专利名称：通过1h－咪唑并[4,5－c]喹啉－4－邻苯二甲酰亚胺类中间体制备1h－咪唑并[4,5－c ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种合成1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-邻苯二甲酰亚胺类中间体的方法，该类中间体用于制备1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺类化合物，涉及一种用该类中间体制备1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺类化合物的方法；并且涉及1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-邻苯二甲酰亚胺类中间体。更详细地讲，本发明涉及一种制备1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺(咪喹莫特)的新方法，所述方法经1-异丁基-1H-咪唑并[4.5-c]喹啉-4-邻苯二甲酰亚胺中间体在1-异丁基-1H-咪唑并[4.5-c]喹啉-4-胺的4位引入氨基基团，并涉及1-异丁基-1H-咪唑并[4.5-c]喹啉-4-邻苯二甲酰亚胺中间体。
背景技术：
咪喹莫特，1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺是免疫反应调节剂，用于治疗病毒感染，如生殖器疣。咪喹莫特在美国专利4,689,338和5,238,944中公开并具有以下结构
已知在本领域有几种制备包括咪喹莫特在内的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺类化合物的方法。4位上的氨基引入主要有三种方法第一种用氨、二苄基胺或叠氮基对离去基团如氯离子、三氟甲磺酸根等亲核取代；第二种通过在0-5℃下，1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物在甲苯磺酰氯存在下与氢氧化铵或铵盐反应；和第三种通过1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物与异氰酸苯甲酰酯反应。
亲核取代反应已在例如以下专利中公开WO 97/48704，WO92/06093，美国专利5,395,937，5,756,747，4,988,815，5,602256，5,578,727，4,698,348，4,689,388，欧洲专利EP 145340，EP 0385630，EP310950和JP 04193866。具体地说，在WO 97/48704中通过4-氯衍生物与叠氮化钠反应引入氨基得到四唑部分。四唑部分与三苯基膦反应得到4-氨基衍生物。在美国专利5,395,937中，4-三氟甲磺酸酯(盐)衍生物与二苄胺反应。4-二苄基氨基衍生物的催化还原反应使得在4位上置入一个氨基。美国专利5,756,474公开了用氨在4-氯衍生物上的亲核取代，通过1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物的异构化得到4-羟基衍生物，然后和三氯氧磷反应。以下专利均公开了在高温、高压下用氨在1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-氯上的亲核取代4,988,815，5,602256，5,578,727，4,698,348，4,689,388，EP145340，JP04193866，EP0385630和EP310950。
WO 92/06093公开了在0-5℃下1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物在对甲苯磺酰氯存在下与氢氧化铵或铵盐反应。
WO 92/15581公开了1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物与异氰酸苯甲酰酯的反应。
然而，在本领域仍对不需要高温或高压条件而以高纯度和高得率制备1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺类化合物、尤其是咪喹莫特存在需求。
发明概述一方面，本发明涉及式(II)化合物 其中R1选自氢；1个至约10个碳原子的直链或支链烷基，任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；2个至约10个碳原子的直链或支链烯基，其中所述烯基的烯不饱和键间隔1-氮至少一个碳原子，且其中所述直链或支链烷基任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；1个至约6个碳原子的羟烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分为2个至约4个碳原子的烷酰基氧基或苯甲酰基氧基，且所述烷基部分含有1个至约6个碳原子；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基的苯环上任选被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R2选自氢；含1个至约8个碳原子的直链或支链烷基；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基的苯环上任选被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R独立选自1个至约4个碳原子的烷氧基；1个至约4个碳原子的烷基；和卤素；且n为0-2的整数，条件是如果n为2，则所述基团共同含有不大于6个的碳原子。
在一个优选的实施方案中，R1为异丁基，R2为氢，n为0。
另一方面，本发明涉及一种制备式(II)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-邻苯二甲酰亚胺的方法，所述方法包括式(III)的化合物在合适的有机溶剂中与邻苯二甲酰亚胺反应，其中R、R1、R2和n如上述定义。
另一方面，本发明涉及一种制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在合适的溶剂中与水合肼反应，其中R、R1、R2和n如上述定义。
现在，本发明这些方面以及其它方面将通过以下的发明详述进行更详细的说明。
发明详述一方面，本发明涉及一种制备式(I)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺类化合物的方法。优选的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺为咪喹莫特。然而，本发明方法可用于制备在式(I)范围内的任何化合物，包括在以下专利中公开的那些化合物美国专利5,756,747，5,395,937，4,689,338，EP 385630，WO 97/48704，WO 92/06093和WO 92/15581，所有这些专利通过引用而整体结合至本文中。
本发明也涉及新的式(II)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-邻苯二甲酰亚胺类中间体以及一种制备式(II)的中间体的方法，该类中间体用于制备式(I)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺类化合物。
式(II)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-邻苯二甲酰亚胺类中间体通过式(III)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物与邻苯二甲酰亚胺制备。该反应在溶剂和碱存在下实施。优选的溶剂包括二氯甲烷和乙酸乙酯。优选的碱包括三-正-丁基胺、三乙胺和三异丁基胺。最优选的混合物为乙酸乙酯和三-正-丁基胺。优选该反应在苯甲酰氯存在下实施。优选该反应在约0-10℃之间的温度下实施，反应约一个小时。
式(III)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-N-氧化物可通过本领域已知的任何方法获得，包括在美国专利5,756,747、WO92/06093和WO 92/15581中公开的那些方法，所有这些专利通过引用而整体结合至本文中。
然后，式(II)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-邻苯二甲酰亚胺类中间体在合适的溶剂中与水合肼反应生成(I)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺类化合物。优选的溶剂为水。优选加入异辛醇以避免产生泡沫。优选该反应在约94-95℃之间的温度下实施，反应约4-5个小时。
可用于制备式(I)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺类化合物的一个反应流程如下所示
本发明通过以下非限制性实施例进行更详细的说明。
实施例14-异丁基-3-硝基喹啉的制备在-10℃和+15℃之间、在三乙胺(TEA)存在并无水的条件下，4-氯-3-硝基喹啉在甲苯中与异丁基胺反应。经洗涤和相分离后，有机溶液准备用于下一步骤。
实施例24-异丁基-3-氨基喹啉的制备以甲苯为溶剂、5％的披钯碳(水分50％)为催化剂，于40-45℃和常压下催化还原实施例1中制得的4-异丁基-3-硝基喹啉上的硝基，得到4-异丁基-3-氨基喹啉。反应的速度依赖于搅拌的效率。滤去催化剂，溶液准备用于下一步骤。
实施例31-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉的制备将实施例2中制得的4-异丁基-3-氨基喹啉在甲苯中、102-110℃下，用TEOF(原甲酸三乙酯)环化制备1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉，并加入20％摩尔的甲酸加快反应速度。在加入TEOF之前，为了防止其水解，有必要通过共沸蒸馏除去在催化还原中形成的水。反应期间通过蒸馏乙醇和甲苯的混合物来维持反应内温在102-110℃。
实施例41-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉N-氧化物的制备将实施例3中制得的1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉在甲苯中以过乙酸为氧化剂，于40-45℃下氧化得到1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉N-氧化物。加入硫酸钠溶液和氢氧化铵后过滤分离出产物。
实施例51-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-邻苯二甲酰亚胺的制备将93ml二氯甲烷和1 5g 1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉N-氧化物(HPLC＝95％)加入到250ml三颈圆底烧瓶中。然后在氮气和搅拌下，往烧瓶中加入24.55g三-正丁基胺(98％)和10.06g邻苯二甲酰亚胺(99％)。将形成的悬浮液冷却到0℃并在一小时内滴加入以下溶液12.7g苯甲酰氯(98％)的二氯甲烷(13ml)溶液，同时温度保持在0-10℃之间。该混和物在室温下搅拌30分钟并取样。HPLC分析显示含有0.32％的起始原料、87.72％的目标产物和0.43％的4-羟基衍生物。过滤溶液并用10ml二氯甲烷洗涤滤饼三次。将湿的滤饼于25℃重新悬浮在100ml甲醇中至少7小时。经过再悬浮后过滤该溶液，滤饼用10ml甲醇洗涤两次。第二次过滤之前，HPLC显示有≤0.4％的起始原料和≤0.05％的4-羟基衍生物。所得固体在50℃下真空干燥15小时。干燥的固体重18g。HPLC显示该固体的纯度为98.98％，基于起始原料(1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉N-氧化物)的得率为81.52％。
实施例61-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺的制备在250ml的反应瓶中，将72ml水和18g 1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-邻苯二甲酰亚胺(HPLC＝98.98％)加热至70℃。在连续搅拌下往反应瓶中滴加入4.8g水合肼，然后加入2ml异辛醇。反应混合物于94-95℃加热4小时后取样。HPLC分析显示含有6.16％的起始原料和94％的目标产物。为了使起始原料完全转化，再继续反应一小时。反应混合物在60℃下冷却并加入180ml甲醇。将该混合物加热回流15分钟，然后于室温下冷却。将该溶液过滤，滤饼用15ml 3.5∶1的甲醇-水混合物洗涤三次。得到的固体湿重22.4g。HPLC分析显示其纯度为98.23％(无邻苯二甲酰肼)。该湿固体用180ml水和5.2g 37％的盐酸于90-93℃处理30分钟。将热悬浮液过滤，滤饼用15ml水洗涤三次。该固体为邻苯二甲酰肼，重4.5g。热溶液于90-93℃用0.115gNa2S2O4和0.576g活性炭处理。30分钟后滤除活性炭，滤饼用10ml水洗涤两次。滤液冷却至70-75℃，加入10g 30％的氢氧化钠至PH11.54，这时有固体沉淀析出。将混合物冷却至室温，一小时后过滤固体，滤饼用10ml水洗涤三次。得到15.1g湿的咪喹莫特粗品(淡粉红色)。咪喹莫特干燥后重10.57g。HPLC显示其纯度为98.12％。含有1.55％的邻苯二甲酰肼。
实施例71-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-胺的纯化将53.55ml水、23.62ml丁醇、10.57g咪喹莫特粗品和4.77g 37％的盐酸加入到100ml反应瓶内。加热该混合物至55-60℃得到溶液。将该溶液冷却至室温后有白色晶体析出。滤出该固体并用5ml丁醇洗涤两次。得到13.63g咪喹莫特氯化物湿品。HPLC分析显示含有99.89％的咪喹莫特和0.01％的邻苯二甲酰肼。将120ml水和13.36g咪喹莫特氯化物湿品装到250ml反应瓶内并加热至85-90℃。过滤该热溶液，滤饼用5ml热水洗涤。然后加入0.024g Na2S2O4。将该无色溶液冷却至70-75℃，并加入5.3g 30％的氢氧化钠使得PH为9.7，此时有固体沉淀析出。将该悬浮液冷却至20℃并过滤。滤饼用5ml水洗涤三次并用5ml甲醇洗涤两次。洗涤过程中硝酸银检测不到氯离子。固体于50℃下真空干燥8小时。得到8.98g咪喹莫特(灰白色)。HPLC显示纯度为99.94％，基于起始原料(1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-C]喹啉N-氧化物)的得率为63.3％。
这样，本发明通过特别优选的实施方案进行了描述并采用实施例进行举例说明，本领域那些技术人员可认识到如所述和举例说明对本发明所做的修改并没有偏离本说明书公开的发明的宗旨和范围。
权利要求
1.一种式(II)化合物 其中R1选自氢；1个至约10个碳原子的直链或支链烷基，任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；2个至约10个碳原子的直链或支链烯基，其中所述烯基的烯不饱和键间隔1-氮至少一个碳原子，且其中所述直链或支链烷基任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；1个至约6个碳原子的羟烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分为2个至约4个碳原子的烷酰基氧基或苯甲酰基氧基，且所述烷基部分含有1个至约6个碳原子；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基任选在苯环上被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R2选自氢；含1个至约8个碳原子的直链或支链烷基；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基任选在苯环上被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R独立选自1个至约4个碳原子的烷氧基；1个至约4个碳原子的烷基；和卤素；且n为0-2的整数，条件是如果n为2，则所述基团共同含有不大于6个的碳原子。
2.权利要求1的化合物，其中R1为异丁基，R2为氢，且n为0。
3.一种制备式(II)的1H-咪唑并[4，5-C]喹啉-4-邻苯二甲酰亚胺的方法 所述方法包括式(III)化合物与邻苯二甲酰亚胺反应， 其中R1选自氢；1个至约10个碳原子的直链或支链烷基，任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；2个至约10个碳原子的直链或支链烯基，其中所述烯基的烯不饱和键间隔1-氮至少一个碳原子，且其中所述直链或支链烷基任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；1个至约6个碳原子的羟烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分为2个至约4个碳原子的烷酰基氧基或苯甲酰基氧基，且所述烷基部分含有1个至约6个碳原子；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基任选在苯环上被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R2选自氢；含1个至约8个碳原子的直链或支链烷基；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基任选在苯环上被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R独立选自1个至约4个碳原子的烷氧基；1个至约4个碳原子的烷基；和卤素；且n为0-2的整数，条件是如果n为2，则所述基团共同含有不大于6个的碳原子。
4.权利要求3的方法，其中R1为异丁基，R2为氢，且n为0。
5.权利要求3或权利要求4的方法，其中所述反应在碱和溶剂存在下进行。
6.权利要求5的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷和乙酸乙酯，且所述碱选自三-正丁基胺、三乙胺和三异丁基胺。
7.权利要求6的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯，且所述碱为三-正丁基胺。
8.权利要求5的方法，其中所述反应还在有机酰卤存在下进行。
9.权利要求8的方法，其中所述有机酰卤为苯甲酰氯。
10.权利要求3或权利要求4的方法，其中所述反应在约0℃至约10℃之间进行。
11.权利要求3或权利要求4的方法，其中式(III)化合物与邻苯二甲酰亚胺反应约一小时。
12.一种制备式(I)化合物的方法 所述方法包括式(II)化合物与水合肼反应， 其中R1选自氢；1个至约10个碳原子的直链或支链烷基，任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；2个至约10个碳原子的直链或支链烯基，其中所述烯基的烯不饱和键间隔1-氮至少一个碳原子，且其中所述直链或支链烷基任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；1个至约6个碳原子的羟烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分为2个至约4个碳原子的烷酰基氧基或苯甲酰基氧基，且所述烷基部分含有1个至约6个碳原子；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基任选在苯环上被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R2选自氢；含1个至约8个碳原子的直链或支链烷基；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基任选在苯环上被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R独立选自1个至约4个碳原子的烷氧基；1个至约4个碳原子的烷基；和卤素；且n为0-2的整数，条件是如果n为2，则所述基团共同含有不大于6个的碳原子。
13.权利要求12的方法，其中R1为异丁基，R2为氢，且n为0。
14.权利要求11或权利要求12的方法，其中所述反应在溶剂和异辛醇存在下进行。
15.权利要求14的方法，其中所述溶剂为水。
16.权利要求11或权利要求12的方法，其中所述反应在约94-95℃之间进行。
17.权利要求11或权利要求12的方法，其中式(II)化合物与水合肼反应约4个小时到约5个小时。
18.一种制备式(I)化合物的方法 所述方法包括a)制备式(II)化合物通过下式(III)的化合物与邻苯二甲酰亚胺反应制备；和 b)将式II化合物转化为式(I)化合物，其中R1选自氢；1个至约10个碳原子的直链或支链烷基，任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；2个至约10个碳原子的直链或支链烯基，其中所述烯基的烯不饱和键间隔1-氮至少一个碳原子，且其中所述直链或支链烷基任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；1个至约6个碳原子的羟烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分为2个至约4个碳原子的烷酰基氧基或苯甲酰基氧基，且所述烷基部分含有1个至约6个碳原子；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基任选在苯环上被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R2选自氢；含1个至约8个碳原子的直链或支链烷基；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基任选在苯环上被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R独立选自1个至约4个碳原子的烷氧基；1个至约4个碳原子的烷基；和卤素；且n为0-2的整数，条件是如果n为2，则所述基团共同含有不大于6个的碳原子。
19.权利要求18的方法，其中R1为异丁基，R2为氢，且n为0。
20.一种制备式(I)化合物的方法 所述方法包括a)制备式(II)化合物 和b)式(II)化合物与水合肼反应生成式(I)化合物，其中R1选自氢；1个至约10个碳原子的直链或支链烷基，任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；2个至约10个碳原子的直链或支链烯基，其中所述烯基的烯不饱和键间隔1-氮至少1个碳原子，且其中所述直链或支链烷基任选被选自低级烷基、3个至约6个碳原子的环烷基的取代基取代，其中所述环烷基任选被低级烷基取代；1个至约6个碳原子的羟烷基；酰氧基烷基，其中所述酰氧基部分为2个至约4个碳原子的烷酰基氧基或苯甲酰基氧基，且所述烷基部分含有1个至约6个碳原子；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基任选在苯环上被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R2选自氢；含1个至约8个碳原子的直链或支链烷基；苄基；(苯基)乙基；和苯基，其中所述苄基、(苯基)乙基和苯基取代基任选在苯环上被1个或2个独立选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的部分取代，条件是当所述苯环被两个这类部分取代时，则所述部分共同含有6个以上的碳原子；R独立选自1个至约4个碳原子的烷氧基；1个至约4个碳原子的烷基；和卤素；且n为0-2的整数，条件是如果n为2，则所述基团共同含有不大于6个的碳原子。
21.权利要求20的方法，其中R1为异丁基，R2为氢，且n为0。
22.权利要求1的化合物，所述化合物通过权利要求3的方法制备。
全文摘要
本发明提供了1H－咪唑并[4，5－C]喹啉－4－邻苯二甲酰亚胺类中间体，该类中间体可用于1H－咪唑并[4，5－C]喹啉－4－胺类化合物的合成，尤其是咪喹莫特的合成。本发明还提供了该类中间体的制备方法和由该类中间体制备1H－咪唑并[4，5－C]喹啉－4－胺类化合物的方法。
文档编号A61P31/12GK1681814SQ03821917
公开日2005年10月12日 申请日期2003年7月23日 优先权日2002年7月23日
发明者V·默利, S·曼托瓦尼, S·比安基 申请人:特瓦药厂有限公司