专利名称：治疗心绞痛的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心绞痛的组合物，属医药技术领域。
银杏中经化学提取而得的银杏叶提取物，临床上广为用于心脑血管疾病，其主要成份是银杏叶总黄酮和萜类内酯的混合物包括黄酮类成分银杏双黄酮(Ginkgetin)，异银杏双黄酮(Isoginkgetin)，去甲基银杏双黄酮(Bilobetin)，芸香甙，三奈素-3-鼠李糖葡萄糖甙(Kaempferol-3-rhamn oglucoside)，山奈酚(Kaempferol)，槲皮素(Quercetin)，异鼠李素(Isorhamnetin)，萜类内酯银杏内酯A(Ginkgo lide A)，银杏内酯B(Ginkgo lide B)，银杏内酯C(Ginkgo lide C)及新银杏内酯A(Bilobalide A，白果内酯)。本品有以下作用具有高效拮抗血小板活性因子引起的血小板聚集、微血栓形成的作用，同时亦能抑制ADP诱导的血小板聚集；清除自由基，抑制细胞膜的脂质过氧化，对缺血心肌具有保护作用；能够改善异常的血液流变学，增进红细胞变形能力，改善心和脑的微循环障碍，降低甘油三酯含量等。
大量实验显示，银杏叶提取物具有很强的消除自由基和抗酯质过氧化作用。且该提取物中具有亲水性和亲酯性两种成分的特点，所以它的抗氧化作用较任何单一成分要优。它作为抗氧化剂，能消除硝酸酯介导的氧自由基产物，保护内皮NOS免受氧化影响。通过抗氧化作用，银杏叶提取物可防止硝酸脂耐受性，明显增强硝酸酯类对冠心病绞痛疗效。
本发明提供的该组合物，可以更为有效地治疗心绞痛，并由于其互补性，有效减少硝酸脂的耐受性。
本发明含有有效量的活性成分的下述组合物(1)硝酸酯类药物；(2)银杏叶提取物；所述的硝酸酯类药物包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯。
在组合物中，有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)的重量比是(0.01～10)∶1。
活性成分(1)优选硝酸甘油或单硝酸异山梨酯。当优选为单硝酸异山梨酯时，其每次使用剂量为10mg～30mg，优选地每次使用剂量为20mg；当优选为单硝酸异山梨酯时，其每次使用剂量为0.4mg～10mg，优选地每次使用剂量为0.6mg。
活性成分(2)为银杏叶提取物，其中的有效成分是银杏叶总黄酮和萜类内酯的混合物，每次使用银杏叶总黄酮的剂量不应少于19.2mg，萜类内酯的剂量不应少于4.8mg，每天2～3次，优选地为每天2次。
本发明的组合物可经口或不过口给药，经口服给药时，首先使该化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、滴丸剂、胶囊剂、片剂等形式给药；非经口给药时可以注射液、输液剂或透皮帖剂、栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。
本发明中包括对有效量的活性成分(1)和有效量的活性成分(2)以及其组合物的药理方面进行的研究，其结果表明当用于治疗心绞痛时，与单独应用有效量的活性成分(1)相比，本发明中的组合物给出了的让人吃惊的效果。
制剂实施例1片剂(口服)按照本领域已知的方法制备复合片，每片含有下述成分单硝酸异山梨酯 20mg银杏叶提取物 40mg微晶纤维素 80mg乳糖 50mg聚乙烯吡咯烷酮 15mg合计 205mg如果需要，片剂可用羟丙基甲基纤维素、滑石粉和着色剂等进行薄膜包衣。
制剂实施例2片剂(舌下含服)按照本领域已知的方法制备复合片，每片含有下述成分硝酸异山梨酯 5mg银杏叶提取物 40mg聚乙二醇6000 40mg乳糖 65mg香精 5mg合计 155mg如果需要，片剂可用羟丙基甲基纤维素、滑石粉和着色剂等进行薄膜包衣。
制剂实施例3片剂(舌下含服)按照本领域已知的方法制备复合片，每片含有下述成分硝酸甘油 1.0mg银杏叶提取物 40mg聚乙二醇6000 35mg乳糖 60mg香精 3mg聚乙烯吡咯烷酮 6mg合计 145mg制剂实施例4胶囊剂按照本领域已知的方法制备胶囊剂，每个胶囊中含有下述成分；单硝酸异山梨酯 20mg银杏叶提取物 40mg乳糖 100mg玉米淀粉 60mg聚乙二醇6000 12mg硬酯酸镁 2mg滑石粉 2mg聚乙烯吡咯烷酮 4mg合计 240mg制剂实施例5滴丸剂按照本领域已知的方法制备滴丸剂，每10个滴丸中含有下述成分单硝酸异山梨酯 20mg银杏叶提取物 40mg聚乙二醇6000 130mg聚乙二醇1000 35mg硬酯酸镁 5mg合计 230mg应用实例该研究比较了单硝酸异山梨酯和银杏叶结合给药与单独给药时对心绞痛患者的疗效。研究对象为100名冠心病心绞痛病人，年龄在42-88岁，中位年龄65岁，病程1年～6年。治疗组口服化合物单硝酸异山梨酯/银杏叶。对照组口服5-单硝酸异山梨酯，50mg，po，4mon。给药前与给药后每天记录心绞痛发作次数、胸闷次数、硝酸甘油含服量，给药前及给药后，每月检查静息状态12导联心电图。结果见表1。
表1 2组临床症状疗效及硝酸甘油消耗量比较治疗组(46例) 对照组(47例)治疗前治疗后 治疗前治疗后心绞痛(次/日)1～5(3.6) 0～1(0.3)*1～6(3.8) 0～3(1.8)*#胸闷(次/日) 1～7(5.2) 0～2(0.3)*2～9(5.8) 1～4(2.6)*#硝酸甘油消耗量 1～5(3.8) 0～1(0.7)*1！4(3.5) 1～2(1.7)*#治疗组与对照组比较，#P＜0.05从表1可见，2组治疗后心绞痛及胸闷等症状发作次数、硝酸甘油的消耗量均有减少，且均有显著的统计学差异(*P＜0.01)。两组间经方差分析，治疗组症状改善及硝酸甘油耗量减少程度均较对照组明显，具有统计学意义(#P＜0.05)。
本临床研究证明，5-单硝酸异山梨酯/银杏叶并用与单用5-单硝酸异山梨酯对冠心病心绞痛的治疗效果明显增强。
权利要求
1.一种治疗心绞痛的组合物，其物征在于其中含有有效量的活性成分(1)硝酸酯类药物；(2)银杏叶提取物；所述的硝酸酯类药物包含硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯；所述的银杏叶提取物包含有效量的活性成分银杏叶总黄酮和萜类内酯。
2.按照权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(1)与有效量的活性成分(2)的重量比是(0.01～10)∶1。
3.按照权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(1)是硝酸甘油，其每次使用量为0.4mg～50mg。
4.按照权利要求3所述的组合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(1)是硝酸甘油，其每次使用量为0.6mg。
5.按照权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(1)是单硝酸异山梨酯，其每次使用量为10mg～40mg。
6.按照权利要求5所述的组合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(1)是单硝酸异山梨酯，其每次使用量为20mg或40mg。
7.按照权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的有效量的活性成分(2)的每次服用剂量中，含银杏叶总黄酮19.2mg和萜类内酯4.8mg。
8.权利要求1-7所述的组合物制成的医疗用制剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心绞痛的组合物，包含有硝酸酯类药物和银杏叶提取物。银杏叶提取物具有很强的消除自由基和抗酯质过氧化作用，且提取物中具有亲水性和亲酯性两种成分的特点，所以它的抗氧化作用较优，其作为抗氧化剂，能消除硝酸酯介导的氧自由基产物，保护内皮一氧化氮合酶免受氧化影响。通过抗氧化作用，银杏叶提取物可防止硝酸脂类药物耐受性，明显增强硝酸酯类药物对冠心病绞痛的疗效。
文档编号A61P9/00GK1457841SQ0312409
公开日2003年11月26日 申请日期2003年4月30日 优先权日2003年4月30日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药股份有限公司