专利名称：基于氟化硅树脂液的玻璃体视网膜填充物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的氟化硅树脂液。更具体而言，本发明涉及用作高密度液体眼内填充物的氟化硅树脂液、制造该氟化硅树脂液的方法以及在玻璃体视网膜手术过程中使用该氟化硅树脂液的方法。
背景技术：
眼内填充物是在通过自然愈合或激光凝固不可能实现的情况下用于复位眼内视网膜的玻璃体替代物。玻璃体替代物的目的是提供长期的视网膜填充物，即显示出理想的填充压(tamponade pressure)(力/面积)以定位并维持视网膜于合适的位置而不损伤视网膜。填充压是填充聚合物的密度以及于玻璃体中所占容积的函数。理想的填充物无毒、化学惰性并高度透明。目前商业上应用的填充物包括全氟化物、平衡盐溶液、硅油或硅树脂液以及气体如空气、六氟化硫(SF6)、全氟化碳(PFCs)。所用填充物的类型取决于视网膜脱落的严重性。比重高约1.7～2.0g/cm3的PFC液的加入将视网膜下液排出至玻璃体腔，并推动视网膜至合适的位置。这些液体非常有效地使脱落的视网膜复位，但由于长期应用时发生视网膜坏死，因此只能用于短期应用。据信，这是由于氧气在PFC液中的高溶解度以及PFC液的高密度的结合所造成的。在其中填充物将用于6个月或更长的时间的严重脱落的情况下，硅油是优选的填充物。然而，硅油的密度小于1(0.98g/cm3)并因此仅适用于眼上部的视网膜脱落。玻璃体中的硅油将仅迁移至玻璃体的上端位置，因此在下部视网膜脱落或在玻璃体下部有可能存在玻璃体视网膜病变的风险的情况下是不能接受的。并且，对于无晶状体眼而言，在睡眠时硅油倾向于移至眼前房并与角膜内皮细胞接触，产生许多严重的眼缺陷。
因为目前可购得的眼内填充物的所述缺点，需要相对容易合成并提纯以及粘度和密度可控的眼内填充物。
发明内容
本发明是新型的基于氟化硅树脂液的高密度玻璃体视网膜液体填充物。本发明优选的氟化硅树脂液具有如下式1所示的总结构 式1其中x是小于500的整数；y是小于500的整数；x+y等于大于1且小于1000的整数；z是小于100的整数；R选自由氢和氟组成的组中。
本发明的高密度氟化硅树脂液玻璃体视网膜填充物相对容易合成并提纯。同样，粘度和密度可以分别通过聚合反应的程度以及氟侧链取代的程度得以控制。
因此，本发明的目的之一是提供一种高密度的玻璃体视网膜填充物。
本发明的另一个目的是提供制造高密度玻璃体视网膜填充物的方法。
本发明的另一个目的是提供在外科手术中应用高密度玻璃体视网膜填充物的方法。
本发明的另一个目的是提供能够允许控制玻璃体视网膜填充物的密度和粘度的制造玻璃体视网膜填充物的方法。
本发明的另一个目的是提供适于眼内相对长期应用的玻璃体视网膜填充物。
本发明的另一个目的是提供制造和使用适于眼内相对长期应用的玻璃体视网膜填充物的方法。
尽管一些得以具体描述而另一些没有，但由下文的具体描述和权利要求书看来，本发明的这些和其他目的以及好处将更为清楚。
具体实施例方式
本发明是基于氟化硅树脂液的高密度玻璃体视网膜液体。本发明优选的氟化硅树脂液具有以下式1所示的总结构 式1其中x是小于500的整数；y是小于500的整数；x+y等于大于1且小于1000的整数；z是小于100的整数；R选自由氢和氟组成的组中。
本发明的高密度氟化硅树脂液玻璃体视网膜填充物相对容易合成并提纯。本发明高密度氟化硅树脂液玻璃体视网膜填充物的合成是通过一步开环聚合方法或如下路线1所示的二步开环硅氢化方法实施
路线1在本发明的氟化硅树脂液的合成中，可分别通过聚合程度以及氟侧链取代的程度控制粘度和密度。例如，如果需要更高的密度和/或粘度，可以通过增加硅氧烷侧链长度以及提高氟侧链取代以达到相应的目的。同样，如果需要更低的密度和/或粘度，可以通过减少硅氧烷侧链长度以及降低氟侧链取代以达到相应的目的。
一旦被合成，之后通过提纯领域中熟练技术人员熟知的超临界液态萃取、溶剂萃取或高真空脱挥发作用提纯题述氟化硅树脂液。
本发明的高密度氟化硅树脂液玻璃体视网膜填充物将在如下实施例中加以更详尽地描述。应注意，在以下实施例中给出的工艺仅代表多种用于题述氟官能化的硅氧烷的可能的工艺中的一种。
实施例实施例1-开环/氢硅化工艺三甲基甲硅烷基封端的聚(25mol％甲基硅氧烷)-共-(75mol％二甲基硅氧烷)(T2D75D25H)的合成在氮气氛下，向1000mL的圆底烧瓶中加入八甲基环四硅氧烷(D4(371.9g，1.25摩尔))、四甲基环四硅氧烷(D4H(100.4g，0.42摩尔))以及六甲基二硅氧烷(T2(0.7摩尔))。加入三氟甲烷磺酸(0.25％，1.25g，8.3mmol)作为引发剂。在室温下剧烈搅拌反应混合物24小时。然后加入碳酸氢钠(10g，0.119摩尔)并再次将反应混合物搅拌24小时。以0.3μTeflon(E.I.DuPont de Nemours and Company，Wilmington，Delaware)过滤器过滤所得溶液。将滤液真空反萃取，并在50℃下置于真空(＞0.1mmHg)中以除去未反应的硅氧烷环。所得硅烷官能化的硅氧烷为粘稠、透明液体(产率70％；SEC∶Mn＝7500，Mw/Mn＝2.2)。
实施例2-氟侧链硅氧烷合成的总工艺甲基丙烯酸盐/酯封端的聚(25摩尔％(3-(2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基)丙基甲基硅氧烷)-共-(75摩尔％二甲基硅氧烷)的合成(路线2)在氮气层下，向500mL配有磁力搅拌器和水冷凝器的圆底烧瓶中加入T2D75D25H(0.002摩尔)、烯丙基氧基八氟戊烷(27.2g，0.1摩尔)、四甲基二硅氧烷铂络合物(2.5mL在二甲苯中的10％溶液)、75mL二氧六环以及150mL的无水四氢呋喃。将反应混合物加热至75℃并以IR以及1H-NMR测定硅烷的损耗从而监控反应。反应在回流4到5小时后结束。将所得溶液置于旋转蒸发仪上以除去四氢呋喃及二氧六环。将得到得粗产物用300mL 20％二氯甲烷的戊烷溶液稀释，并以二氯甲烷的戊烷溶液为洗脱剂通过15克的硅胶柱。再将所收集的溶液置于旋转蒸发仪上除去溶剂，将所得澄清油状物在50℃下置于真空(＞0.1mmHg)中4小时。所得八氟官能化得侧链硅氧烷为粘稠、澄清液体(产率65％；SECMw/Mn＝1.7(见所附表格))。
本发明的氟化硅树脂液玻璃体视网膜填充物的化学性质如下表1中所述。
*x＝75， y＝25， z＝4，R＝H**x＝13， y＝37， z＝4，R＝H***x＝25， y＝25， z＝4，R＝H****x＝45， y＝5， z＝4，R＝H*****x＝45， y＝5， z＝8，R＝F******x＝75， y＝25， z＝8，R＝F*******x＝100，y＝100，z＝8，R＝F应用本发明方法合成并提纯的氟化硅树脂液填充物以眼科领域的常规方法使用。例如，在外科玻璃体视网膜手术过程中，以本发明方法合成并提纯的氟化硅树脂液填充物在将其移除之前的所需的时期内被放置并维持于眼后段。
尽管本文所示及描述的为用于眼内填充物的氟化硅树脂液的合成以及提纯方法，但是应清楚，对于那些本领域熟练技术人员来说，可以不背离基本发明构思的精神和范围而作出种种改进，且该基本发明构思的精神和范围并非局限于此处所述的特定方法，而是通过所附权利要求书所示的范围加以限定。
权利要求
1.一种氟化硅树脂液玻璃体视网膜填充物，其包括 其中x是小于500的整数；y是小于500的整数；x+y等于大于1且小于1000的整数；z是小于100的整数；R选自由氢和氟组成的组中。
2.如权利要求1所述的填充物，其中x是75，y是25，z是4且R是氢。
3.如权利要求1所述的填充物，其中x是100，y是100，z是8且R是氟。
4.一种制造如权利要求1所述的填充物的方法，其包括使用一步开环方法使硅氧烷单体与氟基单体聚合。
5.一种制造如权利要求1所述的填充物的方法，其包括使用二步开环及氢硅化方法使硅氧烷单体与氟基单体聚合。
6.一种提纯如权利要求1所述的填充物的方法，其包括用超临界液态萃取或溶剂萃取法萃取所述填充物。
7.一种提纯如权利要求1所述的填充物的方法，其包括以高真空脱挥发方法处理所述填充物。
8.在外科手术过程中使用如权利要求1所述的填充物的方法，其包括在眼内开一通向后房的切口；使受损视网膜组织于眼内定位；以及用所述填充物填充眼内所述后房。
9.在眼科手术过程中使用如权利要求1所述的填充物的方法，其包括在眼内开一通向后房的切口；以及用所述填充物填充眼内所述后房。
10.如权利要求1所述的填充物，其中密度为1.0g/cm3或更大。
11.如权利要求1所述的填充物，其中表面张力为20mN/m或更大。
12.如权利要求1所述的填充物，其中界面张力为25mN/m或更大。
13.如权利要求1所述的填充物，其中在25℃下的折光指数为1.3或更大。
全文摘要
用作高密度液体眼内填充物的氟化硅树脂液，以及制备、提纯及在用于视网膜治疗的眼外科手术过程中将使用该氟化硅树脂液的方法。
文档编号A61P41/00GK1684695SQ03822062
公开日2005年10月19日 申请日期2003年9月11日 优先权日2002年9月19日
发明者杰伊·F.·孔茨勒, 约瑟夫·C.·萨拉莫内, 理查德·M.·沃扎克 申请人:博士伦公司