专利名称：一种治疗哮喘病的中药提取物及制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗哮喘病的中药，特别是一种治疗哮喘病的中药有效部位提取物及制剂的制备方法。
目前治疗哮喘疗效比较好的主要是一些化学药物，如β2-激动剂沙丁胺醇和特布他林，是使用最有效的支气管舒张剂。其次为抗炎药物、皮质类固醇激素；吸入性皮质类固醇如布他奈德。轻度抗过敏哮喘的色苷酸钠和奈多米钠。但现有治疗药物在疗效和安全性方面也存在一些局限性，在疗效方面，沙丁胺醇和特布他林属短效β2-激动剂，只能短时间缓解哮喘症状，并且耐受性的问题在逐渐增加。在安全性方面，大剂量的β2-激动剂可引起心血管症状，甚至出现严重的心律失常，如果过量使用反而会使哮喘症状加重，并增加哮喘的死亡率，长期使用可能会导致肺功能的恶化。通常认为吸入性皮质类固醇激素相当安全，耐受性好，不良反应少，但也时常可见到局部轻微的副作用，如发音困难和口咽部白色念珠菌感染，长期大剂量也会产生副作用。据《美国医学杂志》1997年报导的资料，大剂量应用吸入性糖皮质激素患者，用药3个月或更长时间，发生眼高压和开角青光眼的危险性增高。
目前，治疗哮喘的中成药较少，其表现特点为大多疗效不确切，有效成分不明确，工艺落后，质量标准不能控制产品的质量，这些方剂所描述的功能主治统治多种哮喘，均为复方制剂，质量不可控，工艺陈旧，有效部位不够确切等缺点。
椒目为花椒种子，其中主含脂肪油，挥发油等，现代药理临床、传统中医均证明其具有止咳平喘的作用，其疗效已经几千年的医疗实证明疗效确切。目前应用椒目治疗疾病的中药均为复方或其粗提物，，工艺较落后，服用剂量大，杂质量大，疗效不确切等缺点。
发明内容
本发明的目的是克服了以往椒目粗提物为原料制成制剂的缺点，提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、有效部位含量占椒目提取物的50％以上的工艺制备方法，并弥补了目前椒目质量不可控，疗效不明确，工艺粗糙的缺点。
本发明的有效部位经药效实验筛选主要为椒目油，其特征是在于它是从椒目中提取的椒目油。
经药效实验更优选的有效部位为椒目油中的不饱和脂肪酸，其含量占椒目油的50％以上。
本发明的有效部位的制备方法，主要采用压榨法、超临界二氧化碳萃取法、溶剂提取法等，可按下列方法制备1.以石油醚、汽油等低极性溶剂回流或冷浸提取1-10次，每次加入溶剂量2-20倍，每次1-12小时，合并提取液，滤过，回收溶剂，制得有效部位椒目油或不饱和脂肪酸。
2.采用榨油机压榨，压力10-70Mpa，压榨时间0.5-8小时，滤过，制得有效部位椒目油或不饱和脂肪酸。
3.采用超临界二氧化碳萃取法，萃取1-3次，压力10-70Mpa，时间0.5-8小时，制得有效部位椒目油或不饱和脂肪酸。
本发明的有效部位是可做成药用的各种剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、丸剂、混悬剂、滴丸剂、微丸剂、口含片、胶丸、软胶囊、溶液剂、喷雾剂、气雾剂、巴布剂、贴剂等，其中优选的为喷雾剂、软胶囊、胶丸。
本发明的的椒目依其制备方法得到的有效部位可直接制成制剂或与药物可接受的载体混合制成制剂，所述药物可接受的载体可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素类及衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、糊精、磷脂类材料、高龄土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的有效部位及制剂是具有温肺肾、利水化饮，有润肺平喘、镇咳、祛痰之功，主治诸喘不止的功能，它是在制备和预防哮喘的药物中应用。
实验用药物本发明有效部位不加辅料直接制成的制剂在试验中称为喘宁软胶囊；并与可待因、蛤蚧定喘胶囊、麻黄硷阳性对照药进行比较。
试验例1药效试验(1)喘宁软胶囊的平喘作用取健康豚鼠，体重150-250g，雌雄兼用。分别放入4L钟罩内，用空气压缩机和自制的喷雾装置以400mmHg压力，恒压喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组胺等容混合液20S，观察豚鼠引喘潜伏期(即从喷雾开始到哮喘发作，呼吸极度困难，直至抽搐跌倒的时间)。选引喘潜伏期小于120S的豚鼠60只，随机分6组，生理理水对照组；麻黄碱(6mg/kg)阳性对照组；蛤蚧定喘胶囊0.3g/kg阳性对照组；喘宁软胶囊(3、1.5、0.8g/kg)三个剂量组。禁食不禁水12h，次日上午分别灌胃给予不同剂量组药物，1h后按上述方法分别重新测定引喘潜伏期。以给药后潜伏期延长一倍为有效。结果可见，喘宁软胶囊对给药后豚鼠潜伏期具有明显延长作用，与对照组比较P＜0.01，提示喘宁软胶囊对豚鼠有明显的平喘作用。ED50(95％的可信限)为1.43(2.35-0.86)g/kg，喘宁软胶囊3g/kg平喘作用比麻黄碱弱，与蛤蚧定喘胶囊相似。结果见表1表1 喘宁软胶囊对豚鼠引喘作用的影响(X±S)组别剂量 引喘潜伏期(S)(g/kg)给药前给药后NS 74.93±27.04 85.84±23.97麻黄碱 0.006 74.62±21.56 247.37±90.96(1)(2)蛤蚧定喘胶囊 0.3 75.05±14.16 178.83±84.69(1)(2)喘宁软胶囊 3 73.41±23.65 173.58±96.27(1)(2)1.5 73.23±13.71 130.87±33.93(1)(2)0.8 72.52±17.57 105.13±30.52(1)与给药前比较(1)P＜0.01(2)与对照组比较P＜0.01。
(2)喘宁软胶囊的镇咳作用选健康豚鼠，体重200-250g，雌雄兼用，分别放入4L密闭钟罩内用YC-Y800医用雾化器连接玻璃喷头，将雾化量置最大档，恒压喷入17.5％枸橼酸，喷雾30S，记录咳嗽潜伏期及5min内咳嗽次数(潜伏期自喷雾开始到第一次咳嗽时间为止)。5min内咳嗽次数少于10次者弃去，次日选5min内咳嗽次数大于10次的豚鼠60只，分组及给药剂量见表1，各组ig给药1h后，将豚鼠放入4L密闭钟罩内，按上述方法分别测定给药后的咳嗽潜伏期及5min内咳嗽次数，结果可见，喘宁软胶囊3g/kg和1.5g/kg剂量组的咳嗽潜伏期均有延长，延长时间比可待因短，与蛤蚧定喘胶囊相似，并能明显减少咳嗽次数。与空白对照组比P＜0.01。结果见表2表2喘宁软胶囊对豚鼠构橼酸引咳作用的影响(X±S，n＝10)组 别 剂量潜伏期 咳嗽次数抑咳率(g/kg)(s) (5min)(％)NS 63.5±38.94 16.4±3.78可待因组 0.005 178.76±81.86 4.62±2.13(1) 74.39蛤蚧定喘胶囊 0.3 98.29±64.7110.25±7.16(2) 37.50喘宁软胶囊3 97.09±55.6211.1±4.72(1) 32.311.5 98.96±40.4111.2±5.27(2) 31.710.8 77.41±51.3113.0±4.88 20.73与对照组比(1)P＜0.01 (2)P＜0.05。
实验结果表明，喘宁软胶囊具有较强的镇咳、祛痰、平喘、抗炎作用。
试验例2本发明的药物组合物治疗哮喘的临床观察椒目提取的有效部位及制剂治疗哮喘441例临床观察显示，即刻疗效观察169例，总有效率为91.5％，显效以上率61.3.3％。近期疗效组观察272例，总有效率89..14％，显效以上率65.9％。，椒目有效部位的平喘作用与氨茶碱相近。
试验例3本发明的药物组合物的安全性评价大白鼠每日灌胃椒目有效部位一次，剂量分别为9.3g/kg，6.0g/kg和3.0g/kg，连续给药64天。实验结果表明动物的一般状态未见异常变化，血液学、血液生化学的各项指标、脏器指数和组织病理学检查均未见异常。
椒目提取的有效部位治疗哮喘441例临床观察显示本发明的有效部位及制剂安全，无不良反应，证明本发明制成的药物安全可靠。
以下通过实施例进一步说明本发明实施例1压榨法制备椒目的有效部位椒目脂肪油及不饱和脂肪酸取椒目除去杂质，采用压榨机进行压榨，电压控制在30MPa，时间3小时，得粗油，滤过，得椒目油，其中有效部位不饱和脂肪酸在椒目油中含量达50％以上。
实施例2溶剂法制备椒目的有效部位椒目油及不饱和脂肪酸(1)以石油醚或汽油冷浸2次，每次24小时，每次加入溶剂量6倍，得粗油，合并，滤过，得椒目脂肪油，其中有效部位不饱和脂肪酸在椒目脂肪油中含量达50％以上。
(2)石油醚或汽油回流提取3次，每次2小时，每次加入溶剂量4倍，得粗油，合并，滤过，得椒目脂肪油，其中有效部位不饱和脂肪酸在椒目脂肪油中含量达50％以上。
实施例3超临界二氧化碳萃取法制备椒目的脂肪油及不饱和脂肪酸采用超临界二氧化碳萃取法，萃取2次，第1次压力35Mpa，温度50℃，时间3小时，第2次压力40Mpa，温度40℃，时间4小时，得粗油，滤过，得椒目脂肪油，其中有效部位不饱和脂肪酸在椒目脂肪油中含量达50％以上。
实施例4椒目有效部位的软胶囊制备椒目脂肪油350g取椒目脂肪油与制得的囊材液，采用压制法50℃时制丸、定型、25-35℃干燥4小时、选丸、95％乙醇洗丸、制得软胶囊；实施例5椒目有效部位的喷雾剂的制备椒目脂肪油350g吐温-80 100g取椒目有效部位椒目脂肪油，加入吐温-80，混匀，注入喷雾瓶中，即得。
权利要求
1.一种具治疗哮喘的中药提取物及制剂的制备方法，其特征在于它是从椒目中得到的有效部位，其有效部位可单独或与辅料以任意比例混合制成制剂。
2.根据权利要求1所述的椒目有效部位，其特征在于它是从椒目中提取的椒目脂肪油。
3.根据权利要求1所述的椒目有效部位，其特征在于它是椒目脂肪油中的不饱和脂肪酸，其含量占椒目脂肪油的50％以上。
4.根据权利要求1所述的椒目有效部位的制备方法，其特征在于它是采用压榨法、超临界二氧化碳萃取法、溶剂提取法等(1)以石油醚、汽油等低极性溶剂回流或冷浸提取1-10次，每次加入溶剂量2-20倍，每次1-12小时，合并提取液，滤过，回收溶剂，制得有效部位椒目油或不饱和脂肪酸。(2)采用榨油机压榨，压力10-70Mpa，压榨时间0.5-8小时，滤过，制得有效部位椒目油或不饱和脂肪酸。(3)采用超临界二氧化碳萃取法，萃取1-3次，压力10-70Mpa，时间0.5-8小时，制得有效部位椒目脂肪油或不饱和脂肪酸。
5.根据权利要求1所述的椒目有效部位制剂的制备方法，其特征在于制得的有效部位可直接制成制剂或与药物可接受的载体混合制成制剂。
6.根据权利要求1所述的椒目有效部位制成的制剂，其特征在于它是片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、丸剂、混悬剂、滴丸剂、微丸剂、口含片、胶丸、软胶囊、溶液剂、喷雾剂、气雾剂、巴布剂、贴剂等。
7.根据权利要求1所述的有效部位及制剂的医药用途，其特征在于用于预防和治疗各种哮喘等方面应用。
全文摘要
本发明公开了一种预防和治疗哮喘病的中药提取物及制剂的制备方法，其主要特征是由椒目提取的有效部位制备而成。它可以被制成药用的任何剂型，它是在制备预防和治疗哮喘症的药物中应用。本发明的中药提取物克服了以往治疗哮喘症的药物多为传统药物的复方制剂局限性，提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药现代药物制剂及制备工艺。
文档编号A61P11/06GK1453023SQ0311162
公开日2003年11月5日 申请日期2003年5月9日 优先权日2003年5月9日
发明者赵余庆 申请人:赵余庆