专利名称：非侵入性药物肝毒性监测仪器系统及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于药物肝毒性的非侵入性监测仪器系统，以及其用于监测因药物所引发的肝毒性或肝功能不正常的用途。
背景技术：
世界人口近年来已有逐渐老年化的趋势，随着罹患老年慢性病人口增加，全世界各药厂相继推出新药，以改善其生活品质。然而最近不少已上市或即将上市的新药，却因为少数病人出现急性肝副作用(轻者停止服药，重者进行肝脏移植，更重者死亡)而遭到禁卖的处分。由于此种突发性肝副作用与病人特殊体质或多重药物相互作用有关，且其发生率极低(一般低于0.1％)，医生或病人并无法事先预知，而药厂在进行临床试验期间也无法侦测到。为了维护极少数病人的生命安全，而必需召回一个对大多数病人有疗效的新药，实为医疗界眼前所遭遇的困境。
医疗界目前对于急性肝副作用仍束手无策。在新药开发期间，药厂可以利用动物及人体试验评估该药的肝毒性，通常只有低肝毒性的药物才会申请及获准上市。但此种肝毒性评估实验有其局限性，一般肝毒性实验只针对该药物或该药物与其它药物并用时的肝功能反应加以量测。然而，在新药上市后病人可能同时服用各种其它并未包括在原临床试验的药物，因而造成无法预期的副作用。另外，临床试验的患者人数一般在数十、数百或数千人的范围内，依急性肝中毒案例发生率0.1％计算，未达一千人的人体试验统计上将不会出现急性肝中毒病例，即使一万人的试验，也才有十个急性病例。此种低于1％的特殊病例，一般临床结果均以”原因未明”为理由而剔除于正常分析讨论的范围，并未因此而放弃该药上市的机会。美国大药厂Pfizer最近召回的糖尿病新药Rezulin，本来年产值达美金十亿元左右，服用病人将近百万，却在肝中毒病例发生后(数十人死亡或肝移植)依美国药物食品管制局规定召回，原有的研发投资及后续的赔偿诉讼等损失，均以美金亿元计。可见药物肝毒性不仅造成药厂销售利润损失，而且还得负担庞大诉讼赔偿费用。
美国专利第5,730,138号利用一组仪器量测病人的动脉血压波动，并以符立尔转换法(Fourier Transform)计算出对应于心脏跳动基频的各谐波频率。该美国专利并宣称所得的第一谐波代表肝脏的血液循环状况及其功能，而其它谐波则代表身体其它器官。然而，该案的目的主要在于诊断病人的血液循环系统，其对于判断该病人的肝功能是否正常时，必需将其肝脏谐波特性与正常人作比对。
上述现有技术并未揭示或建议如何防止药物引起的急性肝副作用。目前药厂为降低急性肝副作用发生案例，常要求病人每月或隔月抽血，施行肝功能检测，此检测通常包括血液中的肝酵素(AST又称SGOT、ALT又称SGPT)及胆黄素(Bilirubin)的量测。当此三数值的一高于正常值并达一定水平时(一般为正常值的2-3倍)，医生便指示病人停止用药，由于急性肝中毒可以在数日或数星期内发生，按月或隔月检查，虽可降低病例数目，却无法有效抑止，另血液肝功能检查不仅提高医疗成本，且造成服药病人诸多痛苦(抽血)及不便(检验来回等)。
发明内容
本发明人发现，利用非侵入式压力感应器及其仪器系统，可以测得病人服药前的血压脉搏基线及服药期间的血压脉搏波型改变。此改变的特性可于该药临床实验时测得。本发明人进一步发现，只要定期监控服药期间此血压波型特性的改变量，便可以早期测得病人在服用药物期间肝脏是否受到中毒或发炎等病变。由于药物进入人体后，通常须经由肝脏分解或转换才能排出体外，如果药物对肝细胞产生毒性或破坏，造成发炎，则流向肝脏动脉的血液流量会比正常状况下多，以提供新的氧气需求，并支持肝细胞再生。此外，中毒、发炎而肿大的肝细胞及其周围组织会造成肝脏内部血流阻力增加，导引肠胃静脉血液进入肝脏的门静脉因通路不畅而产生门静脉高血压(PortalHypertension)及腹部静脉床(Splanchnic Venous bed)压力上升。为舒解上升的血压，自律神经系统及区域组织细胞旋即释放血管扩充因子(Vasodilating factors)，造成周边血管扩充，由于人体静脉与动脉系以心脏为中心，交互连结，形成回路，以上各项血液动力学的改变，均会造成动脉血压波型的对应改变，因此动脉血压波型的量测及其改变量的监控，可作为药物急性肝副作用预防的理论及技术基础，而血压波型改变量的特性及其范围，可经由药物人体临床实验结果测得，并据此规范何种状况下肝功能为异常，应即提出预警或停止吃药。本发明判断肝功能是否异常，系依该病人服药前后的血压波型的改变作比对，而非与其它正常人作比对。此外，本发明的系统装置可方便于系居家使用，所得数据可透过各种传输方式(电话、网络、无线通讯等)传至医生处，因此除可降低医疗成本外，还可降低病人的痛苦及不便。
为防止急性肝中毒所产生的副作用，本发明提供一种使病人在药物服用期间，可以随时监测其肝功能的装置与方法。由于该装置可供病人居家使用，并可在肝副作用发生初期即发现而提出预警，因而可达到防止严重肝中毒病例发生的功用及目的。
本发明涉及一种用于监测药物肝毒性或肝功能不正常的非侵入性仪器系统，其包括(a) 测量动脉血压脉搏的感应器，并产生代表血压脉搏的电波；及(b) 接受来自(a)的电波的分析器，其可依数学公式计算出该电波的波型参数(包括波峰数、主波峰点、主波谷点、次波峰点及/或次波谷点)、时间参数、压力参数、斜角参数、面积参数及/或比例参数。
优选地，所述的感应器为压力感应器或一或多个电极片。
优选地，所述的压力感应器为配带于手腕并量测手桡动脉的血压脉搏的装置。
优选地，所述的分析器进一步包含一显示器，其可显示纪录于分析器中的分析数据及结果。
优选地，所述的分析器包括一报警装置以发出报警信息。
优选地，所述的分析器进一步包括可将量测及分析所得结果的信息传输至医院或医生端的装置，且该装置进一步包括可接收由医院或医生端所传输的信息。
优选地，所述的信息通过有线或无线的方式传输。
本发明还涉及一种用于监测药物肝毒性或肝功能不正常的非侵入性仪器系统，其包括一腕式血压脉搏量测器，其利用压力感应组件将患者手桡动脉的血压脉搏转换成波型参数(包括波峰数、主波峰点、主波谷点、次波峰点及/或次波谷点)、时间参数、压力参数、斜角参数、面积参数及/或比例参数；一床边记录分析器，可接收、放大、过滤及模拟-数字转换来自血压脉搏量测器的电波，其中该分析器包括一小型计算机，负责记录血压脉搏并分析肝脏谐波的频率、振幅及相角；及一信息服务器及终端机，可将来自分析器的数据传输至医院或诊所供医生判读，并回传医生的指示至患者端的床边记录分析器。
本发明进一步涉及一种用于监测药物引发的肝毒性或肝功能不正常的方法，该方法包括于药物服用的前后分别利用所述的仪器系统侦测并计算出血压脉搏的波型参数(包括波峰数、主波峰点、主波谷点、次波峰点及/或次波谷点)、时间参数、压力参数、斜角参数、面积参数及/或比例参数；若药物服用前后，其中该任一或某些参数值的变化量低于某一预定数值，表示该药物并未引发肝功能副作用；若其中该任一或某些参数值的变化量介于某两预定数值之间，表示药物已引发相当程度的肝功能变化；若其中该任一或某些参数值的变化量高于某预定值，表示药物已引发严重的肝功能变化。
图1显示本发明优选实施方案的示意图。
图2显示正常人手桡动脉血压波型范例。
图3显示正常中老年人手桡动脉血压波型范例。
图4显示急性肝炎患者手桡动脉血压波型范例。
图5显示编号A狗的前脚动脉血压波型(未服药前-基准线)。
图6显示编号A狗的前脚动脉血压波型(服药后12小时)。
图7显示编号B狗的前脚动脉血压波型(未服药前-基准线)。
图8显示编号B狗的前脚动脉血压波型(服药后12小时)。
图9显示代号A病人发病期的血压波型。
图10显示代号A病人复原后的血压波型。
图11显示代号B病人发病期的血压波型。
图12显示代号B病人复原后的血压波型。
具体实施例方式
本发明涉及一种利用非侵入性技术测量肝毒性或肝功能不正常的仪器系统，其主要包括(a)测量动脉血压脉搏的感应器，并产生代表血压脉搏的电波；及(b)接受来自(a)的电波的分析器，其可依数学方法计算出该电波的波型参数(包括波峰数，主波峰点，主波谷点，次波峰点及/或次波谷点)，时间参数，压力参数，斜角参数，面积参数及/或比例参数。
根据本发明的仪器系统，可利用已知数学公式及特定计算机软件或人脑判读及计算，得知如图2所示一般正常人的手桡动脉血压波型的各参数，包括波型参数(波峰数，主波峰点，主波谷点，次波峰点，次波谷点)，时间参数(T1至T6)，压力参数(P1至P6)，斜角参数(D1至D9)，面积参数(A1至A10)，及比例参数(RT1至RT5，RP1至RP2，RA1至RA5)等。手桡动脉血压波为一周期波，其一般波型特性可先依习知生理学及血液动力学解释，血压波型的起始点(图2的A点)系当心房(Atria)开始收缩的时，此收缩造成的微小波动，只有在年轻人或受测者具有高弹性的动脉及心阀时才可观察到。心房收缩之后，心室(Ventricles)紧接着也收缩，并急速射血通过大动脉(Aorta)。此时，血压波呈急速上升趋势(A至B点)，B点代表波型的主峰点，也是血压波的最大值，一般称为收缩压(Systolic Pressure)。由于大动脉系弹性组织，高压血液通过时急速扩大，但当射血接近结束时(C点)，其弹性造成血管轻微反缩，而产生波型的第二波峰(D点)。心室射血结束，心室与大动脉之间的大动脉瓣膜(心阀，Aortic Valve)突然关闭(E点，又称为Dicrotic Notch)，原来部分流向心室的血液被截止，撞击大动脉瓣膜，并回流至大动脉，造成血压再次上升，并产生第三波(F点)。此后，心脏持续松弛，血流逐渐从大动脉流至动脉及其分支，血压也持续下降，到达最低点(G)，G点也称为舒张压(Diastolic Pressure)。图2的G点是下一个心跳或血压波的起始点，也就是等于上一波的A点，从此血压波再次重复不息。
图3则显示一般正常中老年人手桡动脉血压波型，其与图2的主要不同处在于第二波峰(图2的CDE或图3的BC点之间)不明显，只呈现一微小肩膀型波动，一般推断这是因为中老年人的动脉弹性下降的故，也因此，波峰数由3减为2，除此的外，各项参数仍可明确定义并计算，如图3所示。非正常血压波型种类繁多，图4显示一急性肝炎病例所得的手桡动脉血压波型，该病人的波峰数已降为一个，除了一个宽广的主波峰外，大动脉瓣膜关闭后所产生的波动只形成一肩膀型波动，而非一个波峰(C点附近)，然而各项波型参数仍可明确定义并计算。
本发明所指的肝毒性或肝功能不正常，泛指一般判断肝功能所检测的指数，例如血清谷酸草酸转胺酶(SGOT，又称AST)、血清谷丙酮酸转胺酶(SGPT，又称ALT)、碱性磷酸酶(ALK-P)、谷酸转酸酶(r-GT)等数值，高于或低于一般熟习此项技术者所认定的标准值者。例如，SGPT的标准值为0至40，当SGPT值偏高时，表示可能有急慢性肝炎、酒精性肝障碍、肝硬化等情形。
根据本发明，其中该测量动脉血压脉搏的感应器可为，但非限于压力感应器。该压力感应器可为任何习知用于量测血压脉搏的感应器，例如利用压电片(Pressure Sensor)或拉力测量仪(Strain Gauge)的感应器。而压电片的构造可为，但非限于压阻式(Piezo-resistive)或压电式(Piezo-electrical)。该感应器可为适合置于病人各部位皮肤表面而量测动脉脉搏者，例如头部、颈部、手指、手腕、手臂及股部，或肩膀，大腿，小腿，脚部等部位，其中优选为配带于手腕并量测手桡动脉的血压脉搏的装置。
根据本发明，其中该接受来自感应器电波的分析器可为，但非限于一般小型计算机或示波器，而内含软硬件组件，其可将传自感应器的血压脉搏信号加以接收、储存、分析及显示。该分析器系可利用任何习知方法(例如De Boer等人(1987)、Yang等人(1995)或中华民国公告号第363404号专利所述者)将感应器所测得血压脉搏，以已知数学公式及特定软件程序，计算出如图2，图3，及图4所示的各波型参数，时间参数，压力参数，斜角参数，面积参数，比例参数，及其它具明确数学定义，可定性或定量描述所测得的波型特性等参数。优选地，该软件组件可纪录并比较病人服药前及服药期间血压波型的各参数的频率的变化。
根据本发明，其中该分析器进一步包含一显示器，其可显示纪录于分析器中的分析数据及结果。该显示板可为，但不限定为液晶显示器LCD，示波器，数字显示板LED(Light-emitting diode)，计算机显示器CRT(cathode-ray tube)或打印机。
根据本发明，其中该分析器进一步包括可将量测及分析所得结果的信息传输至医院或医生端的装置，且该装置进一步包括可接收由医院或医生端所传输的信息。该信息传输装置可藉由有线或无线的方式传输信息，其可为电话、网络卫星及无线通讯等传输方式。
根据本发明，若必要时，该分析器可具有发出报警的信号的报警装置。该报警信号可为声音或视觉的信号。该报警装置可根据分析器所分析的结果或医院或医生所传输的信息发出报警信号。该报警装置可为，但不限定为声音、显示器上的文字或图形或闪烁灯等。
根据本发明的监测药物肝毒性或肝功能不正常的非侵入性仪器系统的优选实施实施方式，其包括一腕式血压脉搏量测器，其利用压力感应组件将患者手桡动脉的血压脉搏转换成波型参数(包括波峰数，主波峰点，主波谷点，次波峰点及/或次波谷点)，时间参数，压力参数，斜角参数，面积参数及/或比例参数；一床边记录分析器，可接收、放大、过滤及模拟-数字转换来自血压脉搏量测器的电波，其中该分析器包括一小型计算机，负责记录血压脉搏并分析肝脏谐波的频率、振幅及相角；及一信息服务器及终端机，可将来自分析器的数据传输至医院或诊所供医生判读，并回传医生的指示至患者端的床边记录分析器。
本发明另提供一种用于监测药物引发的肝毒性或肝功能不正常的方法，其包括于药物服用的前后分别利用本发明的仪器系统侦测并计算出血压脉搏的波型参数(包括波峰数，主波峰点，主波谷点，次波峰点及/或次波谷点)，时间参数，压力参数，斜角参数，面积参数及/或比例参数；若药物服用前后，其中该任一或某些参数值的变化量低于某一预定数值，表示该药物并未引发肝功能副作用；若其中该任一或某些参数值的变化量介于某两预定数值之间，表示药物已引发相当程度的肝功能变化；若其中该任一或某些参数值的变化量高于某预定值，表示药物已引发严重的肝功能变化。
根据本发明优选的实施方式，经由下示步骤可有效监测并防止药物引发患者肝功能不正常的发生(I)定期量测患者服药前及服药期间的血压波型的各特性参数值，其中的定期量测可为每天、每星期或其它特定期间；(II)依据步骤(I)中所得数据，算出服用药物后所引起的肝功能改变，此改变包括服药前后血压波型中的波型参数，时间参数，压力参数，斜角参数，面积参数及/或比例参数的变化；及(III)将步骤(II)中所测得的数据变化依临床实验结果定义为三种范围低于某特定数值表示该药物呈现正常作用；介于某两数值之间表示该药物已引起肝功能改变，应严密监控，并对患者及/或医生发出预警；及高于某数值表示该药物所引起肝功能的改变已严重影响患者健康，应立刻停止用药。
根据本发明的仪器系统及方法，可便于供居家使用者，患者可每天以连续的方式侦测，所得数据可透过分析器中的信息传输装置传至医生处，以使医生了解患者的状况，并可进一步作适当的处置。本发明的一优选实施实施方式如图1的示意图所示，为该仪器系统包括一腕式血压脉搏量测器，其利用压力感应组件将患者手桡动脉的血压脉搏转换成电波，此电波信号经放大、过滤及模拟-数字转换后，传至床边记录分析器，此分析器含一小型计算机，负责记录血压脉搏，分析代表肝功能的各特性参数值，并且将资料显现于分析器的显示板上及传输至医院或诊所，而医院或诊所端的病人信息服务器及终端机负责患者端传来信息的记录、分析比对及回传医生的指示至患者端的床边记录分析器。
根据本发明的监控系统，当新药进行人体临床试验时，于病人吃药前及吃药期间均进行血液肝功能(AST及ALT肝酵素；也可加测胆黄素)检验，同时亦进行血压脉搏量测。如果血液检验数据与血压脉搏数据具高度关连性(例如AST及ALT升高，表示肝发炎或中毒而血压波型的某些特性参数也对应性地升高或降低)，则可将此数据提供给卫生主管机关，以得到非侵入式血压脉搏量测取代每月(或隔月)血液检测的许可。当新药上市时，服药病人只需每日在居家使用本发明的监控系统，逐日比较各参数值，当参数值超过正常值的范围并达一定数值时(由药厂及医生依临床数据决定)，监控系统即发出报警信号，要求病人停止服药，并立即进行完整肝功能检验。
上述用于本发明仪器系统的各种仪器、设备及组件等，仅为达成所需功能的例子而已，其它类似的组件，若能达到相似功能者，均可应用于本发明的仪器系统中。例如量测人体血压脉搏，也可以在手桡动脉以外的其它动脉量得。又如床边记录分析器也可透过事先装置的软件，直接提供副作用的报警，不需将病人资料传至医院/诊所。又如图2、3及4所示的各波型参数定义，仅为较明显的范例而已，其它具明确数学定义，可定性或定量描述血压波型及其变化者，均可作为监控的参数。
现以下示实施例进一步说明本发明的可实施性，使本发明技术内容更加具体，然非欲以局限本发明的范围。其它熟悉该项技术者基于公知技艺的教示而可达成的本发明的种种变化及改良，皆应归属本发明范畴。
实例1药物改变肝功能的监测-狗的实验成年狗两只，重12及15公斤，其中第一只(编号A)接受500毫克/公斤体重的乙酰胺基酚(Acetaminophen)口服液(溶于水中)；第二只(编号B)则接受较高(1200毫克/公斤体重)的乙酰胺基酚皮下注射的剂量，在注射麻醉剂(Nembutal)及接上呼吸辅助器之后，将狗的前脚削毛后开刀插入动脉血压感应器。前脚(Brachial Position)动脉血压波型以连续方式每分钟100个数据经由计算机纪录及分析，每只狗在手术后但未服用或注射药物前先量测两小时的血压波型，作为基准线(Baseline)，服用或注射药物后，再连续监录血压波型，以作为药物肝毒性的分析，另从动脉插管中，定期取出血液加以分析，以判定肝毒性的程度，实验结果如下列表1至表8及图5至图8所示。
表1编号A狗血液检验结果
表2编号A狗的血压波型(未服药前-基准线)各参数值分析结果
表3编号A狗的血压波型(服药后12小时)各参数值分析结果
表4编号A狗的血压波型服药前后各参数变化量分析结果
参数变化量定义为(服药后参数值-服药前参数值)/服药前参数值*100％表5编号B狗血液检验结果
表6编号B狗的血压波型(未服药前-基准线)各参数值分析结果
表7编号B狗的血压波型(服药后12小时)各参数值分析结果
表8编号B狗的血压波型服药前后各参数变化量分析结果
注(1)参数变化量定义为(服药后参数值-服药前参数值)/服药前参数值*100％；(2)D2参数变化量系以服药前参数值(Bb-Ee)/be＝308与服药后参数值D2(＝1383)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(3)D6参数变化量系以服药前参数值D9(＝380)与服药后参数值D6(＝731)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(4)A2参数变化量系以服药前参数值A2+A3+A4(＝16.7)与服药后参数值A2(＝2.58)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(5)A3参数变化量系以服药前参数值A5(＝5.9)与服药后参数值A3(＝1.68)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(6)A4参数变化量系以服药前参数值A6(＝52.7)与服药后参数值A4(＝2.70)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(7)A5参数变化量系以服药前参数值A1+A2+A3+A4(＝9.4)与服药后参数值A5(＝5.02)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(8)A6参数变化量系以服药前参数值A8(＝11.2)与服药后参数值A6(＝4.38)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(9)A7参数变化量系以服药前参数值A9(＝58.6)与服药后参数值A7(＝9.40)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(10)RT2参数变化量系以服药前参数值RT4(＝0.27)与服药后参数值RT2(＝0.42)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(11)RT3参数变化量系以服药前参数值RT5(＝0.34)与服药后参数值RT3(＝0.63)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(12)RP1参数变化量系以服药前参数值RP2(＝0.85)与服药后参数值RP1(＝0.42)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(13)RA1参数变化量系以服药前参数值(A7+A8)/A9(＝0.39)与服药后参数值RA1(＝0.87)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(14)RA2参数变化量系以服药前参数值(A7+A8)/A10(＝0.28)与服药后参数值RA2(＝0.53)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(15)RA3参数变化量系以服药前参数值RA5(＝0.72)与服药后参数值RA3(＝0.47)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义。
本实验所使用的药物乙酰胺基酚已知过量服用时会造成肝中毒副作用。编号A狗系以口服喂食500毫克/公斤，因经过肠胃消化吸收作用，其有效血液剂量较低，从表1的血液检验结果可看出其对肝产生的毒性极为轻微，最具代表肝毒性的AST(SGOT)、ALT(SGPT)及胆黄素并未偏离基准线，而其中AST(SGOT)(其升高可能系肝细胞发炎或其它细胞坏死)在服药后12小时也仅微升至45 IU/升而已。代表编号A狗服药前的图5及服药后12小时的图6两者的血压波型并无大幅度改变，两者的波峰数均为2，且波型近乎相同。同样地，编号A狗服药前血压波型参数(表2)与服药后参数(表3)两者的差异(表4)并无大幅度改变，列于表4中的各参数变化量，仅有一个参数变化量(斜角参数D3)达40％，其余皆低于此值。
相反地，编号B狗系以皮下注射1200mg/kg的相同药物，由于其吸收良好及较高血液有效剂量，从血液检查结果(表5)可看出该剂量已造成相当程度的肝毒性。AST(SGOT)从基准线41(IU/升)经12小时后升至298(IU/升)，ALT也升至47，因为是急性中毒实验，胆黄素尚未明显增加，服药前的血压波型(图7)与服药后12小时的血压波型(图8)已产生大幅改变，波峰数(临床经验显示其为重要肝中毒参数的一)也从3减为2，服药前血压波型参数(表6)与服药后(表7)两者的变化量(表8)则比编号A狗大幅提高，列于表8中的各血压波型参数中，有六个参数变化量超过100％，与血液检查结果吻合，本例的实验证实服药前后血压波型的分析与比较足以监测药物肝毒性的发生，并可藉此对服药者提出报警。
实例2药物肝毒性的监测-人体临床实验中年病人两位，经门诊及住院后，均诊断为不明药物引发急性肝炎，其中代号A病人的肝炎程度较轻，其ALT(SGPT)在入院时为120(IU/升)，经治疗及休养后，出院前已降为42(IU/升)，接近正常值。该病人的生理信号及血液检验结果如表九所示。
表9代号A病人生理信号及血液检验结果
另一代号B病人的肝炎程度较严重，其ALT在入院时为603(IU/升)，经治疗及休养后，出院前已降为36(IU/升)，接近正常值，该病人的生理信号及血液检验结果如表十所示。
表10代号B病人生理信号及血液检验结果
两位病人在住院期间也接受非侵入式血压波型量测，该量测系统含一个配带于手桡动脉处的压电片(pressure sensor，美国Entran公司EPN model)，提供压电片气压来源的腕式生理监视器(内含空气帮浦、气阀、气压计、信号撷取与处理、电路、中央处理器、内存，及无线传输等组件，为实验室自制)，一台PC计算机(内含无线接收模块、血压波型信号接收、储存及分析软件)，及一个LCD显示器。
代号A病人发病期(入院当日测得)的血压波型及其参数如图9及表十一所示，该血压波型比起一般正常中老年人血压波型(图3)，已产生相当程度改变，但住院疗养后，其波型(图10一)已较接近一般正常波型，比较该病人发病期的血压波型参数(表十一)与复原后的参数(表十二)，可以发现两者的差异(表十三)已具一定程度改变，但从血液ALT(最高时120 IU/升)来看，肝炎的程度尚属轻微，一般临床医师在ALT升高至正常值的三至四倍(及90至130IU/升的范围)时，便会要求病人暂停服用药物，并严格观察肝炎是否逐渐消失或继续恶化，表十三所列的各参数中，最高变化量为110％(斜角参数D4)，但压力参数变化量(1至8％)及比例参数变化量(2至24％)仍属低程度，该病人及其它类似病例的临床数据显示，此种程度的血压波型参数变化已造成明显肝中毒，应对医生及病人提出报警，并考虑停止各种用药。
表11代号A病人发病期的血压波型各参数值分析结果
表12代号A病人复原后的血压波型各参数值分析结果
表13代号A病人的血压波型肝炎前后各参数变化量分析结果
参数变化量定义为(发病期参数值-复原后参数值)/复原后参数值*100％代号B病人发病期(图10一及表十四)及复原后(图10二及表十五)的血压波型经比较分析(表十六)，发现肝中毒程度较代号A病人为严重。血压波型波峰数(代表肝副作用的重要参数的一)已从正常时(即复原后)的两个降为发病期的一个，另外表十六的各参数变化量中，有三个等于或超过100％，与血液检查的趋势吻合，该病人及其它类似病例的临床数据显示，此种程度的血压波型参数变化已造成严重肝副作用，应立即停止用药，并接受治疗。
表14代号B病人发病期的血压波型各参数值分析结果
表15代号B病人复原后的血压波型各参数值分析结果
表16代号B病人的血压波型肝炎前后各参数变化量分析结果
注(1)参数变化量定义为(发病期参数值-复原后参数值)/复原后参数值*100％；(2)T3参数变化量系以复原后参数值T3+T4(＝0.60)与发病期参数值T3(＝0.45)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(3)T4参数变化量系以复原后参数值T5(＝0.94)与发病期参数值T3(＝0.80)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(4)D3参数变化量系以复原后参数值D5(＝455)与发病期参数值D3(＝297)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(5)A3参数变化量系以复原后参数值A5(＝36)与发病期参数值A3(＝42)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(6)A4参数变化量系以复原后参数值A5(＝36)与发病期参数值A4(＝37)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义；(7)A5参数变化量系以复原后参数值A7(＝90)与发病期参数值A5(＝79)比较计算而得，以符合原参数变化量的定义。
权利要求
1.一种用于监测药物肝毒性或肝功能不正常的非侵入性仪器系统，其包括(a)测量动脉血压脉搏的感应器，并产生代表血压脉搏的电波；及(b)接受来自(a)的电波的分析器，其可依数学公式计算出该电波的波型参数(包括波峰数、主波峰点、主波谷点、次波峰点及/或次波谷点)、时间参数、压力参数、斜角参数、面积参数及/或比例参数。
2.根据权利要求1所述的仪器系统，其特征在于所述的感应器为压力感应器或一或多个电极片。
3.根据权利要求2所述的仪器系统，其特征在于所述的压力感应器为配带于手腕并量测手桡动脉的血压脉搏的装置。
4.根据权利要求1所述的仪器系统，该分析器进一步包含一显示器，其可显示纪录于分析器中的分析数据及结果。
5.根据权利要求1所述的仪器系统，其特征在于所述的分析器包括一报警装置以发出报警信息。
6.根据权利要求1所述的仪器系统，其特征在于所述的分析器进一步包括可将量测及分析所得结果的信息传输至医院或医生端的装置，且该装置进一步包括可接收由医院或医生端所传输的信息。
7.根据权利要求6所述的仪器系统，其特征在于所述的信息通过有线或无线的方式传输。
8.一种用于监测药物肝毒性或肝功能不正常的非侵入性仪器系统，其包括一腕式血压脉搏量测器，其利用压力感应组件将患者手桡动脉的血压脉搏转换成波型参数(包括波峰数、主波峰点、主波谷点、次波峰点及/或次波谷点)、时间参数、压力参数、斜角参数、面积参数及/或比例参数；一床边记录分析器，可接收、放大、过滤及模拟-数字转换来自血压脉搏量测器的电波，其特征在于所述的分析器包括一小型计算机，负责记录血压脉搏并分析肝脏谐波的频率、振幅及相角；及一信息服务器及终端机，可将来自分析器的数据传输至医院或诊所供医生判读，并回传医生的指示至患者端的床边记录分析器。
9.一种用于监测药物引发的肝毒性或肝功能不正常的方法，该方法包括于药物服用的前后分别利用根据权利要求1至8项任一所述的仪器系统侦测并计算出血压脉搏的波型参数(包括波峰数、主波峰点、主波谷点、次波峰点及/或次波谷点)、时间参数、压力参数、斜角参数、面积参数及/或比例参数；若药物服用前后，其中该任一或某些参数值的变化量低于某一预定数值，表示该药物并未引发肝功能副作用；若其中该任一或某些参数值的变化量介于某两预定数值之间，表示药物已引发相当程度的肝功能变化；若其中该任一或某些参数值的变化量高于某预定值，表示药物已引发严重的肝功能变化。
全文摘要
本发明涉及用于药物肝毒性的非侵入性监测仪器系统，以及其用于监测因药物所引发的肝毒性或肝功能不正常的用途。
文档编号A61B5/02GK1535652SQ03109479
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月9日 优先权日2003年4月9日
发明者孙德铨 申请人:财团法人工业技术研究院