrAla(SEQIDNO3)和翻译终止密码子按这种顺序加入，以检测被表达的融合蛋白标记的抗原决定基序列。根据R.Mukherjee等人(参见J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，51，157(1994))、M.E.Green等人(参见GeneExpression.，4，281(1995))、A.Elbrecht等人(参见BiochemBiophys.Res.Commun.，224，431(1996))或A.Schmidt等人(参见Mol.Endocrinology.，6，1634(1992))文献中描述的人类PPAR结构的比较，用作人类PPARα或γ配体结合区域的部分结构基因为编码下列肽的DNA人类PPARα配体结合区域Ser167-Tyr468人类PPARγ配体结合区域Ser176-Tyr478(每个人类PPARγ1配体结合区域和人类PPARγ2配体结合区域为彼此相同的序列Ser204-Tyr506)。为测定转录基础水平，还制备了含有在PPAR配体结合区域缺失的Gal4蛋白的DNA结合区域的表达载体，其只能编码Gal4蛋白中的第1-第147的氨基酸序列。(2)使用人类PPARα或γ的荧光素酶分析通过常规技术培养用作宿主细胞的CV-1细胞。也就是说，使用补充有10％胎牛血清(GIBCOBRLInc.，目录号26140-061)50U/ml的青霉素G和50μg/ml的链霉素硫酸盐的Dulbecco改性Eagle培养液(DMEM)中、在5％二氧化碳气体气氛和37℃下培养CV-1细胞。在10cm盘中接种2×106个细胞，并用没有血清的培养液冲洗一次，接着向其中加入培养液(10ml)。充分混合报导基因(10μg)、Gal4-PPAR表达载体(0.5μg)和50μlLipofectAMINE(GIBROBRLInc.，目录号18324-012)并加入到培养物中以将这些DNA引入到宿主细胞。将其在37℃下培养5-6小时，并向其中加入10ml含有20％透析胎牛血清(GIBROBRLInc.，目录号26300-061)的培养液，然后在37℃下培养过夜。用胰蛋白酶分散细胞，并将它们再接种在96孔板上，密度为8000个细胞/100mlDMEM-10％透析血清/孔。培养几小时后，当细胞附着到塑料器皿上时，接着向其中加入100μl含有本发明化合物的DMEM-10％透析血清，其浓度为其终浓度的2倍高。在37℃下沉降培养物42小时，并根据生产者指示溶解细胞以测定荧光素酶活性。对于PPARα激动活性，本发明化合物(10μM)的相对活性示于表6，条件是在以carbacyclin(10μM)作为阳性对照化合物时定义荧光素酶活性为1.0，carbacyclin能大大激活荧光素酶基因转录为PPARα(参见Eur.J.Biochem.，233，242(1996)；Genes&Development，10，974(1996))。对于PPARγ激动活性，本发明化合物(10μM)的相对活性示于表7，条件是在以曲格列酮(troglitazone)(10μM)作为阳性对照化合物时定义荧光素酶活性为1.0，曲格列酮能大大激活荧光素酶基因转录为PPARγ(参见Cell，83，863(1995)；Endocrinology，137，4189(1996)和J.Med.Chem.，39，665(1996))，并已开始作为降血糖药。此外，各种化合物分析均进行三次，以检验其再现性并确认剂量相关的活性。表6表7例如，可通过以下方法测定本发明化合物的降血糖和降脂效果。降血糖和降脂效果(1)在分开的笼内各自预先喂养雄性8周龄KKAy/TaJcl小鼠(每组5只小鼠)大约一周，并供应丸状食物和随时来自供水瓶的自来水。使小鼠适应后转变到粉碎的食物保持3天。在试验第一天(0天)测量小鼠体重。使用毛细管从尾静脉中采集血样，以测量血浆葡萄糖浓度。根据血浆葡萄糖浓度，使用分层(stratified)随机选择法将小鼠分成若干组(每组5只小鼠)。在次日上午测量小鼠体重，并从次日起连续六天给与它们含有0.03％(w/w)、0.01％(w/w)或0.003％(w/w)本发明化合物的食品混合物的复合物或只给粉碎食物。在第四和第七天上午，测定它们的体重和食物摄取量以计算平均给药剂量。在第六天上午，从尾静脉采集血样，测量葡萄糖和甘油三酯(TG)水平。在第七天测量完体重后，在用醚麻醉条件下从腹部大静脉采集血样，使用商业上可得到的试剂盒测定血浆胰岛素、未酯化的脂肪酸(NEFA)、谷草转氨酶(GOT)和三磷酸鸟苷(GPT)的水平。然后，取出肝脏并称量。从肝脏的左叶制备总RNA，并使用Northern印迹法测量双功能蛋白的基因表达水平。实际上，在对照组(仅粉碎食物)和复合物处理组(含有0.03％、0.01％或0.003％化合物的粉碎食物)之间没有明显的食物摄取量差异。在含0.03％化合物的给定食物组中，计算出的剂量约为40mg/kg/天。从喂养良好的KKAy/Ta小鼠中的血浆葡萄糖、血浆胰岛素、NEFA或TG水平的改善效果来看，表明其可作为预防和/或治疗糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化症等的药剂。这种效果似乎可通过PPARγ引起体内激活。另外，肝脏重量的增加和HDmRNA表达的增加似乎依赖于PPARα体内激活。降血糖和降脂效果(2)在分开的笼内各自预先喂养雄性8周龄Zuckerfa/fa大鼠(株Crj-[ZUC]-fa/fa)和用来作为对照的健康Zuckerlean大鼠(株Crj-[ZUC]-lean)大约二周，并供应丸状食物和随时来自自动水供应装置的自来水。在治疗前连续5天，使大鼠适应口头管饲法给药。在这期间，观察它们的全身情况，并将10周龄的健康大鼠用于试验。在试验第一天(天0)上午测量每只大鼠体重，并使用毛细管从尾静脉中采集血样，以测量血浆葡萄糖浓度、TG、NEFA浓度和HbA1c。根据HbA1c和体重，使用分层(stratified)随机选择法将大鼠分成每组包括5只动物的组。另外，任意置换大鼠以防止组间其它参数平均值的偏差。从分组后的一天起每个上午测量每只动物的体重。根据给药日测量的体重计算给药量，并每天一次进行口头管饲法给药本发明的化合物或单独的赋形剂(0.5％甲基纤维素)，连续13天。对健康动物(lean大鼠)只给与赋形剂。在1、4、7、10和13天的上午测量食物消耗量，计算平均食物摄取量。在第七天，使用毛细管从尾静脉中采集血样，以测量血浆葡萄糖、TG、NEFA浓度和HbA1c。并在第十四天，进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，以评价对葡萄糖不耐性的改善效果。在前一天(13天)对大鼠禁食以进行OGTT。在次日(14天)采集血样后，每次口服给药2g/5mg/kg量的40％葡萄糖溶液。输入60分钟和120分钟后，使用毛细管从尾静脉内采集血样，测定血浆葡萄糖水平。在15天的OGTT和给药本发明的化合物后，使动物进食。在第十六天上午测完体重后，在用醚麻醉条件下从腹部腔静脉中采集血样，测定血浆葡萄糖、血浆胰岛素、TG、NEFA、GOT和GPT水平。另外，割除肝脏并称重。从喂养良好的Zuckerfa/fa大鼠中的血浆葡萄糖、血浆胰岛素、TG、NEFA水平或HbA1c的改善效果来看，表明其可作为预防和/或治疗糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化症等的药剂。另外，OGTT过程中空腹血浆葡萄糖的减少效果和葡萄糖不耐性的改善效果表明，其可作为预防和/或治疗糖尿病的药剂。这些效果似乎通过PPARγ引起体内激活。另外还表明，肝脏重量的增加依赖于PPARα体内激活。降血糖和降脂效果(3)对准备全面内科检查的雄性3-4年龄猕猴(平均体重大约3kg)进行内科检查，并使其适应每天一次供应大约100g丸状食物和随时从自动供水装置中供应自来水，各自在分开的猴笼内呆一个月以上。此后，动物改成在1小时内进食。另外，预喂养动物14天。在治疗前的14天和7天时，测量体重，然后从后肢隐静脉内采集血样，以测量血液学的(红细胞、血细胞比容、血红蛋白、血小板和白细胞)和生物化学的(GOT、GPT、碱性磷酸酶、蛋白总量、血脲氮、肌酸酐、肌酸酐激酶、总胆红素、葡萄糖、总胆固醇、HDL、LDL和TG)参数。另外，在适应期和预喂养期观察动物的全身状态，并使用健康动物用于试验。此外，每天测量食物消耗量。根据适应期最后一天测量的体重，使用分层(stratified)随机选择法将动物分为若干组(每组三只动物)。在第1、3、7、10和14天的上午测量体重。根据最近的体重计算给药的量，并口管饲法给药本发明的化合物(3-100mg/kg/天)或单独的赋形剂(稀释溶液)，每天一次，连续14天。在治疗后的1、7和14天，在给药本发明的化合物前采集血样，以测定上述血液学的和生物化学的参数。其证实血糖未因本发明的化合物而变化。在开始治疗三周前和14天后，在口管饲给药1、2和4小时后以及在提供食物1、2和3小时后，从后肢隐静脉或前臂静脉中采集血样，以测定血浆葡萄糖和TG。从被禁食的猴中血浆TG水平的改善效果看，表明其可作为预防和/或治疗高脂血症和动脉粥样硬化症等的药剂。这些效果似乎通过PPARα引起体内激活。这还从对进食后TG增加的抑制效果中观察到。另外，可从其它生物化学参数中来评估化合物是否有毒性危险。本发明式(I)代表的化合物的毒性非常低，因此认为化合物用作药物是足够安全的。工业适用性[药物应用]由于本发明式(I)代表的化合物及其无毒盐具有PPAR调节活性，因而有望将其用作降血糖药，降脂药，预防和/或治疗与代谢紊乱有关的疾病如糖尿病、肥胖、X综合症、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等，高脂血症，动脉粥样硬化症，高血压，循环疾病，过度饱食，缺血性心脏病等的药剂，升高HDL胆固醇药，降低LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇药，以及减轻糖尿病或X综合症危险因子的药剂。另外，由于本发明式(I)代表的化合物及其无毒盐具有PPARα激动剂和/或PPARγ激动剂作用，因而有望将其用作降血糖药，降脂药，预防和/或治疗与代谢紊乱有关的疾病如糖尿病、肥胖、X综合症、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等，高脂血症，动脉粥样硬化症，高血压，循环疾病和过度饱食等的药剂，升高HDL胆固醇作用，降低LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇作用，抑制动脉粥样硬化症发展及其治疗，和对肥胖的抑制作用。还期望它们作为降血糖药用于治疗和/或预防糖尿病、用于改善高血压、用于减轻X综合症危险因子，并作为预防缺血性心脏病发生的药。在本发明中，式(I)代表的化合物可和其它药物组合给药而用于以下目的1)补充和/或增强预防和/或治疗效果，2)改善化合物的动力学和吸收并降低剂量，和/或3)减轻化合物的副作用。式(I)代表的化合物可与其它药物组合作为包含这些成分的一种药物产品而给药，或可分别给药。当进行独立给药时，可同时给药，也可延迟给药。延迟给药包括在其它药物前给药式(I)代表的化合物的方法，或与此相反；它们可按照相同或不同的途径给药。上述组合对任何一种疾病都有效，并补充和/或增强了式(I)代表的化合物的治疗和/或预防效果。对于补充和/或增强式(I)代表的化合物的效果或增强治疗糖尿病并发症效果的其它药物，例如有磺酰脲类降血糖药、双胍制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、速效胰岛素分泌促进剂、胰岛素制剂、PPAR激动剂、没有PPAR激动活性的胰岛素致敏剂、β-3肾上腺素受体激活剂、醛糖还原酶抑制剂或二肽基肽酶IV抑制剂等。磺酰脲类药的例子包括醋磺环己脲、优降糖、甲磺吡脲、氯磺丙脲、氯丙酰胺、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和格列美脲等。双胍制剂的例子包括盐酸丁二胍和盐酸二甲双胍等。a-葡萄糖苷酶抑制剂的例子包括阿卡波糖和优格列波糖等。速效胰岛素分泌促进剂的例子包括那格列奈(nateglinide)和瑞格列奈(repaglinide)等。PPAR激动剂的例子包括吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮和JTT-501等。没有PPAR激动活性的胰岛素增敏剂的例子包括ONO-5816和YM-440等。β-3肾上腺素受体激活剂的例子包括AJ9677、L750355和CP331648等。醛糖还原酶抑制剂的例子包括依帕司他、非达司他(fidarestat)和折那司他(zenarestat)等。对式(I)代表的化合物和其它药物的重量比没有特殊限制。可组合给药任意的二种或多种其它药物。用于补偿和/或增强式(I)代表的化合物的预防和/或治疗效果的其它药物的实例不仅包括迄今已被发现的那些，而且还包括根据上述机理将被发现的那些。当使用本发明式(I)代表的化合物或组合式(I)代表的化合物和其它药物的伴随药物用于上述目的时，通常通过口服途径或肠胃外途径全身或局部地给药。根据例如年龄、体重、症状、所需治疗效果、给药途径和治疗持续时间决定给药剂量。对于成年人，每人的剂量通常为口服给药时1ng-100mg，最多每天几次；肠胃外给药时，0.1ng-10mg，最多每天几次，或从静脉在每天1-24小时内连续给药。如上所述，使用的剂量取决于各种条件。因此，存在可使用低于或高于上述指定范围的剂量的情况。当使用本发明式(I)代表的化合物或组合式(I)代表的化合物和其它药物的伴随药物用于上述目的时，通常通过口服途径或肠胃外途径全身地或局部地给药。在医学治疗时，希望选择最有效的给药途径。根据例如年龄、体重、症状、所需治疗效果、给药途径和治疗持续时间决定给药剂量。对于成年人，每人的剂量通常为口服给药时1ng-100mg，最多每天几次；肠胃外给药时，0.1ng-10mg，最多每天几次，或从静脉在每天1-24小时内连续给药。如上所述，使用的剂量取决于各种条件。因此，存在可使用低于或高于上述指定范围的剂量的情况。本发明式(I)代表的化合物或组合式(I)代表的化合物和其它药物的伴随药物可以组合物的形式给药，例如内服固体制剂和内服液体制剂，分别用于口服给药或注射，外用制剂或栓剂，分别用于肠胃外给药。用于口服内用的固体制剂的实例包括片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等。胶囊包括硬胶囊和软胶囊。通过常规使用的配制方法制备这类内服固体制剂，通过使用一种或多种这种活性物质，或使用其与赋形剂(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝镁等)、崩解剂(纤维素乙二醇酸钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、稳定剂和溶解助剂(谷氨酸、天冬氨酸等)的混合物。如果需要，可用包衣剂(蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯等)包衣。可包衣二层或多层。此外，由可吸收物质如明胶制成的胶囊也包括在其范围内。用于口服的内服液体制剂的实例包括药物上可接受的溶液、混悬液、乳剂、糖浆、酏剂等。通过在常规使用的稀释剂(纯水、乙醇、其混合物等)中溶解、悬浮或乳化一种或多种活性物质来制备这类液体制剂。除了这些液体形式外，还可包括一些添加剂，如润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂或缓冲剂等。用于肠胃外给药的注射剂包括溶液、悬浮液、乳剂和使用前进行溶解或悬浮的固体注射剂。通过在溶剂中溶解、悬浮或乳化一种或多种活性物质来使用这类注射剂。作为溶剂，可使用例如注射剂用蒸馏水、生理盐水、植物油、醇如丙二醇、聚乙二醇或乙醇及其混合物。注射剂还可包含稳定剂、溶解助剂(谷氨酸、天冬氨酸、Polysorbate80(注册商标)等)、悬浮剂、乳化剂、抚慰剂、缓冲剂、防腐剂等。可通过在最后步骤杀菌或使用杀菌方法来生产这类注射剂。或者，也可生产无菌固体产品如冻干产品并在使用前杀菌或溶解到注射用无菌蒸馏水或另一溶剂中。外用的肠胃外给药制剂的剂型包括软膏、冻胶、霜、热敷剂、贴片、擦剂、雾化剂、吸入剂、喷雾剂、滴眼剂、滴鼻剂等。这类制剂含有一种或多种活性物质，并按照常用配方用公知方法来制备。软膏可按照公知配方或常用配方来制备。例如，它们可通过在基质中粉碎或融化一种或多种活性物质来制备。软膏基质选自公知的那些或常用的那些。例如，可使用选自以下物质的一种基质或其二种或多种的混合物高脂肪酸或高脂肪酸酯(己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡(蜂蜡、鲸蜡、地蜡等)、表面活性剂(聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇等)、硅油(二甲基聚硅氧烷等)、烃(亲水凡士林、白凡士林、精制羊毛脂、液体石蜡等)、乙二醇类(乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、大粒凝胶(macrogol)等)、植物油(蓖麻油、橄榄油、芝麻油、松节油等)、动物油(貂油、羊毛油、角鲨烷、角鲨烯等)、水、吸收促进剂和皮肤刺激抑制剂。软膏还可包含湿润剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、调味剂等。凝胶可按照公知配方或常用配方来制备。例如，它们通过在基质中融化一种或多种活性物质而制备。凝胶基质成分选自公知的那些或常用的那些。例如，可使用选自以下物质中的一种基质或其二种或多种的混合物低级醇(乙醇、异丙醇等)、胶凝剂(羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素等)、中和剂(三乙醇胺、二异丙醇胺等)、表面活性剂(聚乙二醇单硬脂酸酯等)、树胶、水、吸收促进剂和皮肤刺激抑制剂。凝胶还可包含防腐剂、抗氧化剂、调味剂等。霜可按照公知配方或常用配方来制备。例如，它们可通过在基质中融化或乳化一种或多种活性物质来制备。霜的基质选自公知的那些或常用的那些。例如，可使用选自以下物质中的一种基质或其二种或多种的混合物高脂肪酸酯、低级醇、烃、多元醇(丙二醇、1，3-丁二醇等)、高级醇(2-己基癸醇、鲸蜡醇等)、乳化剂(聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸酯等)、水、吸收促进剂和皮肤刺激抑制剂。霜还可包含防腐剂、抗氧化剂、调味剂等。热敷剂可按照公知配方或常用配方来制备。例如，它们可通过在基质中融化一种或多种活性物质，捏和，然后将捏和的物质施加并铺展在基质上而制备。热敷剂基质选自公知的那些或常用的那些。例如，可使用选自以下物质的一种基质或其二种或多种的混合物增稠剂(聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、淀粉、明胶、甲基纤维素等)、润湿剂(脲、甘油、丙二醇等)、填充剂(高岭土、氧化锌、滑石、钙、镁等)、水、溶解助剂、粘合剂和皮肤刺激抑制剂。热敷剂还可包含防腐剂、抗氧化剂、调味剂等。贴片可按照公知配方或常用配方来制备。例如，它们可通过在基质中融化一种或多种活性物质，然后施加并铺展在基质上而制备。贴片基质选自公知的那些或常用的那些。例如，可使用选自以下物质中的一种基质或其二种或多种的混合物聚合物基质、脂肪及油、高级脂肪酸、粘合剂和皮肤刺激抑制剂。贴片还可包含防腐剂、抗氧化剂、调味剂等。擦剂可按照公知配方或常用配方来制备。例如，它们可通过在一种或多种选自下列物质的介质中溶解、悬浮或乳化一种或多种活性物质来制备水、醇(乙醇、聚乙二醇等)、高级脂肪酸、甘油、肥皂、乳化剂、悬浮剂等。擦剂还可包含防腐剂、抗氧化剂、调味剂等。除常用的稀释剂外，雾化剂、吸入剂和喷雾剂可包含稳定剂如亚硫酸氢钠、用于提供等渗性的缓冲剂，例如等渗剂如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸。用于制造喷雾剂的方法详细描述于例如美国专利2868691和美国专利3095355中。此外，它还使用气溶胶剂。在给药滴鼻剂时，其通常使用滴鼻剂专用器械或定量喷雾器在鼻内以包含药物的液体或粉末的形式进行喷射。用于肠胃外给药的滴眼剂可为液体、混悬液、乳化液、使用时溶于溶剂的液体或软膏的形式。可通过任何已知的方法制备这些滴眼剂。例如，在溶剂中溶解、悬浮或乳化一种或多种活性物质。对于这类滴眼剂用溶剂，可单独或组合使用无菌纯水、生理盐水和任何其它水溶性或非水溶性溶剂(如植物油)。滴眼剂可含有一种或多种可选自以下物质的溶剂等渗剂(如氯化钠、浓的甘油)、缓冲剂(如磷酸钠、乙酸钠)、表面活性剂(如Polysolvate80(商品名)、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油)、稳定剂(柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠)、防腐剂(如氯苄烷胺(benzalconiumchloride)，对羟基苯甲酸酯类(paraben))等。在最后步骤中滴眼剂杀菌或通过无菌方法来制备。可选地，可使无菌固体药剂如预先制备好的冻干产品无菌地或在使用前溶解于注射用无菌蒸馏水或其它溶剂中。用于肠胃外给药的吸入剂包括气溶胶、粉末吸入剂和液体吸入剂。这类吸入剂可以是在使用前溶于或悬浮于水或另外适当介质中的形式。可按照公知的方法制备吸入剂。例如，根据需要，可通过适当选择防腐剂(氯苄烷胺、对羟基苯甲酸酯等)、着色剂、缓冲剂(磷酸钠、乙酸钠等)、等渗剂(氯化钠、浓甘油等)、增稠剂(羧乙烯聚合物等)、吸收促进剂等来制备吸入剂液体制剂。粉末吸入剂可根据需要，通过适当选择润滑剂(硬脂酸、它的盐等)、粘合剂(淀粉、糊精等)、赋形剂(乳糖、纤维素等)、着色剂、防腐剂(氯苄烷胺、对羟基苯甲酸酯类等)、吸收促进剂等来制备。当给药以液体吸入剂时，通常使用喷雾器(雾化器、喷雾器)。当使用粉末吸入剂时，通常使用用于粉剂的吸入给药的器械。其它肠胃外给药组合物包括栓剂和阴道给药用阴道栓剂，其包含一种或多种活性物质，并按照常用配方制备。实施本发明的最佳方式下面根据参考例和实施例详细解释本发明，但本发明不限于此。括号内的溶剂表示在色谱分离或薄层色谱(TLC)法中的展开或淋洗溶剂以及以体积表示的所用溶剂比。核磁共振(NMR)中括号内的溶剂表示测试用溶剂。MOMO代表甲氧甲氧基基团。参考例13-甲氧甲氧基苯甲醛在0℃下向3-羟基苯甲醛(1.0g)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氢化钠(374mg)，并在0℃下搅拌混合物20分钟。向反应混合物中加入甲氧基甲基氯(0.92mL)，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入冷水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥并浓缩。通过在硅胶(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→5∶1)上用柱色谱法纯化残余物，得到具有以下物理数据的标题化合物(1.36g)。TLCRf0.69(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.62-7.40(m，3H)，7.30(m，1H)，5.24(s，2H)，3.50(s，3H)。参考例23-甲氧甲氧基苯甲醇在0℃下向氢化铝锂(178mg)的四氢呋喃(15mL)悬浮液中滴入参考例1中制备的化合物(1.30g)的四氢呋喃(24mL)溶液，并在0℃下搅拌混合物20分钟。将饱和硫酸钠水溶液滴加入反应混合物中，然后向其中加入醚。在无水硫酸镁上干燥反应混合物并浓缩，得到具有以下物理数据的粗制标题化合物(1.39g)。没有纯化就在下面反应中使用得到的化合物。TLCRf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.28(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.10-6.92(m，3H)，5.19(s，2H)，4.67(brd，J＝3.0Hz，2H)，3.48(s，3H)。参考例32-(N-烯丙基-N-(3-甲氧甲氧基苄基)氨基)乙酸乙酯在0℃下向参考例2中制备的化合物的四氢呋喃(16mL)溶液中加入三乙胺(2.0mL)和甲苯磺酰基氯(0.72mL)，并在0℃下搅拌混合物40分钟。将乙醇(0.23mL)加入反应混合物中，并在0℃下搅拌20分钟。将乙腈(5.0mL)、碳酸钾(2.16g)和N-烯丙基甘氨酸乙酯(1.68g)的乙腈(18mL)溶液加入到反应混合物中，并在75℃下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥并浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→6∶1)，得到具有以下物理数据的标题化合物(1.84g)。TLCRf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.23(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.08-6.90(m，3H)，5.88(ddt，J＝16.8，10.2，6.6Hz，1H)，5.28-5.10(m，2H)，5.17(s，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.48(s，3H)，3.32(s，2H)，3.28(d，J＝6.6Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。参考例42-(N-烯丙基-N-(3-羟基苄基)氨基)乙酸乙酯向参考例3中制备的化合物(1.80g)的乙醇(6.1mL)溶液中加入4N氯化氢-二噁烷溶液(3.1mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到具有以下物理数据的标题所示化合物(1.61g)。TLCRf0.39(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.17(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.94-6.84(m，2H)，6.73(m，1H)，5.87(ddt，J＝16.8，10.2，6.6Hz，1H)，5.28-5.10(m，2H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.31(s，2H)，3.26(d，J＝6.6Hz，2H)，1.26(t，J＝6.9Hz，3H)。参考例56-(全氢氮杂-1-基)烟酸在140℃下和氩气气氛中搅拌6-氯代烟酸(5.0g)和全氢氮杂(7.16mL)的二甲苯(20ml)悬浮液30小时。将反应混合物冷却至室温，用己烷稀释并过滤。将不溶物质溶于乙酸乙酯中。依次用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥并浓缩，得到具有以下物理数据的标题化合物(3.19g)。TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝9∶1)。参考例63-甲氧基羰基-2-(6-(全氢氮杂-1-基)吡啶-3-基羰基氨基)丙酸苄酯向参考例5中制备的化合物(3.19g)和3-氨基-3-苄氧羰基丙酸甲酯氢氯化物(4.38g)的无水二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺(3.34g)和三乙胺(4.45mL)，在室温下搅拌混合物15小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥并浓缩。通过在硅胶的柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化残余物，得到具有以下物理数据的标题化合物(2.94g)。TLCRf0.77(氯仿∶甲醇＝9∶1)。参考例73-甲氧羰基-2-(6-(全氢氮杂-1-基)吡啶-3-基羰基氨)丙酸向10％钯-碳(300mg，50％湿气)的乙醇(10mL)悬浮液中加入参考例6中制备的化合物(2.94g)的乙醇(15mL)溶液，并在室温下和氢气气氛中搅拌混合物2小时。过滤反应混合物并浓缩，得到具有以下物理数据的标题化合物。TLCRf0.10(氯仿∶甲醇＝9∶1)。参考例83-乙酰基-3-(6-(全氢氮杂-1)吡啶基-3-基羰基氨萘)丙酸甲酯向参考例7中制备的化合物和4-二甲基氨基吡啶(40mg)的无水吡啶(10mL)溶液中加入醋酐(1.26mL)，并在80℃下搅拌混合物15小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩，得到具有以下物理数据的标题化合物。TLCRf0.20(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。参考例92-(2-(6-全氢氮杂-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙酸甲酯向参考例8中制备的化合物的醋酐(20mL)溶液中加入浓硫酸(2mL)，在90℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸钾水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到具有以下物理数据的标题化合物(1.44g)。TLCRf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.50(d，J＝9.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.67(dd，J＝6.0，5.7Hz，4H)，3.54(s，2H)，2.33(s，3H)，1.83-1.77(m，4H)，1.60-1.52(m，4H)。参考例102-(2-(6-(全氢氮杂-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙醇在氩气气氛下，在0℃下向氢化铝锂(166mg)的无水四氢呋喃(10mL)悬浮液中滴加入参考例9中制备的化合物(1.44g)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，并在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却至0℃。向反应混合物中滴加甲醇(1.0mL)，并搅拌15分钟。用二异丙醚稀释反应混合物。将饱和碳酸钠水溶液(10mL)加入到稀释液中，在室温下搅拌1小时。通过层叠在硫酸钠上的过滤器过滤反应混合物。用二异丙醚洗涤不溶物质。浓缩合并的有机层得到具有以下物理数据的标题化合物(1.20g)。TLCRf0.45(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)δ8.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.51(d，J＝9.0Hz，1H)，3.94-3.87(m，2H)，3.68(dd，J＝6.3，5.7Hz，4H)，3.47-3.40(m，1H)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.83-1.77(m，4H)，1.62-1.52(m，4H)。实施例12-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-(全氢氮杂-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯在氩气气氛下，在室温下向参考例10中制备的化合物(500mg)和参考例4中制备的化合物(623mg)的无水二氯甲烷溶液(30mL)中加入三苯基膦(656mg)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(631mg)，并搅拌混合物18小时。浓缩反应混合物，并用二乙醚稀释残余物并过滤。依次用2N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤滤出物，在无水硫酸镁上干燥并浓缩。通过在硅胶上的柱色谱法纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到具有以下物理数据的本发明化合物(777mg)。TLCRf0.47(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，6.92-6.88(m，2H)，6.82-6.77(m，1H)，6.50(d，J＝9.0Hz，1H)，5.94-5.80(m，1H)，5.23-5.12(m，2H)，4.22(t，J＝6.9Hz，2H)，4.14(q，J＝6.9Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.68(dd，J＝6.3，5.7Hz，4H)，3.30(s，2H)，3.27(d，J＝6.6Hz，2H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.83-1.77(m，4H)，1.58-1.52(m，4H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)。实施例1(1)-实施例1(17)通过实施例1所述的相同过程，使用相应的醇衍生物代替参考例11中制备的化合物和参考例5中制备的化合物，或相应的酚衍生物，得到本发明的下列化合物。实施例1(1)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。实施例1(2)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.19(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.93-6.86(m，2H)，6.78(m，1H)，5.87(ddt，J＝16.5，10.0，6.4Hz，1H)，5.21(m，1H)，5.15(m，1H)，4.19(t，J＝7.0Hz，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.46-3.37(m，4H)，3.30(s，2H)，3.27(d，J＝6.5(Hz，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.56-2.48(m，4H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)。实施例1(3)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0.66(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.13(s，4H)，7.21(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，6.98-6.75(m，3H)，5.87(m，1H)，5.30-5.08(m，2H)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.38-3.20(m，4H)，3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。实施例1(4)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0.65(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.94-7.84(m，2H)，7.32-7.23(m，2H)，7.19(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.96-6.86(m，2H)，6.79(m，1H)，5.87(ddt，J＝17.1，10.2，6.6Hz，1H)，5.28-5.10(m，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.29(s，2H)，3.26(d，J＝6.6Hz，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.53(m，1H)，2.36(s，3H)，1.96-1.28(m，10H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。实施例1(5)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-(四氢吡喃-4-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0-20(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ7.96-7.88(m，2H)，7.34-7.24(m，2H)，7.20(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.96-6.86(m，2H)，6.79(m，1H)，5.87(ddt，J＝17.1，10.2，6.6Hz，1H)，5.28-5.10(m，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，4.20-4.04(m，4H)，3.74(s，2H)，3.60-3.48(m，2H)，3.30(s，2H)，3.26(d，J＝6.6Hz，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(m，1H)，2.37(s，3H)，1.94-1.70(m，4H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。实施例1(6)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(5-甲基-2-哌啶子基噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯NMR(CDCl3)δ7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92-6.87(m，2H)，6.60(m，1H)，5.87(m，1H)，5.26-5.12(m，2H)，4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.40-3.32(m，4H)，3.30(s，2H)，3.27(d，J＝6.3Hz，2H)，2.94(t，J＝7.2Hz，2H)，1.71-1.54(m，6H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。实施例1(7)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0.46(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.03-7.93(m，2H)，7.49-7.36(m，3H)，7.20(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.96-6.87(m，2H)，6.80(m，1H)，5.87(m，1H)，5.28-5.10(m，2H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.30(s，2H)，3.28(m，2H)，2.98(t，J＝6.8Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。实施例1(8)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)δ8.74(m，1H)，7.99(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.94-6.86(m，2H)，6.79(m，1H)，6.53(m，1H)，5.87(ddt，J＝16.8，10.0，6.5Hz，1H)，5.21(m，1H)，5.14(m，1H)，4.22(t，J＝7.0Hz，2H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.30(s，2H)，3.27(d，J＝6.5Hz，2H)，3.14(s，6H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。实施例1(9)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0.26(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；实施例1(10)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(5-甲基-2-苯噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯TLCRf0.48(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7-94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.17(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.98-6.88(m，2H)，6.73(m，1H)，5.78(ddt，J＝16.5，10.0，6.5Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.90(m，1H)，4.24(t，J＝6.5Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.69(s，3H)，3.28(d，J＝6.5Hz，2H)，2.98(t，J＝6.5Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.38(s，6H)。实施例1(11)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-吗啉代吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0-44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.76(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.19(t，J＝9.2Hz，1H)，6.96-6.85(m，2H)，6.83-6.74(m，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，5.98-5.74(m，1H)，5.27-5.04(m，2H)，4.28-4.06(m，4H)，3.87-3.78(m，4H)，3.74(s，2H)，3.65-3.55(m，4H)，3.32-3.22(m，4H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.25(m，3H)。实施例1(12)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-哌嗪代吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.85(m，2H)，6.79(m，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，5.98-5.73(m，1H)，5.27-5.04(m，2H)，4.28-4.03(m，4H)，3.74(s，2H)，3.61(brs，4H)，3.32-3.22(m，4H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.65(brs，6H)，1.25(m，3H)。实施例1(13)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.71(d，J＝2.6Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.19(t，J＝6.8Hz，1H)，6.95-6.75(m，3H)，6.47(d，J＝9.2Hz，1H)，5.85(m，1H)，5.21(d，J＝17.2Hz，1H)，5.14(d，J＝10.3Hz，1H)，4.22(t，J＝6.8Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.55(q，J＝7.0Hz，4H)，3.29(s，2H)，3.27(d，J＝6.4Hz，2H)，2.91(t，J＝6.8Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.35-1.15(m，9H)。实施例1(14)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-吡咯烷基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0.80(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，6.93-6.75(m，2H)，6.91(s，1H)，6.37(d，J＝8.8Hz，1H)，5.98-5.74(m，1H)，5.29-5.09(m，2H)，4.22((t，J＝6.6Hz，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.50(m，4H)，3.29(s，2H)，3.26(d，J＝6.6Hz，2H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.02(m，4H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。实施例1(15)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-吗啉代苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯NMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95-6.87(m，4H)，6.79(m，1H)，5.86(m，1H)，5.25-5.11(m，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，4.14(q，J＝6.9Hz，2H)，3.87(t，J＝4.5Hz，4H)，3.74(s，2H)，3.32-3.20(m，8H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.25(t，J＝6.9Hz，3H)。实施例1(16)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-吗啉基-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸叔丁酯TLCRf0.85(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，6.94-6.87(m，2H)，6.77(m，1H)，5.86(m，1H)，5.26-5.10(m，2H)，4.19(t，J＝6.9Hz，2H)，3.79(t，J＝4.5Hz，4H)，3.75(s，2H)，3.37(t，J＝4.5Hz，4H)，3.26(d，J＝6.6Hz，2H)，3.21(s，2H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.46(s，9H)。实施例1(17)2-(N-烯丙基-N-(4-(2-(5-甲基-2-苯噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯TLCRf0.64(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)δ8.00-7.95(m，2H)，7.44-7.39(m，3H)，7.23(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，5.94-5.80(m，1H)，5.23-5.11(m，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.27(s，2H)，3.24(d，J＝6.6Hz，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。实施例22-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-(全氢氮杂-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸在室温下向实施例1中制备的化合物(777mg)的乙醇和四氢呋喃(20mL，1∶1)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，搅拌混合物15小时。用2N盐酸将反应混合物调整到约pH5，并用乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水洗涤萃取物，在无水硫酸镁上干燥并浓缩，得到具有以下物理数据的本发明化合物(546mg)。TLCRf0.18(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，6.93-6.82(m，3H)，6.51(d，J＝9.0Hz，1H)，5.96-5.80(m，1H)，5.35-5.26(m，2H)，4.23(t，J＝6.9Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.67(dd，J＝6.0，6.0Hz，4H)，3.34(d，J＝6.9Hz，2H)，3.29(s，2H)，3.00-2.70(br，1H)，2.94(t，J＝6.9Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.84-1.72(m，4H)，1.59-1.50(m，4H)。实施例2(1)-实施例2(17)利用如实施例2所述的相同过程，使用实施例1(1)-实施例1(17)中制备的化合物代替实施例1中制备的化合物，然后根据需要使用常规方法将其转化为相应的盐，得到本发明的下列化合物。实施例2(1)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸TLCRf0.32(氯仿∶甲醇∶乙酸＝100∶10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.20(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.94-6.78(m，3H)，5.92(m，1H)，5.30(d，J＝11.4Hz，1H)，5.29(d，J＝15.0Hz，1H)，4.15(t，J＝7.0Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.38(d，J＝7.0Hz，2H)，3.31(s，2H)，2.99(sept，J＝7.0Hz，2H)，2.86(t，J＝7.0Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H)。实施例2(2)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸TLCRf0.69(氯仿∶甲醇∶水＝50∶20∶1)；NMR(CDCl3)δ7.20(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.95-6.87(m，2H)，6.81(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，5.93(m，1H)，5.28(d，J＝16.8Hz，1H)，5.27(d，J＝10.5Hz，1H)，4.19(t，J＝7.0Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.45(dd，J＝5.0，5.0Hz，4H)，3.38(d，J＝6.5Hz，2H)，3.31(s，2H)，2.92(t，J＝7.0Hz，2H)，2.59(dd，J＝5.0，5.0Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.24(s，3H)。实施例2(3)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸钠盐TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(CDCl3)δ9.74(s，1H)，8.28(d，J＝8.6Hz，2H)，8.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.95-6.70(m，3H)，5.80(m，1H)，5.19-4.96(m，2H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.19(d，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝6.5Hz，2H)，2.77(s，2H)，2.38(s，3H)。实施例2(4)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(CDCl3)δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-7.18(m，3H)，7.12-7.00(m，2H)，6.88(m，1H)，6.03(m，1H)，5.56(brs，1H)，5.48-5.30(m，2H)，4.36-4.04(m，4H)，3.68(d，J＝6.3Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.93(t，J＝6.6Hz，2H)，2.51(m，1H)，2.34(s，3H)，1.96-1.68(m，5H)，1.52-1.14(m，5H)。实施例2(5)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-(四氢吡喃-4-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝4∶1)；NMR(CDCl3)δ7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36-7.24(m，3H)，7.16(m，1H)，7.05(m，1H)，6.92(m，1H)，6.14(m，1H)，5.54-5.38(m，2H)，5.08(brs，1H)，4.34-4.02(m，6H)，3.76(d，J＝6.3Hz，2H)，3.62-3.54(m，4H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.38(s，3H)，1.92-1.70(m，4H)。实施例2(6)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(5-甲基-2-哌啶子基噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸1/2钙盐TLC0.55(氯仿∶甲醇＝5∶1)；NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89-6.80(m，2H)，6.72(m，1H)，5.80(m，1H)，5.16-4.98(m，2H)，4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.36-3.12(m，6H)，2.92(s，2H)，2.80(t，J＝6.9Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.58-1.48(m，6H)。实施例2(7)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(5-甲基-2-苯噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸游离态TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝8∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.90(m，2H)，7.48-7.35(m，3H)，7.23(m，1H)，7.05-6.83(m，3H)，5.96(m，1H)，5.44-5.28(m，2H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.6-(m，2H)，3.47(s，2H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.35(s，3H)。钠盐TLCRf0.61(氯仿∶甲醇＝4∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.95-7.90(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.15(dd，J＝8.8Hz，1H)，6.95-6.70(m，3H)，5.80(m，1H)，5.20-5.00(m，2H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.20(d，J＝7Hz，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.80(s，2H)，2.35(s，3H)。实施例2(8)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸TLCRf0.26(氯仿∶甲醇∶乙酸＝100∶10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.4，9.0，1.5Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.94-6.81(m，3H)，6.52(d，J＝9.0Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.31(d，J＝11.2Hz，1H)，5.30(d，J＝15.8Hz，1H)，4.22(t，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.36(d，J＝7.0Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.14(s，6H)，2.93(t，J＝7.0Hz，2H)，2.34(s，3H)。实施例2(9)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸TLCRf0.31(氯仿∶甲醇∶乙酸＝100∶10∶1)；NMR(CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.22(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.94-6.80(m，3H)，6.70(m，2H)，5.89(m，1H)，5.29(d，J＝11.8Hz，1H)，5.28(d，J＝15.2Hz，1H)，4.22(t，J＝7.0Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.35(d，J＝7.0Hz，2H)，3.29(s，2H)，3.00(s，6H)，2.93(t。J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)。实施例2(10)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙酸游离态TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.02-7.95(m，2H)，7.47-7.39(m，3H)，7.25(m1H)，6.96-6.89(m，2H)，6.85(m，1H)，5.85(ddt，J＝16.8，10.2，6.6Hz，1H)，5.21(m，1H)，5.18(m，1H)，4.25(t，J＝7.0Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.32(d，J＝6.6Hz，2H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.45(s，6H)。钠盐TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(DMSO-d6)δ7.96-7.86(m，2H)，7.56-7.43(m，3H)，7.12(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.99(brs，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，5.75(ddt，J＝17.0，10.5，6.0Hz，1H)，4.92(m，1H)，4.76(m，1H)，4.18(t，J＝7.0Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.29(d，J＝6.0Hz，2H)，2.92(t，J＝7.0Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.17(s，6H)。实施例2(11)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-吗啉基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸TLCRf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.76(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.82(m，3H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，6.01-5.78(m，1H)，5.32(d，J＝10.8Hz，1H)，5.31(d，J＝15.4Hz，1H)，4.22(t，J＝6.8Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.82(t，J＝5.0Hz，4H)，3.59(t，J＝5.0Hz，4H)，3.37(d，J＝6.8Hz，2H)，3.31(s，2H)，2.94(t，J＝6.8Hz，2H)，2.35(s，3H)。实施例2(12)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-哌啶子基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.72(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97-6.79(m，3H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，6.02-5.77(m，1H)，5.31(d，J＝9.8Hz，1H)，5.29(d，J＝16.0Hz，1H)，4.21(t，J＝6.8Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.60(brs，4H)，3.36(d，J＝7.0Hz，2H)，3.30(s，2H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.65(brs，6H)。实施例2(13)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸TLCRf0.22(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)δ8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97-6.81(m，3H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，6.00-5.78(m，1H)，5.31(d，J＝10.8Hz，1H)，5.30(d，J＝15.8Hz，1H)，4.22(t，J＝7.0Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.55(q，J＝7.2Hz，4H)，3.36(d，J＝7.4Hz，2H)，3.30(s，2H)，2.93(t，J＝7.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.99(t，J＝7.2Hz，6H)。实施例2(14)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-吡咯烷基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝6∶1)；NMR(CDCl3)δ8.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97-6.81(m，3H)，6.38(d，J＝8.8Hz，1H)，6.04-5.77(m，1H)，5.30(d，J＝10.4Hz，1H)，5.29(d，J＝15.6Hz，1H)，4.22(t，J＝7.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.50(m，4H)，3.33(d，J＝6.6Hz，2H)，3.28(s，2H)，2.93(t，J＝7.0Hz，2H)，2.34(s，2H)，2.02(m，4H)。实施例2(15)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-吗啉基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸氢氯化物TLCRf0.25(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(DMDO-d6)δ7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91-6.77(m，3H)，5.81(m，1H)，5.22-5.09(m，2H)，4.17(t，J＝6.3Hz，2H)，3.73(t，J＝4.2Hz，4H)，3.68(s，2H)，3.52-3.08(m，9H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H)，2.31(s，3H)。实施例2(16)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(5-甲基-2-吗啉基噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸二氢氯化物TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ10.96(br，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.03(m，1H)，5.56-5.47(m，2H)，4.35(s，2H)，4.24(t，J＝6.3Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.82(d，J＝6.9Hz，2H)，3.76-3.54(m，8H)，3.07(t，J＝6.3Hz，2H)，2.34(s，3H)。实施例2(17)2-(N-烯丙基-N-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸TLCRf0.14(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)δ8.00-7.95(m，2H)，7.43-7.39(m，3H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，5.95-5.80(m，1H)，5.37-5.28(m，2H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.35(d，J＝7.2Hz，2H)，3.29(s，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.60-2.20(brs，1H)，2.38(s，3H)。制备例1按照常规方法混合下列组分，并冲压出每片含有50mg活性成分的100片片剂。·2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-(全氢氮杂-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸5.0g·羧甲基纤维素钙(崩解剂)0.2g·硬脂酸镁(润滑剂)0.1g·微晶纤维素4.7g制备例2在按照常规方法混合下列组分后，用常规方法对得到的溶液灭菌，并分别取其5ml份装到安瓿(amples)中，使用常规方法冻干，得到100安瓿的各含有20mg活性成分的注射剂。·2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-(全氢氮杂-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸2.0g·甘露醇20g·蒸馏水1000ml序列表<110>ONO药物有限公司(ONOPharmaceuticalCo.，Ltd.)<120>羧酸衍生物和包含这种衍生物作为活性成分的药物<130>ONF-4357PCT<150>JP2001-346583<151>2001-11-12<160>3<170>PatentInVer.2.1<210>1<211>85<212>DNA<213>人工序列<220><223>包含4段重复Gal4蛋白应答序列的增强子序列<400>1tcgacggagtactgtcctccgcgacggagtactgtcctccgcgacggagtactgtcctcc60gcgacggagtactgtcctccgagct85<210>2<211>9<212>PRT<213>未知<220><223>由SV-40T-抗原衍生的核定位信号<400>2AlaProLysLysLysArgLysValGly15<210>3<211>9<212>PRT<213>流感病毒<220><223>凝血素抗原决定基<400>3TyrProTyrAspValProAspTyrAla1权利要求1.式(I)代表的羧酸衍生物化合物或其无毒盐，其中X和Y各自独立为C1-4亚烷基，Z为-O-或-S-，R1、R2、R3和R4各自独立为氢原子或C1-8烷基，R5为C2-8烯基，A为-O-或-S-，D为D1、D2、D3、D4或D5，D1为C1-8烷基，环1为饱和的3-7节单杂芳基，其含有一个氮原子和任意的另外一个选自氧、硫和氮原子的杂原子，环2为(1)任意部分或完全饱和的C3-10单-或双-碳环芳基，或(2)任意部分或完全饱和的3-10节单-或双-杂芳基，其含有1-4个选自氧、氮和硫原子的杂原子，R6为(1)氢原子、(2)C1-8烷基、(3)C1-8烷氧基、(4)CF3、(5)OCF3、(6)卤原子、(7)硝基或(8)NR7R8，R7或R8为氢原子或C1-8烷基，或R7和R8和与其连接的氮原子一起形成饱和的3-7节单杂芳基，其含有一个氮原子和任意的另外一个选自氧、硫和氮原子的杂原子，并且饱和杂芳基可任意地用C1-8烷基取代，E为CH或氮原子，并且m为1-3的整数。2.根据权利要求1的化合物或其无毒盐，其中Z为-S-。3.根据权利要求1的化合物或其无毒盐，其中Z为-O-，D为D1、D2、D3或D4。4.根据权利要求1的化合物或其无毒盐，其中D为D1。5.根据权利要求1的化合物或其无毒盐，其中D为D2。6.根据权利要求1的化合物或其无毒盐，其中D为D3。7.根据权利要求1的化合物或其无毒盐，其中D为D4。8.根据权利要求1的化合物或其无毒盐，其中D为D5。9.根据权利要求4的化合物，其为(1)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，或(2)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，或它们的无毒盐。10.根据权利要求5的化合物，其为(1)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(2)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(5-甲基-2-哌啶子基噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(3)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-吗啉代-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸叔丁酯，(4)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，(5)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(5-甲基-2-哌啶子基噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，或(6)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(5-甲基-2-吗啉代噻唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，或它们的无毒盐。11.根据权利要求6的化合物，其为(1)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(2)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(3)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-四氢吡喃-4-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(4)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，(5)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-环己苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，或(6)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-四氢吡喃-4-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，或它们的无毒盐。12.根据权利要求7的化合物，其为(1)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-(全氢氮杂-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，或(2)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-(全氢氮杂-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，或它们的无毒盐。13.根据权利要求8的化合物，其为(1)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(2)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(3)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(4)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(5-甲基-2-苯噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙烯酸甲酯，(5)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-吗啉代吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(6)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-哌啶子基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(7)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(8)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-吡咯烷基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(9)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-吗啉代苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(10)2-(N-烯丙基-N-(4-(2-(5-甲基-2-苯噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸乙酯，(11)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(5-甲基-2-苯噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，(12)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，(13)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸。(14)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)-2-甲基丙酸，(15)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-吗啉代吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，(16)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-哌啶子基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，(17)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，(18)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(6-吡咯烷基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，(19)2-(N-烯丙基-N-(3-(2-(2-(4-吗啉代苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，或(20)2-(N-烯丙基-N-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苄基)氨基)乙酸，或它们的无毒盐。14.一种过氧化物酶体增殖子激活的受体调节剂，作为活性成分包含根据权利要求1的式(I)代表的化合物或其无毒盐。15.一种用于预防和/或治疗与代谢紊乱有关的疾病如糖尿病、肥胖、X综合症、高胆固醇血症或高脂蛋白血症，高脂血症，动脉粥样硬化症，高血压，循环疾病，过度饱食或缺血性心脏病的药剂，作为活性成分包含根据权利要求1的式(I)代表的化合物或其无毒盐。16.一种升高HDL胆固醇药、降低LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇药、减轻糖尿病或X综合症危险因子的药剂，作为活性成分包含根据权利要求1的式(I)代表的化合物或其无毒盐。全文摘要通式(I)的化合物或其盐，其中每个符号如说明书所定义，以及包含其作为活性成分的激活受体调节剂的过氧化物酶体增殖子。由于式(I)的化合物具有调节过氧化物酶体增殖子激活受体的活性，因而式(I)化合物可用作降血糖药、降压药、用于预防和/或治疗与代谢紊乱有关的疾病诸如糖尿病、肥胖、X综合症、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等，高脂血症，动脉粥样硬化症，高血压，循环疾病，过度饱食，缺血性心脏病等的药剂，升高HDL胆固醇药，降低LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇药，减轻糖尿病或X综合症危险因子的药剂。文档编号A61P3/06GK1608056SQ0282626公开日2005年4月20日申请日期2002年11月11日优先权日2001年11月12日发明者田嵨久男,中山孝介申请人:小野药品工业株式会社