专利名称：对代谢综合征和2型糖尿病的治疗性治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗代谢综合征或2型糖尿病的方法，更特别涉及通过向患者施用增加患者中枢神经系统的下丘脑内多巴胺能神经元与去甲肾上腺素能神经元活性之比的药物组合物来治疗代谢综合征或2型糖尿病的方法。
肥胖(通常定义为体重指数＞30kg/m2)常与多种病理性状况诸如高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压和血脂异常相关，而这些病症中的每一种都促成心血管疾病的危险。倾向于相关联的病理状况(肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压)被合称为“代谢综合征”并且是心血管疾病、糖尿病和其它疾病的重大危险因素。代谢综合征常常使人易患明显的2型糖尿病。
对于与肥胖相关的疾病包括2型糖尿病有多种治疗。例如，美国专利No.6,506,799公开了治疗心血管疾病、血脂异常、血脂蛋白异常和高血压的方法，包括施用包含醚化合物的组合物。
美国专利No.6,441,036公开了可用于治疗和/或预防肥胖、脂肪肝和高血压的脂肪酸类似物。
美国专利No.6,410,339公开了皮质醇类似物用于制备诊断代谢综合征和相关病症如腹部肥胖、胰岛素抵抗包括发生老年性糖尿病危险增加即II型糖尿病、高血脂和高血压的系统的用途，在所述系统中，皮质醇类似物的剂量处于一个间隔中，在此间隔中，与正常值相比，在患代谢综合征的个体中在皮质醇的自发产生的抑制效应方面具有差异。
美国专利No.6,376,464公开了模拟人ApoA-I的结构和药理学特性的肽和肽类似物。所述肽和肽类似物可用于治疗与血脂异常相关的多种疾病。
美国专利No.6,322,976特别公开了通过检测CD36基因的突变来诊断与胰岛素作用、葡萄糖代谢、脂肪酸代谢和/或儿茶酚胺作用方面的缺陷相关的疾病的方法。
美国专利No.6,197,765公开了通过施用重氮氧化物(diazoxide)对代谢综合征(X综合征)以及所致的并发症的治疗。
美国专利No.6,166,017公开了通过施用酮康唑对II型糖尿病进行药物治疗和抵抗构成代谢综合征组成部分的危险因素的方法。
美国专利No.6,040,292公开了治疗包括I型、II型和胰岛素抵抗糖尿病(I型和II型)在内的糖尿病的方法。该发明的方法采用向有糖尿病症状的对象给予rhIGF-I/IGFBP-3复合体。向有糖尿病症状的对象给予rhIGF-I/IGFBP-3复合体导致糖尿病症状的改善或稳定。
美国专利No.5,877,183公开了调节和改变脂和葡萄糖代谢(但不是代谢综合征)的方法，通过给予受试对象多巴胺D1激动剂，选择性地与多巴胺D2激动剂、α-1肾上腺素能拮抗剂、α-2肾上腺素能激动剂或5-羟色胺能抑制剂联合，或者选择性地与多巴胺D2激动剂联合，所述多巴胺D2激动剂与α-1肾上腺素能拮抗剂、α-2肾上腺素能激动剂或5-羟色胺能抑制剂中的至少一种共同给药，并进一步向受试对象施用5-羟色胺5HT1b激动剂。众所周知多巴胺激动剂既作用于激活多巴胺受体又可作用于灭活多巴胺受体，从而降低多巴胺能神经元活性。
美国专利No.5,741,503公开了调节或改善脂代谢的方法，包括施用或定时施用多巴胺β羟化酶(DBH)的抑制剂。但是，该技术集中于仅仅降低去甲肾上腺素能活性水平，而不增加多巴胺能神经元活性，因为DBH不存在于多巴胺能神经元中，所述多巴胺能神经元与DBH所在的去甲肾上腺素能神经元在解剖学上截然不同。
神经元活性似乎在代谢综合征疾病和2型糖尿病中起着重要作用。然而，对这些疾病的既考虑多巴胺能又考虑去甲肾上腺素能神经元活性的基于神经元的治疗极少。现有技术所需要的是同时并且以不同方式治疗多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元活性的对该疾病的疗法。本发明据信可以解决该需求。
一方面，本发明涉及治疗患者的代谢综合征或2型糖尿病的方法，包括增加患者中枢神经系统的下丘脑内多巴胺能神经元与去甲肾上腺素能神经元活性之比的步骤。
另一方面，本发明涉及治疗代谢综合征或2型糖尿病的方法，包括向需要这种治疗的对象施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含(1)至少一种刺激受试对象中枢多巴胺能神经元活性水平增高的化合物，和(2)至少一种刺激受试对象中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物。
另一方面，本发明涉及治疗代谢综合征或2型糖尿病的方法，包括向需要这种治疗的对象施用至少一种同时刺激(1)中枢多巴胺能神经元活性水平增高，和(2)中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物的步骤。
另一方面，本发明涉及有效治疗代谢综合征或2型糖尿病的药物组合物，所述组合物包含(1)至少一种中枢多巴胺能神经元活性激活剂；(2)至少一种中枢去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂；和(3)可药用载体。
另一方面，本发明涉及有效治疗代谢综合征或2型糖尿病的药物组合物，所述组合物包含至少一种同时刺激(1)中枢多巴胺能神经元活性水平增高，和(2)中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物，所述化合物选自儿茶酚胺修饰剂；和可药用载体。
这些方面和其它方面将在以下发明详述中作更具体说明。
对代谢综合征(肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症和高血压)和2型糖尿病的新疗法包括向需要这种治疗的哺乳动物物种施用同时刺激中枢多巴胺能神经元活性水平(特别是在支配下丘脑的神经元和下丘脑本身之中)增高和中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平(特别是在支配下丘脑的脑干区域和下丘脑本身之中)降低的药物组合物。现已出人意料地发现，增加中枢神经系统的下丘脑中多巴胺能神经元与去甲肾上腺素能神经元活性之比可改善代谢综合症和/或2型糖尿病状况。如本文所定义，“神经元活性”指神经元的作用潜能的增加或减少。
本发明的一个重要优点是避免脱敏作用。先前的疗法导致神经元活性变得对药物的应用“敏化”，并最终导致这些治疗无效。相比之下，本发明避免刺激多巴胺能神经元或抑制去甲肾上腺素能神经元的脱敏，从而使得该疗法高度有效。
在一个实施方案中，本发明的方法包括向需要治疗代谢综合征或2型糖尿病的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含(1)至少一种刺激所述对象的中枢多巴胺能神经元活性水平增高的化合物，和(2)至少一种刺激所述对象的中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物。在可供选择的实施方案中，所述药物组合物可包括刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增高以及刺激中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的单一一种化合物。还设想2、3、4或更多这种化合物可用于所述药物组合物中，其中每一种都能同时刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增高以及刺激中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低。但是在所有实施方案中，下丘脑中多巴胺能神经元与去甲肾上腺素能神经元活性之比增加。
中枢多巴胺能神经元活性水平的增高可通过任何机制发生。在优选的实施方案中，中枢多巴胺能神经元活性水平的增高是通过在药物组合物中包括至少一种刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增高的化合物来实现的。优选地，这种化合物包括但不限于多巴胺重摄取抑制剂、多巴胺突触前转运蛋白抑制剂、突触前多巴胺释放增强剂、突触后多巴胺受体激动剂、多巴胺合成刺激剂和/或多巴胺分解代谢抑制剂。刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增高的有用化合物的实例包括但不限于GBR-12935(已知为1-[2-(二苯基甲氧基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪)；BDNF(脑衍生的神经营养因子)，喹吡罗((4aR-反式)-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-5-丙基-1H-吡唑并[3，4-g]喹啉)；SKF38393(1-苯基-7，8-二羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-benzazepine盐酸盐)；优麦克斯(也称为“司立吉林”)；阿朴吗啡，普拉克索(市售名“Mirapex”)，GBR-12909(“优诺司林”，1-2-(双(4-氟苯基)-甲氧基)-乙基-4-(3-苯基丙基)哌嗪)；及其组合。
抑制去甲肾上腺素能神经元活性也可通过任何机制实现。在优选的实施方案中，刺激中枢去甲肾上腺素能活性水平降低通过施用至少一种导致中枢去甲肾上腺素能活性水平降低的化合物而发生。优选地，这种化合物包括但不限于突触后去甲肾上腺素能受体阻断化合物、去甲肾上腺素释放的抑制剂、去甲肾上腺素合成的抑制剂、去甲肾上腺素突触前重摄取的活化剂以及在突触前和突触中去甲肾上腺素分解代谢的活化剂。降低中枢去甲肾上腺素能活性水平的有用化合物的实例包括但不限于哌唑嗪(1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃基羰基)piperizine)；普萘洛尔(1-(异丙基氨基)3-(1-萘基氧)-2-丙醇)；可乐定(2-(2，6-二氯苯胺基)-2-咪唑啉)；镰孢菌酸(5-丁基-2-吡啶羧酸；5-丁基吡啶甲酸)；多巴胺；苯氧苄胺；酚妥拉明，(3-[[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基](4-甲基苯基)氨基]苯酚；2-[N-(间羟基苯基-对甲苯氨基甲基)咪唑啉]；氯苯醋胺脒(出售时的商标名为“Tenex”)；及其组合。
如上所述，本发明的方法还可包括施用药物组合物，其包括同时刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增高和中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的单一或单独化合物。这种化合物的实例包括儿茶酚胺修饰剂，如多巴胺。
本发明的化合物优选内部给药，例如口服或静脉内给药，以常规的药物组合物的形式，例如在含有有机和/或无机惰性载体的常规的肠道或胃肠外可药用赋形剂中，如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、树胶、醇、凡士林或诸如此类。药物组合物可以为常规的固体形式，如片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊或诸如此类，或者常规的液体形式，如悬剂、乳剂或诸如此类。如果需要，它们可以被灭菌和/或含有常规的药物辅剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂或用于调节渗透压的盐。所述药物组合物还可包含其它治疗活性物质。本发明的药物组合物可采用药物制造领域现有技术中已知的常规方法制备。
本发明的药物组合物应包含有效治疗代谢综合征或2型糖尿病的量的本发明化合物。有效剂量将取决于疾病的严重程度和所采用的特定化合物的活性，因此对于任何特定的宿主哺乳动物或其它宿主物种确定有效剂量是在本领域普通技术能力范围内的。合适的剂量可以是例如对于人在大约0.1-大约100mg/kg范围内，更优选对于人从大约2-大约50mg/kg。
刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增高的化合物与刺激中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物在药物组合物中的比值通常范围从大约500∶1-1∶500，以重量-重量为准(w∶w)，更优选从大约100∶1-1∶100，以重量-重量为准(w∶w)。
本发明通过以下实施例进行进一步详细说明。所有份数和百分比都基于重量，除非明确指明不是这样。
实施例将呈现出代谢综合征和/或2型糖尿病的4组不同动物分别用作为对照的盐水、中枢多巴胺神经元活性激活剂、中枢去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂、或既是中枢多巴胺能神经元活性激活剂又是中枢去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂的分子实体进行处理。
相对于对照组，多巴胺能神经元激活剂/去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂组表现出在代谢方面(肥胖、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和/或高血糖的降低)的最大改善，这也显著优于多巴胺能激活剂或去甲肾上腺素能抑制剂组。相对于对代谢综合征和/或2型糖尿病的改善的作用，在多巴胺能神经元活性刺激剂和去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂之间观察到出人意料的协同作用。
尽管本发明结合其实施方案进行了描述，显然许多选择、修改和变异按照前面的说明对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，所有这些选择、修改和变异均旨在落入所附权利要求的实质和宽范围之内。在此引用的所有专利申请、专利和其它公开出版物以其整体引入作为参考。
权利要求
1.治疗患者的代谢综合征或2型糖尿病的方法，包括增加所述患者中枢神经系统的下丘脑中多巴胺能神经元与去甲肾上腺素能神经元活性之比的步骤。
2.治疗代谢综合征或2型糖尿病的方法，包括以下步骤向需要这种治疗的对象施用药物组合物，其包含(1)至少一种刺激所述对象中枢多巴胺能神经元活性水平增高的化合物，和(2)至少一种刺激所述对象中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物。
3.权利要求2的方法，其中所述中枢多巴胺能神经元活性水平的增高在支配下丘脑的神经元和下丘脑本身之中发生。
4.权利要求2的方法，其中所述至少一种刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增高的化合物选自多巴胺重摄取抑制剂化合物、多巴胺突触前转运蛋白抑制剂化合物、突触前多巴胺释放增强剂化合物、突触后多巴胺受体激动剂化合物、多巴胺合成刺激剂化合物、多巴胺分解代谢抑制剂化合物及其组合。
5.权利要求2的方法，其中所述至少一种刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增高的化合物选自GBR-12935、BDNF、喹吡罗、SKF38393、优麦克斯、阿朴吗啡，普拉克索、GBR-12909及其组合。
6.权利要求2的方法，其中所述中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平的降低在支配下丘脑的脑干区域和下丘脑本身之中发生。
7.权利要求2的方法，其中所述至少一种刺激中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物选自突触后去甲肾上腺素能受体阻断化合物、去甲肾上腺素释放的抑制剂、去甲肾上腺素合成的抑制剂、去甲肾上腺素突触前重摄取的活化剂以及在突触前和突触中去甲肾上腺素分解代谢的活化剂及其组合。
8.权利要求2的方法，其中所述至少一种刺激中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物选自哌唑嗪、普萘洛尔、可乐定、镰孢菌酸、多巴胺、苯氧苄胺、酚妥拉明、氯苯醋胺脒及其组合。
9.权利要求2的方法，其中所述至少一种刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增高的化合物与所述至少一种刺激中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物在所述药物组合物中的比值范围从大约500∶1-1∶500，以重量-重量为准(w∶w)。
10.权利要求2的方法，其中所述至少一种刺激中枢多巴胺能神经元活性水平增高的化合物与所述至少一种刺激中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物在所述药物组合物中的比值范围从大约100∶1-1∶100，以重量-重量为准(w∶w)。
11.治疗代谢综合征或2型糖尿病的方法，包括以下步骤向需要这种治疗的对象施用药物组合物，其包含至少一种同时刺激(1)中枢多巴胺能神经元活性水平增高，和(2)中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述中枢多巴胺能神经元活性水平的增高在支配下丘脑的神经元和下丘脑本身之中发生。
13.权利要求11的方法，其中所述中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平的降低在支配下丘脑的脑干区域和下丘脑本身之中发生。
14.权利要求11的方法，其中所述化合物选自儿茶酚胺修饰剂。
15.有效治疗代谢综合征或2型糖尿病的药物组合物，所述组合物包含(1)至少一种中枢多巴胺能神经元活性激活剂；(2)至少一种中枢去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂；和(3)可药用载体。
16.权利要求15的药物组合物，其中所述至少一种中枢多巴胺能神经元活性激活剂选自GBR-12935、BDNF、喹吡罗、SKF38393、优麦克斯、阿朴吗啡，普拉克索、GBR-12909及其组合。
17.权利要求15的药物组合物，其中所述至少一种中枢去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂选自哌唑嗪、普萘洛尔、可乐定、镰孢菌酸、多巴胺、苯氧苄胺、酚妥拉明、氯苯醋胺脒及其组合。
18.权利要求15的药物组合物，其中所述至少一种中枢多巴胺能神经元活性激活剂与所述至少一种中枢去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂的比值范围从大约500∶1-1∶500，以重量-重量为准(w∶w)。
19.权利要求15的药物组合物，其中所述至少一种中枢多巴胺能神经元活性激活剂与所述至少一种中枢去甲肾上腺素能神经元活性抑制剂的比值范围从大约100∶1-1∶100，以重量-重量为准(w∶w)。
20.有效治疗代谢综合征或2型糖尿病的药物组合物，所述组合物包含至少一种同时刺激(1)中枢多巴胺能神经元活性水平增高，和(2)中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物，所述化合物选自儿茶酚胺修饰剂；和可药用载体。
全文摘要
本发明涉及治疗代谢综合征或2型糖尿病的方法，包括向需要这种治疗的对象施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含(1)至少一种刺激所述对象中枢多巴胺能神经元活性水平增高的化合物，和(2)至少一种刺激所述对象中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物。本发明还涉及治疗代谢综合征或2型糖尿病的方法，包括以下步骤向需要这种治疗的对象施用至少一种同时刺激(1)中枢多巴胺能神经元活性水平增高，和(2)中枢去甲肾上腺素能神经元活性水平降低的化合物。本发明还涉及包括上述化合物和可药用载体的药物组合物。
文档编号A61K45/00GK1678313SQ03820470
公开日2005年10月5日 申请日期2003年7月28日 优先权日2002年7月29日
发明者A·H·辛科塔 申请人:吉麦里亚科学有限责任公司