专利名称：水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂及其制备方法，特别是一种水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂及其制备方法。
背景技术：
水飞蓟素是一种从菊科水飞蓟中提取的有效成分，主要用于治疗肝纤维化、急慢性肝炎等肝脏疾病疾病。
水飞蓟素为一种难溶的脂溶性药物，常规剂型的吸收性和生物利用度均不够理想，不能满足不能满足临床用药的需求。
传统的微粒载药系统主要包括乳剂、脂质体、微球等，它们制备所采用的材料多为合成的聚合物或一些高分子材料。二十世纪70年代，纳米技术开始应用于药剂学，出现了纳米载药系统，粒径界于1～1000nm之间，与传统的微粒载药系统相比，其对组织的靶向性更强，甚至于可进入细胞，是目前药剂学领域中研究的热点之一。二十世纪九十年代初，德国学者首先制备出稳定的固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)水分散体，并立刻引起了全世界的研究热潮，它采用与生理相容性好的室温下呈固态的类脂材料为载体，其兼具有聚合物纳米粒(如PLA纳米粒)的优点，如可以控制药物的释放、避免药物泄漏等，同时，制备方法简单，适于工业化生产。
目前，脂质纳米粒制备技术在西药制剂和化妆品领域中，已有较广的应用。由于中药有效成分的复杂性，此项技术在中药制剂中还未有应用。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是公开一种水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂，它可以明显的提高水飞蓟素的生物利用度，并具有被动靶向性；本发明需要解决的技术问题之二是提供上述水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂的制备方法。
本发明的水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂为一种胶体溶液剂，包括治疗有效量的水飞蓟素、由山榆酸甘油酯、大豆磷脂、poloxamer188和甘油组成的山榆酸甘油酯脂质纳米粒和水，纳米粒的粒径为100～200nm，优选的处方为水飞蓟素 0.0005～1.0g/100ml山榆酸甘油酯 15～40g/100ml大豆磷脂 10～30g/100mlpoloxamer188 10～30g/100ml甘油 20～45g/100ml其中，山榆酸甘油酯和大豆磷脂为载体材料，poloxamer188和甘油为助悬剂。
所说的大豆磷脂为从大豆中提取的卵磷脂，可采用市售产品；所说的poloxamer188为聚氧乙烯聚氧丙烯醚，如上海浦力膜制剂辅料科技合作公司生产的型号为Pluronic F68。
本发明的水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂制备方法包括以下步骤(1)将水飞蓟素、山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有机溶剂中，在75～85℃，下持续加热，挥去有机溶剂后，迅速于-10～0℃中冷冻0.5～5小时；(2)将poloxamer188和甘油分散于水中，形成均匀的水相，poloxamer188浓度为10～30mg/100ml；甘油浓度为20～45mg/100ml(3)将步骤(1)制备所得的固体和步骤(2)所得的水相在0～10℃混合、研磨，至粒径100～200μm，形成均匀的微粒水分散体系；
按照本发明，最好将步骤(3)所得的水分散体在室温、600～1800bar的压力下匀化，迅速冷至室温，即可制得脂质纳米粒粒径为100～200nm的水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液。
本发明制备的水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂，能够显著提高水飞蓟素的生物利用度，采用专利CN1316898A公开的方法，以大鼠为实验动物，以市售益肝灵片为参比制剂，测得水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂的相对生物利用度大于200％，使药物富集于肝脏，参照陆彬主编《药物新剂型与新技术》，人民卫生出版社，1998235，以小鼠为实验动物，测定其口服给药后的体内分布，对肝的靶向靶向效率大于1.5，从而更好的发挥疗效。
图1为本发明的电镜照片。
图2为粒径分布曲线。
具体实施例方式
实施例1(1)称取0.120g水飞蓟素、2.0g山榆酸甘油酯、1.5g大豆磷脂，在85℃的水浴中加热，使其溶解于15ml无水乙醇中，持续加热，挥去有机溶剂后，迅速于0摄氏度中冷冻2小时，备用；(2)取1.5g的poloxamer188和2.5g的甘油分散于4℃的100ml水中，形成均匀的水相备用；(3)将(1)制备所得的固体和(2)所得的4℃的水相混合、研磨(研钵、匀浆器)，至粒径100μm以下(过180目筛)，形成均匀的微粒水分散体系。
(4)将(3)所得的水分散体在室温、700bar的压力(Niro Soavi高压匀质机)高压匀化循环5次(3分钟)，水分散体用冰浴冷至10℃后，再循环迅速5次(3分钟)，迅速冷至室温，即可制得100ml脂质纳米粒粒径为100～200nm的水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液。其电镜照片见图1，粒径分布见图2。
实施例2采用实施例1相同的方法，其中，水飞蓟素的加入量为1.0g/100ml，山榆酸甘油酯为40g/100ml，大豆磷脂10g/100ml，poloxamer188为10g/100ml，甘油39.5g/100ml。
实施例3采用实施例1相同的方法，其中，水飞蓟素的加入量为0.05g/100ml，山榆酸甘油酯为20mg/100ml，大豆磷脂15mg/100ml，poloxamer188为10mg/100ml，甘油39.5mg/100ml。
权利要求
1.一种水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂，其特征在于，包括治疗有效量的水飞蓟素、由山榆酸甘油酯、大豆磷脂、poloxamer188和甘油组成的山榆酸甘油酯脂质纳米粒和水。
2.根据权利要求1所述的口服溶液剂，其特征在于，纳米粒的粒径为100～200nm。
3.根据权利要求1所述的口服溶液剂，其特征在于含量为水飞蓟素 0.0005～1.0g/100ml山榆酸甘油酯 15～40g/100ml大豆磷脂 10～30g/100mlpoloxamer188 10～30g/100ml甘油 20～45g/100ml。
4.根据权利要求1、2或3所述的水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)将水飞蓟素、山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有机溶剂中，加热，挥去有机溶剂后，冷冻；(2)将poloxamer188和甘油分散于水中，形成均匀的水相；(3)将步骤(1)制备所得的固体和步骤(2)所得的水相混合、研磨，形成均匀的微粒水分散体系。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，将水飞蓟素、山榆酸甘油酯、大豆磷脂溶解于有机溶剂中，在75～85℃下持续加热，挥去有机溶剂后，冷冻0.5～5小时。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，将步骤(1)制备所得的固体和步骤(2)所得的水相在0～10℃混合、研磨。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，将步骤(3)所得的水分散体在600～1800bar的压力下匀化，迅速冷至室温。
8.根据权利要求3～7任一项所说的方法，其特征在于，还包括如下步骤将步骤(3)所得的水分散体在600～1800bar的压力下匀化。
全文摘要
本发明公开了一种水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂及其制备方法，以山榆酸甘油酯和大豆磷脂为载体材料，以poloxamer188和甘油为助悬剂，通过溶剂－熔融分散方法和高压乳匀相结合的方法，使水飞蓟素包载于山榆酸甘油酯脂质纳米粒中，形成均匀的胶体溶液剂，纳米粒粒径在200nm左右。本方法制备的水飞蓟素山榆酸甘油酯脂质纳米粒口服溶液剂，能够提高水飞蓟素的生物利用度，使药物富集于肝脏，从而更好的发挥疗效。
文档编号A61K9/127GK1493278SQ0315066
公开日2004年5月5日 申请日期2003年8月29日 优先权日2003年8月29日
发明者奉建芳, 陆伟根, 何军 申请人:上海医药工业研究院