专利名称：头孢硫脒冻干的制造方法
技术领域：
本发明涉及头孢硫脒的冷冻干燥方法，特别是涉及以水为溶剂，自-60℃至60℃使头孢硫脒冷冻干燥的方法。
背景技术：
头孢硫脒化学名为(6R，7R)-3[(乙酰基)甲基]-7-[α-(N，N’-二异丙基脒硫基)-乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。分子式为C19H28N4O6S2。
头孢硫脒为β-内酰胺类抗生素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，此外对溶血性链球菌，流感嗜血杆菌、绿色链球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌等也有一定作用。该药口服不吸收，血清蛋白结合率低，体内分布以胆汁最高，而脑组织中浓度较低。体内不代谢，主要由尿排出。头孢硫脒主要用于金黄色葡萄球菌、肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。临床上使用头孢硫脒无菌结晶性粉末。
头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，目前主要采用溶剂结晶的方法制备。该法的技术原理是对头孢硫脒粗品采用溶剂处理，经成核作用，控制饱和过程和晶体生长速度而使头孢硫脒结晶并达到纯化的目的。结晶法优点是成本较低廉，质量相对较好；缺点是在结晶过程中使用了大量溶剂，从而形成了环境污染威胁，同时结晶法制备的头孢硫脒溶解速度不佳。
本发明的目的是提供一种头孢硫脒冻干的制造方法，是将纯化过的头孢硫脒粗品溶解于水中，经过冷冻干燥而生成头孢硫脒结晶性粉末的过程。
发明内容
本发明的技术解决方案是用水将纯化过的头孢硫脒粗品溶解，调pH为4.0～6.0后，过滤，用少量水洗涤，将溶液冷却至-60～-20℃使之固化，然后在高真空下，缓慢分阶段升温至0～60℃，使水分气化，同时严格控制冻干曲线，最终得到冻干法制备的头孢硫脒结晶性粉末。
本冻干方法无论分批冻干还是小瓶冻干等冻干操作如何，都可以实施。
本发明向反应瓶中投入纯化过的头孢硫脒粗品，用纯化水常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用水洗涤；将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-60℃--20℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温，维持冻干后再缓慢升温。缓慢升温5-10小时至0℃-10℃，维持0℃-10℃冻干3-5小时再缓慢升温2-4小时至35℃-40℃，维持35℃-40℃继续真空干燥5-6小时。
本发明可以将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-20℃--30℃使之初步固化，再迅速冷却至-45°--60℃使之完全固化。启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温4-8小时至-10℃--20℃，维持-10℃--20℃冻干3-5小时再缓慢升温3-8小时至0℃-60℃，维持0℃-15℃冻干1-6小时后，再缓慢升温3-8小时至25℃-60℃继续干燥1-6小时。
本发明不可以向反应瓶中投入纯化过的头孢硫脒粗品，用纯化水于-10～5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用水洗涤；将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-50℃--30℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温，维持冻干后再缓慢升温。缓慢升温7-15小时至-10℃-10℃，维持-10℃-10℃冻干3-8小时再缓慢升温2-5小时至25℃-50℃，维持25℃-50℃继续真空干燥1.5-8小时。
本发明的优点是成本较结晶法更低廉，收率较结晶法为高，由于头孢硫脒粗品已经过纯化，最终产品质量同样得到保证，并且冻干全过程仅以水为溶剂，对环境不构成任何污染威胁，同时采用冻干法制备的头孢硫脒比结晶法制备的溶解速度要快。
具体实施例方式
实施例一向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用90ml纯化水常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用10ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-60℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温10小时至0℃，维持0℃冻干5小时再缓慢升温4小时至35℃，维持35℃继续真空干燥5小时，得头孢硫脒冻干粉末58.2克。
实施例二向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用90ml纯化水常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用10ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-40℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温5小时至10℃，维持10℃冻干3小时再缓慢升温2小时至40℃，维持40℃继续真空干燥6小时，得头孢硫脒冻干粉末57.8克。
实施例三向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用100ml纯化水于0～5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用15ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-30℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温15小时至5℃，维持5℃冻干7小时再缓慢升温2小时至25℃，维持25℃继续干燥8小时，得头孢硫脒冻干粉末58.5克。
实施例四向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用100ml纯化水于0～5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用15ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-50℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温7小时至-10℃，维持-10℃冻干3小时再缓慢升温5小时至45℃，维持45℃继续干燥2小时，得头孢硫脒冻干粉末57.3克。
实施例五向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用120ml纯化水于-10～-5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用15ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-40℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温12小时至10℃，维持10℃冻干8小时再缓慢升温5小时至50℃，维持50℃继续干燥1.5小时，得头孢硫脒冻干粉末58.1克。
实施例六向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用120ml纯化水于常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用10ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-20℃使之初步固化，再迅速冷却至-60℃使之完全固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温6小时至-15℃，维持-15℃冻干5小时再缓慢升温3小时至0℃，维持0℃冻干3小时后再缓慢升温3小时至25℃继续干燥6小时，得头孢硫脒冻干粉末58.7克。
实施例七向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用90ml纯化水于常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用20ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-30℃使之初步固化，再迅速冷却至-60℃使之完全固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温4小时至-20℃，维持-20℃冻干3小时再缓慢升温3小时至10℃，维持10℃冻干5小时后再缓慢升温8小时至60℃继续干燥1小时，得头孢硫脒冻干粉末57.7克。
实施例八向250ml反应瓶中投入60g纯化过的头孢硫脒粗品，用100ml纯化水于常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用20ml水洗涤。将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-20℃使之初步固化，再迅速冷却至-45℃使之完全固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温8小时至-10℃，维持-10℃冻干4小时再缓慢升温6小时至15℃，维持15℃冻干5小时后再缓慢升温5小时至35℃继续干燥3小时，得头孢硫脒冻干粉末58.0克。
权利要求
1.一种头孢硫脒冻干的制造方法，将头孢硫脒粗品用溶剂处理，其特征在于用水将纯化过的头孢硫脒粗品溶解，调pH为4.0～6.0后，过滤，用少量水洗涤，将溶液冷却至-60～-20℃使之固化，然后在高真空下，缓慢分阶段升温至0～60℃，使水分气化，同时控制冻干曲线，得到冻干法制备的头孢硫脒结晶性粉末。
2.根据权利要求1所述的头孢硫脒冻干的制造方法，其特征在于所述的冻干方法采用分批冻干操作方法或者小瓶冻干操作方法。
3.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒冻干的制造方法，其特征在于向反应瓶中投入纯化过的头孢硫脒粗品，用纯化水常温下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用水洗涤；将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-60℃--20℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温，维持冻干后再缓慢升温。
4.根据权利要求3所述的头孢硫脒冻干的制造方法，其特征在于启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温5-10小时至0℃-10℃，维持0℃-10℃冻干3-5小时再缓慢升温2-4小时至35℃-40℃，维持35℃-40℃继续真空干燥5-6小时。
5.根据权利要求3所述的头孢硫脒冻干的制造方法，其特征在于将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，缓慢冷却至-20℃--30℃使之初步固化，再迅速冷却至-45--60℃使之完全固化。
6.根据权利要求5所述的头孢硫脒冻干的制造方法，其特征在于启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温4-8小时至-10℃--20℃，维持-10℃--20℃冻干3-5小时再缓慢升温3-8小时至0℃-60℃，维持0℃-15℃冻干1-6小时后，再缓慢升温3-8小时至25℃-60℃继续干燥1-6小时。
7.根据权利要求1或2所述的头孢硫脒冻干的制造方法，其特征在于向反应瓶中投入纯化过的头孢硫脒粗品，用纯化水于-10～5℃下搅拌溶解，用氨水调节溶液pH为5.3，加入1g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，用水洗涤；将滤液和洗液混合后放入冻干机料盘中，迅速冷却至-50℃--30℃使之固化，启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温，维持冻干后再缓慢升温。
8.根据权利要求7所述的头孢硫脒冻干的制造方法，其特征在于启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温7-15小时至-10℃-10℃，维持-10℃-10℃冻干3-8小时再缓慢升温2-5小时至25℃-50℃，维持25℃-50℃继续真空干燥1.5-8小时。
9.根据权利要求8所述的头孢硫脒冻干的制造方法，其特征在于启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温7小时至-10℃，维持-10℃冻干3小时再缓慢升温5小时至45℃，维持45℃继续干燥2小时。
10.根据权利要求8所述的头孢硫脒冻干的制造方法，其特征在于启动冻干机，于-1.0×10-2巴真空度下缓慢升温12小时至10℃，维持10℃冻干8小时再缓慢升温5小时至50℃，维持50℃继续干燥1.5小时。
全文摘要
本发明涉及头孢硫脒的冷冻干燥方法，特别是涉及以水为溶剂，自－60℃至60℃使头孢硫脒冷冻干燥的方法。本发明的技术解决方案是用水将纯化过的头孢硫脒粗品溶解，调pH为4.0～6.0后，过滤，用少量水洗涤，将溶液冷却至－60～－20℃使之固化，然后在高真空下，缓慢分阶段升温至0～60℃，使水分气化，同时严格控制冻干曲线，最终得到冻干法制备的头孢硫脒结晶性粉末。本发明的优点是成本较结晶法更低廉，收率较结晶法为高，由于头孢硫脒粗品已经过纯化，最终产品质量同样得到保证，并且冻干全过程仅以水为溶剂，对环境不构成任何污染威胁，同时采用冻干法制备的头孢硫脒比结晶法制备的溶解速度要快。
文档编号A61K31/545GK1593422SQ0314682
公开日2005年3月16日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者曾建江, 曾良兵, 楼秋霞 申请人:深圳市立国药物研究有限公司