专利名称：复方干扰素局部制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由抗细菌感染、抗真菌感染和/或抗病毒感染的药物与干扰素组合而成的复方干扰素局部制剂，用于治疗伴有其他病原微生物感染的病毒性皮肤病或者预防或治疗病毒性皮肤病引起的其它病原微生物感染。
背景技术：
在现代技术中，抗菌类药物和干扰素，在临床上分别有不同的应用目的。抗菌类药物应用于病菌感染性疾病的治疗，可以直接杀灭病原菌，对症性强，药效快，因此在临床上应用对不少传染性疾病和感染性疾病的控制和消灭起重要作用，但其不足之处是这类药物只能杀灭和抑制细菌，对于病毒没有作用。目前常见的皮肤病在病菌感染的同时往往伴随着病毒的感染。因此，本发明的目的在于提供一种能直接杀灭和抑制感染的病原微生物，包括病原菌和病毒，又能增强人体免疫调节功能、疗效好、无明显毒副作用的同时可以对抗细菌和病毒的局部制剂本发明的技术方案的形成是依据以下几点结论首先，感染的发生、发展和结局是机体和病原微生物在一定条件下相互作用的错综复杂的过程。总的来说，当机体具有高度的免疫力或者侵入的病原微生物致病力弱或者数量不足时入侵部位不合适，则病原微生物的感染被机体排除或者消灭，不发生感染；当机体的抗感染的免疫力较弱，或者侵入的病原微生物数量较多、毒力较强，以致机体的组织细胞受到不同程度的损害，生理功能也发生了改变，并出现一系列临床症状，发生显性感染，因此，感染的发生与否取决于人体抗感染的免疫力与病原微生物的力量对比。第二、抗菌类化疗药物及抗生素的应用可以很快的控制或者杀灭感染病原菌，但对于病毒没有明显作用。并且病后机体免疫功能的恢复常常是一个比较缓慢的过程，再加上抗菌类药物及抗生素对人体各种系统造成功能性器官损害、菌群失调或者直接影响人体免疫功能，使机体处于免疫力最低下的状态，极易导致外界病原菌的侵入造成继发感染。第三、选择具有免疫调节作用的内源性物质，如干扰素，能增加皮肤的抗病毒作用。体外抑病毒试验表明，干扰素对HSV病毒和HPV病毒有很强的抑制作用，国外已制成多种外用剂型用于临床。外用剂型对治疗带状疱疹等由病毒感染的皮肤病有着较好的疗效。因此，干扰素在调节人体免疫功能，抑制病毒的侵入方面具有极好的保健功效。基于以上三点，本发明选用两种或两种以上的抗菌类药物与干扰素组合，形成复方干扰素局部制剂。
发明内容
本发明复方干扰素局部制剂就是在此基础上研制的。其中的主要有效成分即为冻干针剂所用重组人干扰素α-2b，另外配方中还加入了抗真菌和抗细菌药物(如抗生素)等化疗药物，增强了该产品的抗菌作用。
在本发明的一方面，提供了一种复方干扰素制剂，其中至少含有干扰素和，抗细菌药物或抗真菌药物或抗原虫/厌氧菌药物。
优选的，本发明的复方干扰素制剂中含有干扰素和抗真菌药物。
更优选的，本发明的复方干扰素制剂中含有干扰素、抗细菌药物和抗真菌药物。
或者，本发明的复方干扰素制剂中优选含有干扰素、抗真菌药物、抗细菌药物和抗原虫/厌氧菌药物。
本发明另一方面提供了一种复方干扰素乳膏，其中含有α-干扰素，干扰素活性保护剂、抗细菌药物、抗真菌药物、乳膏基质和透皮吸收促进剂。
在本发明的另一方面，提供了一种使用上述复方干扰素乳膏治疗多种皮肤病的方法，包括对需要的患者提供本发明的复方乳膏的使用步骤。
具体实施例方式
本发明的复方干扰素保健局部制剂至少包括下列组分α-干扰素，以及至少一种化疗药物如抗细菌药物、抗真菌药物、和/或抗原虫/厌氧菌药物。
为保持干扰素活性，本领域技术人员可以理解，在干扰素制剂中最好含有干扰素活性保护剂。
为了促进干扰素的吸收，该局部制剂含有透皮吸收促进剂是有利的。
作为局部制剂，还应当含有药物辅料。例如当采用乳膏剂的时候，乳膏基质和用于溶解活性成分的注射用水。
本发明的术语“α-干扰素”是指已工业化生产并临床应用的任何天然和重组生产的所有α型的干扰素及其具有抗病毒和免疫调节活性的衍生物。
本发明的术语“干扰素活性保护剂”是指本领域公知的任何高分子物质，包括但不限于明胶，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等。优选地，是羟丙甲基纤维素，在此稳定剂存在下，可以将干扰素分子包裹在水溶性高分子中，从而稳定干扰素分子的空间构象，保持其活性，并防止其被氧化。
本发明的术语“抗细菌药物”是指可以对抗细菌的各种化疗药物或者抗生素等。
其中，抗生素包括抗革兰氏阳性和阴性菌的各种抗生素等，包括β-内酰胺类，大环内酯类，林可霉素类，磷霉素类等。具体来说，有各种合成或半合成的青霉素、头孢菌素、舒巴坦、硫霉素、克拉维酸、诺卡霉素等β-内酰胺类抗生素；四环素、金霉素、土霉素等四环素类抗生素；氯霉素、甲砜霉素等氯霉素类抗生素；红霉素、罗红霉素、螺旋霉素等大环内酯类抗生素等。
化疗药物包括磺胺类、喹诺酮类等。
本发明中“喹喏酮类抗菌药”是指已工业化生产并临床应用的所有的喹喏酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用。例如，吡哌酸、氟哌酸(诺氟沙星)、环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、洛美沙星等。
上述抗细菌药物中，从抗菌谱广、副作用小观点出发，优选喹诺酮类药物。其中综合考虑，优选诺氟沙星。
本发明中的抗真菌药物是指各种可以对抗真菌的抗生素和合成药物，例如，灰黄霉素、两性霉素B、制霉菌素等抗生素，克霉唑、咪康唑、噻康唑、氟康唑、昔康唑、益康唑、特康唑、酮康唑、伊曲康唑等唑类，萘替芬、特比奈芬、布替萘芬、托萘酚、环吡司胺等。优选咪康唑或其盐，更优选硝酸咪康唑。
本发明中的抗原虫/厌氧菌药物例如甲硝唑。
本发明的术语“透皮吸收促进剂”是指本领域公知的任何透皮促进剂，包括但不限于尿素、二甲基亚砜、SDS、三乙醇胺、氮酮(月桂氮酮)等。优选，二甲亚砜、SDS和氮酮或其组合，最优选二甲亚砜和SDS的组合。采用这样的透皮吸收促进剂，能促进干扰素及抗菌药的透皮吸收。
本发明的术语“乳膏基质”是指由水相和油相混合而成的乳膏基质，包括水包油基质和油包水基质。本发明中优选的是水包油型基质。下文中将详细对其进行介绍。
另外，本发明复方干扰素局部制剂也可以包括其它适用于外用制剂的添加剂、可以局部使用的非抗感染药物如非甾体抗炎药和甾体类抗炎药等，可以在治疗细菌和/或病毒感染的同时消除其引起的炎症等。
本发明的复方干扰素局部制剂可以采用适合局部用药的各种剂型，例如乳膏、软膏、硬膏、巴布剂、水剂等，从方便用药的角度，优选乳膏。
本发明局部制剂中各种药物的含量，相对于每g制剂，干扰素为0.5～10万IU，其它药物含量各为0.001～0.2g。优选的，干扰素为0.5～5万IU，其它药物含量各为0.005～0.1克。根据实际用途，上述含量当然可以加以变化，但是如果含量过少，难以显出效果；含量过大，会导致制剂保存稳定性降低。
本发明中干扰素活性稳定剂的含量和透皮吸收促进剂的含量，可以根据实际所用的干扰素的量以及对透皮吸收性的要求，由本领域技术人员适当加以选择。例如干扰素活性稳定剂的含量在0.1～5％，透皮吸收促进剂的含量在0.5～10％。对此不加限制。
本发明复方干扰素乳膏优选组成例如下干扰素(0.5-5万IU/g膏体)羟乙基淀粉咪唑类抗真菌药物喹诺酮类抗菌药物/硝基咪唑类抗厌氧菌药物透皮吸收促进剂乳膏基质注射用水(溶剂)本发明中制备上述复方干扰素局部制剂的方法，包括用适量注射用水将稳定剂、抗真菌药物、抗细菌药物、透皮吸收促进剂溶解，同时或之后与乳膏基质等溶解混合，加入α-干扰素稀释至规定浓度，最后将制剂封装或者涂布在支撑体上而得到。
具体的来说，本发明的制备上述优选复方干扰素乳膏的方法，包括用适量注射用水将稳定剂、咪唑类抗菌药、喹喏酮类抗菌药、透皮吸收促进剂、乳膏基质等溶解混合，加入α-干扰素使稀释至规定浓度的乳膏，经灌装、封尾等步骤完成。
而且，本发明的复方干扰素乳膏可以是以精确的计量灌装在药用铝管中的形式的。这种形式卫生方便，避免污染，主要适用于早期病因不明、日常皮肤不适护理、多重感染、就医不方便、恶劣环境等。可以临床应用于局部的病毒或病菌引起的皮肤病，例如皮炎，瘙痒，疱疹，手足癣，疥疮等。本发明复方干扰素局部制剂可用于治疗疱疹、水痘、疥疮、搔痒、体癣、足癣、溃疡、湿疣及不明原因的皮炎、轻微烫伤、和蚊虫叮咬等。
另外，本发明的复方干扰素局部制剂也可以用于治疗各种由于病毒或者其它病原体感染引起的生殖系统疾病等，例如生殖器疱疹、尖锐湿疣、阴道滴虫感染等。
另外，在本领域的技术人员的能力范围内，无需创造性劳动，在本发明的复方干扰素的体系基础上，可以通过加入本领域公知的各种辅料制成其他剂型的稳定干扰素药品，如口腔喷剂，涂剂、凝胶剂，酊剂等，也可以制成其他具有生物活性的蛋白质的稳定体系。
本发明的优点在于1.感染的发生是由于机体免疫力下降引起的，免疫和感染是疾病发生、发展过程中的一对矛盾，宿主和病原微生物之间力量的对比决定感染的发生和终止。由于本发明为复方外用干扰素乳膏，在抑制病原菌的同时，抑制病毒，同时对人体的免疫功能进行调节。
2.皮肤暴露在有各种病原微生物的环境中，易受病毒的侵染，继而引起细菌、真菌的感染；或者由细菌、真菌感染引起病毒的侵入，从而损害人体健康。皮肤是人体与外界相隔离的生理屏障，直接暴露在有病原微生物的环境中，当机体免疫力低下，遇到皮肤受损、蚊虫叮咬、环境外界不良时，皮肤将会受到细菌、真菌、病毒等多种多样病原微生物感染。皮肤感染早期常常会因症状轻微、表观差异小而被忽视，患者自身难以做出准确判断并得到及时合理的医治处理，致使病情延误和恶化。
3.由于皮肤微环境处于变化状态，上皮组织不断代谢，涂抹于皮肤上的外用制剂不易在皮肤上产生病原菌的耐药性。
4.本发明的复方干扰素外用组合物含有α-2b干扰素，能激活天然杀伤细胞和巨噬细胞，提高机体自身免疫力，达到增强皮肤抵抗力的作用，实现皮肤对病菌感染的主动防卫。本发明的复方干扰素外用组合物含有的广谱抑菌药物，能抑制病原菌细胞膜及蛋白质的合成，直接杀灭、清除各种病原微生物，实现皮肤对病菌感染的被动防卫。免疫和除菌，双效合一，实现对皮肤的双重保护。
以下通过实施例具体解释本发明的制剂工艺和药理活性等特性，进一步具体说明本发明。当然，本发明不限于此。
制备工艺简述抗真菌药物以咪唑类药物为例，抗细菌药物以喹诺酮类药物为例，抗原虫/厌氧菌药物以甲硝唑为例，剂型以乳膏剂为例加以说明除干扰素外的其它药物用二甲亚砜溶解并均质，将水相和油相分别溶解，等温混合，成乳。等温度降低至25℃时加入干扰素药液组分，加入到乳膏中，两部分混匀，分装药用铝管中。成品于常温保存。
乳膏基质为本领域技术人员熟知的乳剂型基质，代表性的乳膏基质的配方如下，当然不仅限于此配方，本领域技术人员可以对此进行变化以更有利于药物的分散和吸收每100g基质油相黄凡士林 6g液体石蜡 6g硬脂酸和/或硬脂醇 10g单硬脂酸甘油酯 5g水相吐温-803g三乙醇胺 0.3gSDS1g甘油 6g注射用水 60g水相和油相在70～80℃溶解后。在二者等温的情况下，将油相在搅拌状态下加入到水相中，形成水包油型的乳剂型基质。
实施例1按照以下配方制备乳膏(以每支10g含量为例，以下同)干扰素10万国际单位硝酸咪康唑0.2g薄荷 0.2g二甲亚砜 0.5g
羟乙基淀粉 0.8ml油相4.0g水相4.0g将硝酸咪康唑和薄荷按配方称好后，置于研钵中，加入二甲亚砜，研磨。待研细后，分次按等体积比加入到乳膏基质中，边搅拌边降温，当温度降低至27℃时，加入干扰素和羟乙基淀粉的混合液，搅拌均匀，即得终产品。
实施例2按以下配方制备复方干扰素乳膏干扰素10万国际单位硝酸咪康唑0.2g诺氟沙星 0.1g薄荷 0.2g二甲亚砜 1.0g羟乙基淀粉0.1ml油相 4.0g水相 4.0g将水相和油相分别称好后，置于70～80℃加热熔化。等油相熔化后，加入硝酸咪康唑和诺氟沙星及二甲亚砜，保温，搅拌使其溶解。然后油相、水相等温混合，形成含有药物成分的乳膏基质。边搅拌边降温，当温度降低到27℃，加入干扰素与羟乙基淀粉的混合液，即得终产品。
实施例3按以下配方制备乳膏干扰素10万国际单位诺氟沙星 0.1g甲硝唑0.2g硝酸咪康唑0.2g薄荷 0.2g二甲亚砜 1.0g羟乙基淀粉0.1ml
油相 4.0g水相 4.0g将水相和油相分别称好后，置于70～80℃加热熔化。等油相熔化后，加入甲硝唑、诺氟沙星、薄荷及二甲亚砜，保温，搅拌使其溶解。然后油相、水相等温混合，形成含有药物成分的乳膏基质。当温度降至60℃，加入硝酸咪康唑粉末，继续边搅拌边降温，当温度降低到27℃，加入干扰素与羟乙基淀粉的混合液，即得终产品。
实施例4以下配方制备复方干扰素乳膏干扰素10万国际单位硝酸咪康唑0.2g诺氟沙星 0.1g薄荷 0.2g氮酮 0.1g羟乙基淀粉0.8ml油相 4.0g水相 4.0g将水相和油相分别称好后，置于70～80℃加热熔化。等油相熔化后，加入硝酸咪康唑和诺氟沙星、氮酮，保温，搅拌使其溶解。然后油相、水相等温混合，形成含有药物成分的乳膏基质。边搅拌边降温，当温度降低到27℃，加入干扰素与羟乙基淀粉的混合液，即得终产品。
实施例5以下配方制备乳膏干扰素10万国际单位诺氟沙星 0.1g薄荷 0.2g氮酮 0.1g羟乙基淀粉1ml油相 4.0g水相 4.0g将水相和油相分别称好后，置于70～80℃加热熔化。等油相熔化后，加入诺氟沙星、薄荷及氮酮，保温，搅拌使其溶解。然后油相、水相等温混合，形成含有药物成分的乳膏基质。当温度降低到27℃，加入干扰素与羟乙基淀粉的混合液，即得终产品。
以下实验实施例说明本发明的效果。
实验实施例1.小鼠急性经口毒性实验选用SPF级昆明种小鼠，采用一次最大剂量经口给药染毒，随时观察中毒症状及死亡情况，连续观察二周。对各实施例样品，受试动物未见死亡，也未见明显的中毒症状，尸检中主要脏器亦未见异常。结论本样品的小鼠LD50＞5.00g/kg，属于实际无毒。
实验实施例2.家兔急性皮肤刺激实验选取体重2.5～3.0kg的一级雄性日本大耳白兔4只。用实施例2所得的乳白色膏状物为样品，涂布于大白兔脊柱两恻裸露皮肤，温水清洗除去受试物后分别观察两侧的皮肤反应，并按化妆品卫生规范进行皮肤反应和刺激强度的评价。
按化妆品安全评价程序和方法中皮肤反应强度评价
平均反应值＝[∑(1)+(2)]/合计动物数结果不同时间观察结果最高积分值为0.25。
结论本样品对日本大耳白兔皮肤无刺激作用。
实验实施例3临床实验选取有代表性的几种，包括疱疹、皮炎、足癣等。采用空白基质对照的临床试验方法。
一、试验设计采用随机、双盲、空白基质对照临床试验。
二、病例选择标准1.年龄18-65岁，性别不限。
2.临床确诊为局部初发或复发性单纯疱疹、脚癣或皮炎。
3.愿意且能够提供书面知情同意书。
4.愿意且能够按照研究要求去做。
三、排除标准1.严重心，肝，肾功能损害的病人。
2.对干扰素、硝酸咪康唑及诺氟沙星有过敏反应者。
3.妊娠期及哺乳期妇女。
四、药物来源1.试验用品实施例2乳膏，使用前低温保存。
2.阴性对照空白乳膏基质(10ml/瓶)，3.试验用品与空白基质均统一分装在外形相同的瓶内。
五、用药方法患者自行外用涂于患处，每天2次。
六、项目及评价指标1.客观指标水疱数目(0级→无；1级→1-3个；2级→4-6个；3级→＞6个)皮损范围(红斑或水疱)长×宽(mm2)；糜烂数目结痂开始时间；全部结痂时间；开始脱痂时间；痂全部脱落时间2.主观症状瘙痒，灼热，刺痛，其它(异常感觉，紧绷感等)，排尿不适。
均以4级评分法评分，标准详见下表。
症状计分标准表(四级评分标准)
3.疗效评价标准3.1疗效评价标准治愈痂全部脱落，且无炎症反应，主观症状消失。
显效全部结痂，主观症状消失。
进步部分结痂，主观症状有好转。
无效皮损改变不明显，或有新发皮疹。
3.2有效率指标有效率＝[(显效例数+治愈例数)/全部病例数]×100％七、实验数据表1.疱疹用药试验组和对照组指标分析
试验组与对照组有显著性差异。
表2皮炎用药试验组和对照组指标分析
试验组与对照组有极显著性差异。
表3脚癣用药试验组和对照组指标分析
试验组与对照组有极显著性差异。
结果分析考虑到皮肤病的多样性，不能一一临床试验，只选择常见的疱疹、皮炎、脚癣进行试验。从以上3个表可以看出，本发明复方干扰素局部制剂对于这三种皮肤病均有较好的效果，用药三天有效率均在95％以上。故对本发明复方干扰素局部制剂的保健功能给予充分的肯定。
以上，对本发明的技术方案和技术效果进行了详细介绍，在以上介绍基础上，及与本发明的技术思想，可以对其进行各种变形和改进，这些变形和改进也不超出本发明的保护范畴。
本发明的复方干扰素外用制剂对感染性细菌、真菌、病毒具有高效、速效、长效、广谱的特点。因此，本发明复方干扰素局部制剂的可以为广大皮肤病患者提供良好的防治作用。
权利要求
1.复方干扰素制剂，其中含有α-干扰素和一种或多种选自抗细菌类药物、抗真菌类药物和抗原虫/厌氧菌药物的化疗药物或抗生素。
2.根据权利要求1的复方干扰素制剂，其中含有干扰素和抗真菌药物。
3.根据权利要求1的复方干扰素制剂，其中含有干扰素、抗细菌药物和抗真菌药物。
4.根据权利要求1的复方干扰素制剂，其中含有干扰素、抗真菌药物、抗细菌药物和抗原虫/厌氧菌药物。
5.根据权利要求1～4任一项的复方干扰素制剂，其中抗细菌类药物是抗革兰氏阳性菌、抗革兰氏阴性菌、抗厌氧菌及其它抗细菌类药物的一种或几种的组合。
6.根据权利要求1～5任一项的复方干扰素制剂，其中抗细菌类药物是磺胺类、喹诺酮类，以及大环内酯类、氨基糖苷类、头孢霉素类、四环素类抗生素的一种或几种。
7.根据权利要求1～6任一项的复方干扰素制剂，其中抗细菌类药物是喹诺酮类药物。
8.根据权利要求1～7任一项的复方干扰素制剂，其中抗细菌类药物是诺氟沙星。
9.根据权利要求1～8任一项的复方干扰素制剂，其中抗真菌类药物是咪唑类、三唑类、三氮唑类药物的一种或几种的组合。
10.根据权利要求1～9任一项的复方干扰素制剂，其中抗真菌类药物是咪唑类药物。
11.根据权利要求1～10任一项的复方干扰素制剂，其中抗原虫/厌氧菌类药物是硝基咪唑类药物。
12.根据权利要求1～11任一项的复方干扰素制剂，其中硝基咪唑类药物是甲硝唑。
13.根据权利要求1～12任一项的复方制剂，为软膏剂。
14.根据权利要求13的复方干扰素制剂，其中含有干扰素活性保护剂。
15.根据权利要求14的复方干扰素制剂，其中干扰素活性保护剂选自明胶、羟乙基淀粉、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或几种。
16.根据权利要求13的复方干扰素制剂，其中含有透皮吸收促进剂。
17.根据权利要求16的复方干扰素制剂，其中透皮吸收促进剂选自尿素、二甲亚砜、SDS、氮酮的一种或多种。
18.根据权利要求1～17任一项的复方干扰素制剂，具有以下组成干扰素0.5-5万IU/g膏体，羟乙基淀粉，硝酸咪康唑0.02g/g膏体，诺氟沙星0.01g/g膏体，二甲亚砜，乳膏基质，以及注射用水。
全文摘要
复方干扰素制剂，其中含有α－干扰素和一种或多种选自抗细菌类药物、抗真菌类药物等的化疗药物或抗生素。本发明具有能够同时对抗细菌、真菌、病毒感染的作用。
文档编号A61P31/10GK1522758SQ03105418
公开日2004年8月25日 申请日期2003年2月20日 优先权日2003年2月20日
发明者张磊, 田莉, 张锦芳, 刘睿, 蓸琳, 李睿, 张忆疆, 李静, 邓杰, 张 磊 申请人:天津华立达生物工程有限公司